一種安立生坦dmso共結晶物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種安立生坦DMSO共結晶物，所述共結晶物使用Cu-Kα輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，以2θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82處有特征峰。還提供了制備該共結晶物的方法，含有所述共結晶物作為活性成分的藥物組合物，和該共結晶物在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【專利說明】—種安立生坦DMSO共結晶物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種安立生坦(Ambrisentan)的新晶型,具體涉及一種安立生坦的二甲亞砜(DMSO)共結晶物，以及制備該共結晶物的方法，含有所述共結晶物作為活性成分的藥物組合物，和該共結晶物在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]安立生坦(Ambrisentan)的化學名為(+) _ (S) _2_[ (4，6_ 二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸。安立生坦作為一種內皮素A受體拮抗劑藥物，目前常用于肺動脈高壓的治療。
[0003]安立生坦具有多種晶型。根據目前的專利文獻報道，安立生坦大致有無定形和四種結晶形態(tài)。
[0004]專利W02010091877報道了一種晶型，其制備方法是將安立生坦粗品在特定比例的異丙醇和水中重結晶、過濾、水洗、干燥后，得到晶型I。
[0005]專利W02010091877報道了另一種晶型，其制備方法是將安立生坦芐酯催化氫化脫掉芐基，濾掉催化劑，濾液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重結晶得到晶型II。
[0006]專利W02011114338中報道了一種晶型，其制備方法是用鹽酸將安立生坦鹽溶液酸化，在水中析晶，過濾、水洗、干燥后，得到晶型III。
[0007]專利W02011004402中報道了一種晶型，其制備方法是講安立生坦粗品在乙醇和水中重結晶，過濾，使用乙醇和水混合液洗滌，干燥得到晶型IV。
[0008]專利CN201110114072.5`中報道了一種新穎的無定形安立生坦及其制備方法。
[0009]發(fā)明人仍希望通過尋求新的安立生坦晶型，以獲得具有優(yōu)良理化性質且適合大規(guī)模合成生產的晶型，同時也為目前治療肺動脈高壓或高血壓的藥物提供更多的原料選擇。

【發(fā)明內容】

[0010]因此，本發(fā)明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供一種穩(wěn)定性更好、溶解度更高的安立生坦的二甲亞砜(DMSO)共結晶物，以及制備該共結晶物的方法，含有所述共結晶物作為活性成分的藥物組合物，和該共結晶物在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
[0011]本發(fā)明提供了一種安立生坦DMSO共結晶物，所述共結晶物使用Cu-Kd輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰。
[0012]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，還可以在11.00,24.14，25.88，30.10處有特征峰。
[0013]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，可以分別在晶面間距d值為8.32人，8.19人，7.31 A,
5.51 A，4.75 A, 4.53 A, 4.38 A- 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A5 λ 01 A,2.99A的位置處有特征峰。
[0014]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，還可以分別在晶面間距d值為8.04人，3.68 A, 3.44A, 2.97 A的位置處有特征峰。
[0015]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜可以如圖1所示。
[0016]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物的紅外吸收光譜在3428CHT1，2947CHT1，172Icm^1,1289cm_1,949cm_1處有特征吸收峰。作為優(yōu)選，所述共結晶物的紅外吸收光譜可以如圖3所示。
[0017]根據本發(fā)明的共結晶物，其中，所述共結晶物在4(T250°C，升溫速率10°C /min，開蓋，氮氣40mL/min環(huán)境的條件下,測得其最大吸熱轉晶onset溫度可以為131.99°C,最大吸熱熔融峰onset溫度可以為180°C。
[0018]本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的方法，其中，所述方法包括:
[0019]I)按照安立生坦與二甲亞砜的重量比為1:5飛0，將安立生坦溶于二甲亞砜，加熱至40-ιοο?，采用攪拌或超聲方式使溶液澄清，得到安立生坦的二甲亞砜溶液。
[0020]2)向步驟I)得到的安立生坦的二甲亞砜溶液中加入水，其中二甲亞砜與水的體積比為廣20:1，降溫至30°C以下，放置結晶，過濾收集晶體，在4(T80°C下真空干燥3飛小時，得到安立生坦DMSO共結晶物 。
[0021]根據本發(fā)明的方法，其中，步驟I)中，所述安立生坦與二甲亞砜的重量比為1:10~30。作為優(yōu)選，加熱至5(T70°C。
[0022]根據本發(fā)明的方法，其中，步驟2)中，二甲亞砜與水的體積比為3~10:1。作為優(yōu)選，降溫至15~30°C。作為更優(yōu)選，真空干燥的真空度為30(T3000Pa。
[0023]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含有效量的本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物或按照本發(fā)明的方法而制備的安立生坦DMSO共結晶物。
[0024]本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物可以與一種或多種可藥用賦形劑共同制成藥物組合物。所述賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、分散劑、助流劑、潤滑劑等。其中，可以采用乳糖、淀粉、微晶纖維素作為稀釋劑；可以使用明膠、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等作為粘合劑；可以使用淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；可以使用滑石粉、微份硅膠、硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣或鎂等作為助流劑或潤滑劑。
[0025]根據本發(fā)明的藥物組合物，其中，所述藥物組合物可以為固體口服制劑。作為優(yōu)選，所述固體口服制劑可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑。作為更優(yōu)選，所述片劑可以為分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片。
[0026]所述固體口服制劑的制備方法包括以下步驟:將活性成分與載體以及崩解添加劑組成混合物，然后使該混合物與粘合劑的含水溶液、醇性或含水醇性溶液在合適的設備中進行濕法或干法制粒，干燥顆粒，隨后加入其它的崩解劑、潤滑劑和抗粘劑制成適當的制劑。
[0027]本發(fā)明還提供了將本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物，或按照本發(fā)明的方法而制備的安立生坦DMSO共結晶物在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的用途。
[0028]本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物在相當寬的計量范圍內是有效的，臨床每天服用的劑量在2飛Omg/人范圍內，可以分一次或數次給藥。實際服用的劑量應該由醫(yī)生根據有關的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，患者的給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應和癥狀的嚴重程度等等。
[0029]本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物具有但不限于以下有益效果:
[0030]1.與其他晶型相比，本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的溶解性能更好，例如幾乎是安立生坦晶型I的溶解度的2倍，這將有利于本發(fā)明的共結晶物獲得更高的生物利用度，具有良好的藥用特性。
[0031]2.與其他晶型相比，本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物還具有更好的光照穩(wěn)定性和高溫穩(wěn)定性，其長期保存下產生的雜質更少，因而具有良好的貯藏性能，有助于提升藥品品質，保障用藥安全。
[0032]3.本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備操作簡單，工藝成本低廉，有利于產品質量控制，適合大規(guī)模生產和技術推廣。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中:
[0034]圖1示出了實施例6的安立生坦DMSO共結晶物的X射線粉末衍射光譜(PXRD)。
[0035]圖2示出了對實施例6的安立生坦DMSO共結晶物的X射線粉末衍射光譜進行峰值檢索的結果數據。`
[0036]圖3示出了實施例6的安立生坦DMSO共結晶物的紅外吸收光譜(IR)。
[0037]圖4示出了實施例6的安立生坦DMSO共結晶物的差示掃描量熱測定圖(DSC圖)。
【具體實施方式】
[0038]下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明，但是，應當理解為，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0039]本部分對本發(fā)明試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性的描述。雖然為實現本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在上下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領域公知的。
[0040]結合以下實施例，本發(fā)明對晶型的測定條件如下:
[0041 ] 1.X射線粉末衍射(PXRD):
[0042]儀器:日本理學D/Max-2500型18KW
[0043]公司:南開大學中心實驗室
[0044]衍射儀:多晶粉末衍射儀
[0045]靶:Cu-Ka輻射，λ=1.5405Α,
[0046]2 Θ =3~50。
[0047]管壓:40KV
[0048]管流:100mA[0049]掃描速度:8°C/min
[0050]晶體石墨單色器
[0051]DS/SS=1。
[0052]RS:0.3mm
[0053]2.紅外吸收光譜(IR):
[0054]儀器:紅外吸收光譜儀
[0055]型號:ThermoNICOLET is5
[0056]公司:天津藥物研究院分析測試中心
[0057]樣品制備:KBr壓片
[0058]3.差示掃描量熱法(DSC):
[0059]儀器:差熱分析儀
[0060]型號:METTLERTOLEDO DSC822e/200
[0061]公司: 天津藥物研究院分析測試中心
[0062]溫度范圍:4(T250°C
[0063]升溫速度:10°C/分鐘
[0064]開蓋,氮氣40mL/min
[0065]實施例1
[0066]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0067]取50mL燒杯,分別加入200mg安立生坦和ImL 二甲亞砜,加熱至50°C,超聲使溶液變澄清，加入ImL水，自然降溫至30°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在50°C、真空度為1000Pa的條件下干燥3小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0068]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A，4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0069]實施例2
[0070]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0071]取50mL燒杯,分別加入500mg安立生坦25mL 二甲亞砜,加熱至40°C,超聲使溶液變澄清，加入IOmL水，自然降溫至15°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在60°C、真空度為3000Pa的條件下干燥3小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0072]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4,53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3,62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0073]實施例3
[0074]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0075]取50mL燒杯，分別加入Ig安立生坦IOmL 二甲亞砜，加熱至100°C，攪拌使溶液變澄清，加入3mL水，自然降溫至15°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在60°C、真空度為2000Pa的條件下干燥3小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0076]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0077]實施例4
[0078]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0079]取250mL燒瓶，分別加入5g安立生坦IOOmL 二甲亞砜，加熱至70°C，超聲使溶液變澄清，加入IOmL水，自然降溫至20°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在40°C、真空度為500Pa的條件下干燥5小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0080]對所述共結晶物進行PXRD`分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A，2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8 04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0081]實施例5
[0082]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0083]取500mL燒瓶，分別加入IOg安立生坦300mL 二甲亞砜，加熱至50°C，超聲使溶液變澄清，加入15mL水，自然降溫至20°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在40°C、真空度為500Pa的條件下干燥5小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0084]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在
11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4,30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0085]實施例6
[0086]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。[0087]取IL燒瓶，分別加入25g安立生坦600mL 二甲亞砜，加熱至60°C，攪拌使溶液變澄清，加入200mL水，自然降溫至15°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在80°C、真空度為1500Pa的條件下干燥5小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0088]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A3 5.51 A3
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3_0丨 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位
置處有特征峰，具體請見圖1和圖2。
[0089]進行IR 分析，其光譜約在 342801^,29470^1,1721cm-1,1289cm-1,949cm_1 處有特征吸收峰，具體請見圖3。
[0090]進行DSC分析，測得其最大吸熱轉晶onset溫度可以為131.99°C，最大吸熱熔融峰onset溫度可以為180°C,具體請見圖4。
[0091]實施例7
[0092]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0093]取3L燒瓶，分別加入50g安立生坦1.5L 二甲亞砜，加熱至100°C，攪拌使溶液變澄清，加入500mL水，自然降`溫至20°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在70°C、真空度為500Pa的條件下干燥5小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0094]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A，8.19 A，7.31 A, 5.51 A，
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 Λ, 4.20 A，3.99 A, 3,62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97人的位置處有特征峰。
[0095]實施例8
[0096]本實施例用于說明本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的制備。
[0097]取5L燒瓶，分別加入100g安立生坦3L 二甲亞砜，加熱至100°C，攪拌使溶液變澄清，加入IL水，自然降溫至15°C，充分靜置結晶。過濾，收集晶體放入真空干燥箱，在80°C、真空度為300Pa的條件下干燥5小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
[0098]對所述共結晶物進行PXRD分析，以2Θ角度表示，約在10.62，10.80，12.10，
16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰，還在11.00，24.14，25.88，30.10處有特征峰；以晶面間距d值表示，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A3 5.51 A3
4.75A, 4.53 A，4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置處有特征峰，還可以分別在晶面間距d值為8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置處有特征峰。
[0099]實施例9[0100]本實施例用于說明含有本發(fā)明的安立生坦DMSO共結晶物的片劑的制備。
[0101]
【權利要求】
1.一種安立生坦DMSO共結晶物，其特征在于，所述共結晶物使用Cu-Kd輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 處有特征峰。
2.根據權利要求1所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，還在11.00,24.14，25.88，30.10處有特征峰。
3.根據權利要求1或2所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，分別在晶面間距d值為8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A, 4.75 A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A的位置處有特征峰。
4.根據權利要求3所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物使用Cu-Ka輻射得到的X射線粉末衍射光譜中，還分別在晶面間距d值為8.04A，3.68 A, 3.44 A, 2.97 A的位置處有特征峰。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物使用Cu-Ka福射得到的X射線粉末衍射光譜如圖1所示。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物的紅外吸收光譜在 342801^,2947(^1,172Icm^1,128901^,949(^1處有特征吸收峰；優(yōu)選地，所述共結晶物的紅外吸收光譜如圖3所示。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的共結晶物，其特征在于，所述共結晶物在4(T250°C，升溫速率10°C /min，開蓋，氮氣40mL/min環(huán)境的條件下，測得其最大吸熱轉晶onset溫度為131.99°C，最大吸熱熔融峰onset溫度為180°C。
8.一種制備權利要求1至7中任一項所述的安立生坦DMSO共結晶物的方法，其特征在于，所述方法包括: 1)按照安立生坦與二甲亞砜的重量比為1:5飛0，將安立生坦溶于二甲亞砜，加熱至4(T10(TC，采用攪拌或超聲方式使溶液澄清，得到安立生坦的二甲亞砜溶液； 2)向步驟I)得到的安立生坦的二甲亞砜溶液中加入水，其中二甲亞砜與水的體積比為f 20:1，降溫至30°C以下，放置結晶，過濾收集晶體，在4(T80°C下真空干燥3飛小時，得到安立生坦DMSO共結晶物。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，步驟I)中，所述安立生坦與二甲亞砜的重量比為1:10~30 ;優(yōu)選地，加熱至50^700C ο
10.根據權利要求8或9所述的方法，其特征在于，步驟2)中，二甲亞砜與水的體積比為3~10:1 ;優(yōu)選地，降溫至15~30°C ;更優(yōu)選地，真空干燥的真空度為30(T3000Pa。
11.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至7中任一項所述的安立生坦DMSO共結晶物，或按照權利要求8至10中任一項所述的方法而制備的安立生坦DMSO共結晶物。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體口服制劑；優(yōu)選地，所述固體口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑；更優(yōu)選地，所述片劑為分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片。
13.權利要求1至7中任一項所述的安立生坦DMSO共結晶物，或按照權利要求8至10中任一項所述的方法而制備的安立生坦DMSO共結晶物在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的用 途。
【文檔編號】A61P9/12GK103772292SQ201210409844
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月23日 優(yōu)先權日:2012年10月23日
【發(fā)明者】魏群超, 鄒美香, 趙貴龍, 孫歆慧, 王博, 徐為人, 郭振華, 任曉文, 吳疆 申請人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司