專(zhuān)利名稱(chēng)：N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺?；?-苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma, BCC)是皮膚癌最常見(jiàn)類(lèi)型之一，又稱(chēng)基底細(xì)胞上皮瘤(basal cell epithelioma)、基底樣細(xì)胞瘤侵蝕性潰瘍等，是源于表皮基底細(xì)胞或毛囊外根鞘的上皮性低度惡性腫瘤。它是世界上最常見(jiàn)的一種皮膚癌，在每10個(gè)白種人中，就有3人會(huì)患上這種疾病。典型的基底細(xì)胞癌的治療方法包括冷凍或手術(shù)切除癌變區(qū)域?；加谢准?xì)胞癌可給人們帶來(lái)較為嚴(yán)重的危害，影響著人們的身心健康。皮膚癌基金會(huì)稱(chēng)，基底細(xì)胞癌一般不致命，但如果任其繼續(xù)生長(zhǎng)將可能導(dǎo)致毀容。有少量的案例里基底細(xì)胞癌可能擴(kuò)散到身體其他器官，并最后導(dǎo)致死亡。N-[4-氯-3 -(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺是由瑞士羅氏制藥公司駐美國(guó)制藥廠開(kāi)發(fā)的首個(gè)口服的、具有高選擇性的Hedgehog信號(hào)通路小分子抑制劑，于2012年I月30日經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為erivedge。該藥適用于不能手術(shù)或放療的局部晚期皮膚基底細(xì)胞癌患者和腫瘤已轉(zhuǎn)移的患者。這是有史以來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)治療基底細(xì)胞癌的藥物。N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺一個(gè)新的作用機(jī)制，是第一個(gè)被批準(zhǔn)的祀向作用于Hedgehog信號(hào)通路的藥物,Hedgehog信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞早期生長(zhǎng)和發(fā)展起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。在包括基底細(xì)胞癌等多種類(lèi)型的惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號(hào)通 路 發(fā)生突變。這種通路在大多數(shù)基底細(xì)胞癌中活躍，但僅在少許正常組織中(如毛囊)活躍。FDA藥物評(píng)價(jià)與研究中心血液腫瘤學(xué)產(chǎn)品部的查德 帕茲杜爾說(shuō):“我們對(duì)涉及腫瘤的信號(hào)通路(如Hedgehog通路)的理解，使研發(fā)治療特殊疾病的靶向藥物成為可能，這種方法變得越來(lái)越普通，并有可能使抗腫瘤藥物研發(fā)更快。這對(duì)可獲得更有效、副作用少的治療的患者很重要?！币豁?xiàng)多中心臨床試驗(yàn)評(píng)估了 N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺酰基)_苯甲酰胺的安全性和有效性，試驗(yàn)共納入96例有局部晚期或轉(zhuǎn)移性皮膚基底細(xì)胞癌的患者。主要終點(diǎn)是客觀有效率(0RR)，或治療后腫瘤完全和部分縮小或癌性損害完全消失的患者百分率。在接受N-[4-氯-3 -(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4 -(甲磺酰基)_苯甲酰胺治療的轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌患者中，部分緩解率為30%;在局部晚期基底細(xì)胞癌患者中，完全加部分緩解率為43%。由于在使用N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺酰基)_苯甲酰胺進(jìn)行治療時(shí)，通常為了達(dá)到治療效果而加大用藥劑量，導(dǎo)致產(chǎn)生很多藥物不良代謝問(wèn)題，由于藥物通過(guò)不良代謝反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝物通常是藥物產(chǎn)生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治療過(guò)程中會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生很多毒副作用，治療中的患者通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如肌肉痙攣、掉頭發(fā)、體重下降、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、味覺(jué)紊亂、食欲下降、便秘以及舌頭味覺(jué)功能喪失等不良反應(yīng)。在治療過(guò)程中有超過(guò)一半的患者由于與治療相關(guān)的不良事件而導(dǎo)致停藥。同時(shí)該藥有影響胎兒出生和致死的潛在危險(xiǎn)，女性在接受N-[4-氯-3 -(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4 -(甲磺?；?_苯甲酰胺治療前應(yīng)確認(rèn)是否妊娠。男女患者均應(yīng)被警告這些風(fēng)險(xiǎn)并需要采取節(jié)育措施。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供N-[4_氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺酰基)_苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，同時(shí)可解決藥物的不良代謝問(wèn)題，在用藥過(guò)程中的毒副作用小。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。N-[4_氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺酰基)_苯甲酰胺衍生物，具
有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
權(quán)利要求
1.Ν-[4-氯-3-(批啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺 酰基)-苯甲酰胺衍生物，其特征在于，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式:
2.如權(quán)利要求1所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氟，R4, R5, R6, R7中一個(gè)或幾個(gè)為氘。
3.如權(quán)利要求2所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氟，R4, R5, R6, R7均為氘。
4.如權(quán)利要求1所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氫，R4, R5, R6, R7中一個(gè)或幾個(gè)為氘。
5.如權(quán)利要求4所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氫，R4, R5, R6, R7均為氘。
6.如權(quán)利要求1所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺酰基)_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氟，R4, R5, R6, R7均為氫。
7.如權(quán)利要求1所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3均為氫，R4, R5, R6, R7中一個(gè)或幾個(gè)為氟。
8.如權(quán)利要求1所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物，其特征在于，R1, R2, R3中一個(gè)或幾個(gè)為氟，R4, R5, R6, R7中一個(gè)或幾個(gè)為氟。
9.如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-2-氯_4 -(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述N-[4-氯-3 -(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4-(甲磺?；?_苯甲酰胺衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了N-[4-氯-3–(吡啶-2-基)苯基]-2-氯-4–(甲磺?；?-苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物的藥物活性好，其可以大大增加藥物的半衰期, 延長(zhǎng)藥物在人體內(nèi)滯留的時(shí)間, 同時(shí)提高血液中藥物的濃度,從而達(dá)到更好的療效。由于藥物的半衰期大大增加，使得藥物在血液中可以更長(zhǎng)時(shí)間地保持活性濃度，使得在有劑量限制的治療條件下, 可以在保持療效的同時(shí)減少藥物的使用劑量，從而消除了藥物的不良代謝問(wèn)題，減少了藥物毒性，使得在用藥過(guò)程中的毒副作用小。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103254124SQ20131014273
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者陳興海 申請(qǐng)人:鎮(zhèn)江圣安醫(yī)藥有限公司