一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯及其制備方法。主要以脂肪酶為催化劑，對(duì)二氫青蒿素10位碳進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使高級(jí)脂肪酸與二氫青蒿素10位碳上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)。具體地，以脂肪酶Novozyme435為催化劑，以硬脂酸和月桂酸為?；w，叔丁醇為反應(yīng)溶劑，4A分子篩為酯化反應(yīng)中水的吸收劑，制備得到的青蒿素酯化產(chǎn)物不僅具有油水兩親性，而且體外抗菌實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出較好的特異性能。本發(fā)明對(duì)提高青蒿素在油中和水中的溶解度,制成合適的劑型有著重要的意義。
【專利說(shuō)明】一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]青蒿素(artemisinin)是從菊科植物黃花蒿Artemisiaannua L.中提取的新型抗瘧藥，具有高效、速效、低毒的特點(diǎn)，是中國(guó)唯一被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的按西藥研究標(biāo)準(zhǔn)研究開(kāi)發(fā)的植物藥，也是第一個(gè)真正得到全球公認(rèn)的中藥產(chǎn)品。青蒿素由于存在近期復(fù)燃性高，在油中和水中的溶解度低，難以制成合適的劑型等不足，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，尋找合適的青蒿素衍生物工作成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。目前，已發(fā)現(xiàn)不少抗瘧活性更高的衍生物，這些化合物主要是對(duì)青蒿素的10位碳原子進(jìn)行修飾。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯，其特征在于，該化合物具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)式，其中，R為含有11-17個(gè)碳的烷基。


2.如權(quán)利要求1所述的二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯，其特征在于，所述二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯為二氫青蒿素月桂酸酯或二氫青蒿素硬脂酸酯。
3.一種二氫青蒿素高級(jí)脂肪酸酯的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: a.二氫青蒿素和含12-18個(gè)碳的高級(jí)脂肪酸按摩爾比為1:2-8的比例溶于叔丁醇中，二氫青蒿素在叔丁醇中的濃度為l_2mg/ml，在40°C -80°C下按3_5mg/ml加入脂肪酶NOVOZyme435，放置搖床中震蕩攪拌，震蕩速度為50-70rpm/min ；b.反應(yīng)5-24小時(shí)后，按IL反應(yīng)液中加入80-120g的分子篩4A，去除酯化反應(yīng)生成的水； c.總共反應(yīng)90-100小時(shí)結(jié)束，過(guò)濾除去酶和分子篩； d.減壓濃縮除去溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物； e.利用柱色譜分離反應(yīng)產(chǎn)物。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟a中的高級(jí)脂肪酸為月桂酸或硬脂酸。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟a中的脂肪酶在60°C時(shí)加入。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟b中的分子篩4A事先在150°C下活化24小時(shí)。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟c的反應(yīng)時(shí)間為90-100小時(shí)，此過(guò)程一直在空氣搖床中進(jìn)行，震蕩速度為50-70rpm/min。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述步驟e的柱色譜分離反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)，流動(dòng)相為乙酸乙酯:石油醚60-90°C =1:1_2。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: a.二氫青蒿素和含12-18個(gè)碳的高級(jí)脂肪酸按摩爾比為1:6的比例溶于叔丁醇中，二氫青蒿素在叔丁醇中的濃度為lmg/ml,在60°C下按4mg/ml加入脂肪酶Novozyme435,放置搖床中震蕩攪拌，震蕩速度為60rpm/min ； b.反應(yīng)5小時(shí)后，按IL反應(yīng)液中加100g分子篩4A，去除酯化反應(yīng)生成的水，其中，分子篩4A要事先在150°C下活化24小時(shí)； c.總共反應(yīng)96小時(shí)，此過(guò)程一直在空氣搖床中進(jìn)行，震蕩速度為60rpm/min，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去酶和分子篩； d.減壓濃縮除去溶劑，得反應(yīng)產(chǎn)物；e.利用柱色譜分離反應(yīng)產(chǎn)物，其中，`流動(dòng)相為乙酸乙酯:石油醚60-90°C =1:1_2。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103497200SQ201310351458
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月13日
【發(fā)明者】霍清, 楊曉芳, 繆剛 申請(qǐng)人:北京聯(lián)合大學(xué)生物化學(xué)工程學(xué)院