N-(4,5-二氫-2-噻唑)-2-(4-甲基苯氧甲基)噻唑-4-甲酰胺的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了化合物N-(4，5-二氫-2-噻唑)-2-(4-甲基苯氧甲基)噻唑-4-甲酰胺(式(I))的用途，屬于制藥領(lǐng)域。由式(I)表示的化合物，是ABCA1上調(diào)劑，并且可用于調(diào)節(jié)血脂以及用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明還適用于所述化合物用于上調(diào)ABCA1表達(dá)活性、調(diào)節(jié)血脂、及治療和/或預(yù)防所述用途的藥物組合，其含有治療有效量的選自的活性成分以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
【專利說明】N- (4, 二氫-2-噻唑）-2- (4-甲基苯氧甲基）噻唑-4-甲 酰胺的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物N-(4, 5-二氫-2-噻唑）-2-(4-甲基苯氧甲基）噻唑-4-甲酰 胺，應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的治療和/或預(yù)防，屬于制藥領(lǐng)域；本發(fā)明所述化合物 用于制備ABCAl上調(diào)劑、調(diào)血脂藥物、以及抗動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和/或治療的用途；本發(fā) 明還涉及所述化合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病在發(fā)達(dá)國家和大多數(shù)發(fā)展中國家是危害人類健康的主要?dú)⑹?，近年?隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，心腦血管疾病死 亡占全球人口死亡的構(gòu)成已達(dá)1/3。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis)是一種慢性炎性疾 病，是多種嚴(yán)重心血管疾病（如冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦卒中等）的病理基礎(chǔ)。目前我 國動(dòng)脈粥樣硬化呈現(xiàn)高發(fā)病率、年輕化趨勢(shì)。
[0003] 目前動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療包括擴(kuò)張血管藥物、調(diào)整血脂藥物、抗血小板藥物等。 現(xiàn)有方法雖可減緩該病進(jìn)程，但尚不能治愈。目前臨床上廣泛應(yīng)用的他汀類藥物主要是通 過抑制膽固醇的生物合成和增強(qiáng)外周細(xì)胞對(duì)膽固醇攝取的LDL受體調(diào)節(jié)通路來實(shí)現(xiàn)抗動(dòng) 脈粥樣硬化的，但僅可以降低20 %?40 %的心血管事件【1】，并且目前他汀類藥物發(fā)現(xiàn)很 多肝臟、心臟等方面毒性。要進(jìn)一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白膽固醇的 同時(shí)必須從預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的新的治療靶點(diǎn)出發(fā)來尋找具有新作用機(jī)制的 藥物。
[0004] 外周細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制，過量膽固醇從肝外 組織中的清除是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟【2】。高密度脂蛋白（HDL)將外周 組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟再次代謝或以膽酸的形式排泄，這一過程被稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)【3】。RCT及膽固醇排除途徑是治療動(dòng)脈粥樣硬化的有效手段。人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 Al (ABCA1，（ATP-binding cassette transporter (ABC)Al)在 RCT 中發(fā)揮重要作用【4】。
[0005] ABCAl基因突變導(dǎo)致Tangier disease (TD)病、組織巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇聚積，血漿 HDL膽固醇降低（HDL cholesterol，HDL-C)，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)【5】。高表達(dá)ABCAl的 轉(zhuǎn)基因小鼠可以升高血漿HDL、apoA-Ι的水平，并且使巨噬細(xì)胞膽固醇流出明顯增加，從而 降低動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。ABCAl的主要功能是將細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至貧 脂或無脂的載脂蛋白A-I(apoA-I)，這是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT)和HDL生成的第一個(gè)限速環(huán) 節(jié)，因此，ABCAl對(duì)脂質(zhì)代謝和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響；越來越多的臨床 試驗(yàn)表明升高HDL水平對(duì)心血管疾病有益，并且不依賴降低LDL【6】。研究表明，ABCAl在 肝臟中的表達(dá)對(duì)于HDL代謝以至體內(nèi)整個(gè)膽固醇的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而言都很重要【7,8】，對(duì)于 體內(nèi)巨噬細(xì)胞中的RCT也起到正調(diào)控的作用【9】。ABCAl被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型心血管藥物的 潛在的新靶標(biāo)【10-13】。
[0006] 總之，臨床上使用的他汀類治療藥物也存在較重的副作用，目前尚缺乏治療動(dòng)脈 粥樣硬化的特效藥物。為獲得組織特異性更強(qiáng)、通過調(diào)節(jié)RCT關(guān)鍵受體從而促進(jìn)膽固醇外 排、減少脂質(zhì)聚積，從而起到預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化新型藥物，利用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所國家新藥（微生物）篩選實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的ABCAl上調(diào)劑篩選模型進(jìn)行廣 泛篩選，發(fā)現(xiàn)化合物N- (4, 5-二氫-2-噻唑）-2- (4-甲基苯氧甲基）噻唑-4-甲酰胺具有明 顯上調(diào)ABCAl的活性，并且在體外測(cè)定了確認(rèn)其有抗動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病活性。N-(4， 5-二氫-2-噻唑）-2-(4-甲基苯氧甲基）噻唑-4-甲酰胺在抗動(dòng)脈粥樣硬化作用方面未見 有文獻(xiàn)報(bào)道，系本專利申請(qǐng)的首次發(fā)現(xiàn)。這組胺甲?；交酋ｎ惢衔锱c臨床上使用的他 汀類藥物相比，結(jié)構(gòu)沒有相似性，并且發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制不同，有望成為特異性 調(diào)節(jié)RCT關(guān)鍵受體ABCAl表達(dá)、降低脂質(zhì)、降低膽固醇，從而成為抗動(dòng)脈粥樣硬化乃至保護(hù) 心血管作用的治療藥物。因此，該化合物有可能是具有新作用機(jī)制的抗動(dòng)脈粥樣硬化化合 物，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)涉及化合物N_(4, 5-二氫-2-噻唑）-2-(4-甲基苯氧甲基）噻 唑-4-甲酰胺，在制備抗動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的藥物中的應(yīng)用，該化合物具有結(jié)構(gòu)新 穎、作用機(jī)制獨(dú)特、良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 化合物N- (4, 5-二氫-2-噻唑）-2- (4-甲基苯氧甲基）噻唑-4-甲酰胺在制備抗動(dòng) 脈粥樣硬化藥物中的應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
2. 權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為可上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 (ABCAl)表達(dá)活性的藥物。
3. 權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為調(diào)節(jié)血脂的藥物。
4. 一種藥物組合物在制備抗動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的藥物的應(yīng)用，其特征在于所述 藥物組合物含有治療有效量的如權(quán)利要求1所述化合物作為活性成分，以及一種或多種藥 學(xué)上可接受的載體。
5. 權(quán)利要求4的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物含有重量比為 0. 1% -99. 5%的活性成分，優(yōu)選含有重量比為0. 5% -99. 5%的活性成分。
6. 權(quán)利要求4的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為可上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 (ABCAl)表達(dá)活性的藥物。
7. 權(quán)利要求4的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為調(diào)節(jié)血脂的藥物。
8. 權(quán)利要求4的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
9. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的應(yīng)用，其各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn) 方法制備，可使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
【文檔編號(hào)】A61K31/427GK104337809SQ201310329640
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月1日
【發(fā)明者】司書毅, 許艷妮, 李永臻, 姜威, 賀曉波, 劉暢, 劉祺, 王瀟, 馮婷婷, 巫曄翔 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所