專利名稱：一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米球及其制備方法，具體為一種全氟碳化合物納脂質(zhì)體米球及其制備方法。
背景技術(shù)：
全氟碳化合物是碳?xì)浠衔镏械臍湓颖环尤咳〈笮纬傻囊活惌h(huán)狀或直鏈狀有機化合物，由于碳原子與氟原子的的強作用力，氟碳化合物具有非常好的穩(wěn)定性。 全氟碳化合物不溶于水，有很好的溶解非極性氣體的功能，可以作為氧氣和二氧化碳的運載體。生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的氟碳化合物溶解氧能力為35-44mmol · L_l，溶解二氧化碳能力為 200mmol *L-1,由于其具有良好的溶解或釋放出氧氣的能力，氟碳化合物已被應(yīng)用與以氟碳溶液為氣體交換媒介的部分液體通氣治療新生兒急性呼吸窘迫綜合癥和血液代用品。生物體內(nèi)應(yīng)用的氟碳化合物要求其粒徑約為200納米或更小，這是因為粒徑較大的氟碳化合物不能與體內(nèi)水溶液混合均勻，不能穩(wěn)定的懸浮在溶液中，而氟碳化合物納米球制成的溶液， 分散的氟碳化合物氧交換面積非常大，更能起到攜氧作用。全氟溴辛烷是末端具有一個溴原子的鏈狀氟碳化合物。授權(quán)公告號為CN 10200871 B的發(fā)明專利發(fā)明了以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，該方法采用的全氟碳化合物為FC77。與FC77 相比，全氟溴辛烷沸點較高，可有效防止制備過程中全氟碳化合物揮發(fā)造成的原材料浪費問題以及包封率較低的問題。
聚乳酸-輕基乙酸共聚物(poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA)由乳酸和輕基乙酸隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物，降解產(chǎn)物是乳酸和羥基乙酸，是人代謝途徑的副產(chǎn)物，因此對生物體不會有毒副作用。在美國聚乳酸-羥基乙酸共聚物通過FDA認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國藥典。聚乳酸-羥基乙酸共聚物具有良好的成囊和成膜的性能，被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域，如皮膚移植， 傷口縫合，體內(nèi)植入，微納米粒，藥物載體等。
利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物對全氟溴辛烷進(jìn)行包裹制備成的納米球，不僅可作為造影劑進(jìn)行超聲成像，還可以作為人工血液進(jìn)行臨床缺氧癥狀的治療。發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球及其制備方法，一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球，其特征在于，所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的平均粒徑為100-500納米，結(jié)構(gòu)為外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物包裹內(nèi)層全氟溴辛烷形成的納米球；所述納米球中外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物對內(nèi)層全氟溴辛烷的包封率為80%以上。
一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(I)取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O. 01-1克，全氟溴辛烷10-100 μ L，充分溶解在有機溶劑2-6毫升中，得到溶液A ;其中，全氟溴辛烷與聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量比為O. 1-1 ； 全氟溴辛烷與有機溶劑的體積比為O. 01-0. I ；(2)將A溶液與表面活性劑溶液5-100毫升混合，其中表面活性劑溶液中表面活性劑的濃度為1%-4%(w/v)，A溶液與表面活性劑溶液體積比為O. 05-0. 5 ;超聲分散1_10分鐘，其中超聲功率為50W-300W，磁力攪拌3-12小時，得到溶液B ；(3)提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析3-5天，然后將樣品凍干，得到全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球。
所述的表面活性劑為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種。
所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。
所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量為15萬，聚乳酸與羥基乙酸的比例為75 25。
所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的粒徑通過超聲處理時間和功率進(jìn)行控制。
所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的外層厚度通過調(diào)節(jié)全氟溴辛烷與聚乳酸-羥基乙酸共聚物的比例進(jìn)行控制，當(dāng)全氟溴辛烷聚乳酸-羥基乙酸共聚物比例增大時，外層厚度變小。
所制備的全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球能很好的解決現(xiàn)有的氟碳化合物的粒徑大小問題和包封率問題，同過利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物進(jìn)行外層包裹，并能大大的提高其在體內(nèi)的生物利用率和安全性。
包封率測定利用紫外可見分光光譜測定，采用多組分計算方法，具體如下(Ai =φ χ +i:hC:|,4* = + fjbCr +(/I1 =TlbC1 + f|bCr T rlbC式中i3、i2和is分別為樣品在XpXyX3處的紫外吸收值，cx、cy、cz分別為X組分、y組分和z組分的濃度、兮和#分別是X組分、y組分和z組分在波長λ i處的摩爾吸光系數(shù)；#、4和技分別是X組分、y組分和z組分在波長λ 2處的摩爾吸光系數(shù)；ε|、#和￡|分別是X組分、y組分和z組分在波長λ 3處的摩爾吸光系數(shù)；4 和技、4和4、號和#可以用X、y和ζ的標(biāo)準(zhǔn)溶液分別在處測定吸光度后計算求得。將、4和弓和由4、4和€代入方程組，可得三組分的濃度(；、(；、(；。其中λ” λ2、λ3 處分別為 217nm，250nm 和 280nm。
包封率計算公式為包封率=提純后全氟溴辛烷濃度+提純前全氟溴辛烷濃度X 100%，利用多組分紫外吸收測定全氟溴辛烷的包封率。在包封率測定中，全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球用與未提純前溶液同體積的去離子水分散。4
本發(fā)明的優(yōu)點是該方法采用生物相容性較好的聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為外層包裹材料，該材料能在體內(nèi)降解成乳酸和羥基乙酸，這兩種產(chǎn)物是人代謝途徑的副產(chǎn)物， 因此不會對人體產(chǎn)生毒副作用，大大提高了臨床應(yīng)用價值；該方法得到的納米球的包封率在80%，粒徑在100-500nm，長期保存下穩(wěn)定性較好，本方法工藝非常簡單，操作方便，可進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。


圖1為實施例1的全氟碳化合物納米球的水合粒徑分布圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米球粒子平均直徑是120納米左右。
圖2為實施例2的全氟碳化合物納米球的水合粒徑分布圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米球粒子平均直徑是224納米左右。
圖3為實施例3的全氟碳化合物納米球的水合粒徑分布圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米球粒子平均直徑是400納米左右。
圖4為實施例4的全氟碳化合物納米球的掃描電鏡圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米顆粒為球狀，呈核殼結(jié)構(gòu)，其中核層較厚， 殼層很薄，全氟碳化合物納米球粒徑在500納米左右。
圖5為實施例2的全氟碳化合物納米球的掃描電鏡圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米顆粒為球狀，呈核殼結(jié)構(gòu)，其中核層較厚， 殼層較薄，全氟碳化合物納米球粒徑在200納米左右。
圖6為實施例5的全氟碳化合物納米球的掃描電鏡圖。
從圖上可以清楚看出全氟碳化合物納米顆粒為球狀，呈核殼結(jié)構(gòu)，其中核層較厚， 殼層相對較厚，全氟碳化合物納米球粒徑在200納米左右。
具體實施方法實施例1 :A、取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O.1g,全氟溴辛烷60 μ L，充分溶解在4mL 二氯甲烷中， 得到溶液A ；B、向溶液A中加入1.5%脫氧膽酸鈉溶液20ml，超聲分散7min，超聲功率為200W，磁力攪拌4小時，得到溶液B ;C、提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終產(chǎn)品O
實施例2 A.取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O. lg，全氟溴辛烷60yL，充分溶解在4mL 二氯甲烷中，得到溶液A ;B.向溶液A中加入I. 5%脫氧膽酸鈉溶液20ml，超聲分散5min，超聲功率控制200W， 磁力攪拌4小時，得到溶液B ；C.提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終產(chǎn)品。
實施例3 A.取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O. 1g,全氟溴辛烷60 μ L，充分溶解在4mL 二氯甲烷中，得到溶液A ;B.向溶液A中加入I. 5%脫氧膽酸鈉溶液20ml，超聲分散2 min，超聲功率為120W， 磁力攪拌4小時，得到溶液B ；C.提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終產(chǎn)品。
實施例4;A.取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O. lg，全氟溴辛烷100 μ L，充分溶解在6mL 二氯甲烷中，得到溶液A ;B.向溶液A中加入I. 5%脫氧膽酸鈉溶液20ml，超聲分散2min，超聲功率為120W， 磁力攪拌4小時，得到溶液B ；C.提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終產(chǎn)品。
實施例5 A.取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O. 5g，全氟溴辛烷60 μ L，充分溶解在4mL三氯甲烷中，得到溶液A ;B.向溶液A中加入I. 5%脫氧膽酸鈉溶液20ml，超聲分散5min，超聲功率為200W， 磁力攪拌4小時，得到溶液B ；C.提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終產(chǎn)品。
表一各反應(yīng)條件對全氟溴辛烷-聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米球中全氟溴辛烷的包封率影響聚乳酸-羥基乙酸共聚物用量全氟溴辛烷用量溶劑用量表面活性劑用量超聲時間超聲功率包封率
權(quán)利要求
1.一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球，其特征在于，所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的平均粒徑為100-500納米，結(jié)構(gòu)為外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物包裹內(nèi)層全氟溴辛烷形成的納米球；所述納米球中外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物對內(nèi)層全氟溴辛烷的包封率為80% 以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O.01-1克，全氟溴辛烷10-100 μ L，充分溶解在有機溶劑2-6毫升中，得到溶液A ;其中，全氟溴辛烷與聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量比為O. 1-1 ； 全氟溴辛烷與有機溶劑的體積比為O. 01-0. I ；(2)將A溶液與表面活性劑溶液5-100毫升混合，其中表面活性劑溶液中表面活性劑的濃度為1%-4%(w/v)，A溶液與表面活性劑溶液體積比為O. 05-0. 5 ;超聲分散1_10分鐘，其中超聲功率為50W-300W，磁力攪拌3-12小時，得到溶液B ;(3)提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析3-5天，然后將樣品凍干，得到全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量為15萬，聚乳酸與羥基乙酸的比例為75 :25。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的粒徑通過超聲處理時間和功率進(jìn)行控制。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的外層厚度通過調(diào)節(jié)全氟溴辛烷與聚乳酸-羥基乙酸共聚物的比例進(jìn)行控制，當(dāng)全氟溴辛烷聚乳酸-羥基乙酸共聚物比例增大時，外層厚度變小。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)取聚乳酸-羥基乙酸共聚物O.I克，全氟溴辛烷60 μ L，充分溶解在4毫升二氯甲烷中，得到溶液A ;(2)向溶液A中加入I.5%脫氧膽酸鈉溶液20毫升，超聲分散5分鐘，超聲功率控制 200W,磁力攪拌4小時，得到溶液B ；(3)提純方式將溶液B裝入透析袋，用去離子水透析5天，然后將樣品凍干，得到最終女口廣叩ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種全氟碳化合物納米球及其制備方法。一種全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球，其特征在于，所述全氟碳化合物脂質(zhì)體納米球的平均粒徑為100-500納米，結(jié)構(gòu)為外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物包裹內(nèi)層全氟溴辛烷形成的納米球；所述納米球中外層聚乳酸-羥基乙酸共聚物對內(nèi)層全氟溴辛烷的包封率為80%以上。本發(fā)明還涉及一種全氟碳化合物納米球的制備方法。本發(fā)明的全氟碳化合物納米球，其外層的包裹層是生物相容性較好的聚乳酸-羥基乙酸共聚物，能在體內(nèi)降解成乳酸和羥基乙酸，這兩種產(chǎn)物是人代謝途徑的副產(chǎn)物，因此不會對人體產(chǎn)生毒副作用。該本發(fā)明的全氟碳化合物納米球，其內(nèi)層是全氟溴辛烷，可作為超聲診斷試劑和血液替代品。該本發(fā)明的全氟碳化合物納米球的制備過程，操作簡單易行，可進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102973518SQ20121054925
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者張華娟, 朱君, 閆志強, 魏岱旭, 何丹農(nóng) 申請人:上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司