專利名稱：大環(huán)多晶型物，包含這類多晶型物的組合物及其使用和制備方法
1.相關申請
本申請要求2007年7月31日提交的美國專利申請?zhí)?1/831,886和2007年1月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/881,950的權益，將這些文獻各自披露的完整內(nèi)容引入本文作為參考。
2.發(fā)明領域 本發(fā)明包括展示出廣譜抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是這類化合物的晶體的多晶型和非晶型，包含這類化合物的這類晶體多晶型和非晶型的組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物和組合物用于制藥工業(yè)，例如用于治療或預防與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關的疾病或障礙，包括，但不限于結腸炎，例如假膜性結腸炎；抗生素相關性腹瀉；和因難辨梭菌(Clostridium difficile)(″C.difficile″)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(″C.perfringens″)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)種類，例如甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或包括萬古霉素-抗性腸球菌屬的腸球菌屬(Enterococcus)造成的感染。
3.
背景技術：
抗生素相關性腹瀉(″AAD″)疾病因產(chǎn)生毒素的難辨梭菌、包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(″MRSA″)的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(″S.aureus″)和產(chǎn)氣莢膜梭菌的菌株導致。AAD代表了對醫(yī)療保健系統(tǒng)的巨大經(jīng)濟負擔，僅在美國保守地估計每年醫(yī)院費用超過30-60億美元。
AAD為醫(yī)院和長期醫(yī)療機構的顯著問題。難辨梭菌為醫(yī)院環(huán)境中AAD的主要原因，約占AAD病例的20％，并且大部分病例為抗生素相關性結腸炎(″AAC″)。難辨梭菌相關性腹瀉(″CDAD″)的發(fā)病率上升歸因于頻繁對住院患者開具廣譜抗生素處方。
臺勾霉素為一族最初分離自桔橙指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)發(fā)酵肉湯的18元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。臺勾霉素為有效性的革蘭氏陽性抗生素，特別地，尤其是臺勾霉素B表現(xiàn)出對各種細菌病原體且特別是對革蘭氏陽性細菌難辨梭菌的活性(Antimicrob.AgentsChemother.，1991，1108-1111)。用合適的溶劑純化臺勾霉素，其中臺勾霉素B表現(xiàn)出143-145℃的熔點(例如，參見J.E.Hochlowski等，J.Antibiotics，vol.XL，no.5，第575-588頁(1987))。
化合物的多晶型特性在藥學和藥理學方面可以具有決定性的重要性。作為定義，多晶型物為作為晶格中的分子排序結果而具有不同物理特性的相同分子的晶體。由多晶型物表現(xiàn)出的物理特性上的差異影響藥物參數(shù)，諸如儲存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中重要的)和溶出速率(在測定生物利用度方面的重要因素)。穩(wěn)定性上的差異可以因化學反應性改變(例如差別氧化，使得劑型在由一種多晶型物組成時比由另一種多晶型物組成時更為快速地變色)或機械改變(例如片劑在儲存時碎裂，因為動力學有利的多晶型物轉化成熱力學更穩(wěn)定的多晶型物)或它們兩者(例如一種多晶型物的片劑對高濕度下的崩解更為敏感)所致。作為溶解度/溶出度差異的結果，在極端情況下，某些多晶形轉變可以導致功效缺乏，或在另一種極端情況下，可能產(chǎn)生毒性。此外，晶體的物理特性在加工上是重要的例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾并且洗滌掉雜質(zhì)(即顆粒形狀和粒度分布在一種多晶型物與另一種多晶型物之間可能不同)。
藥物化合物各自具有最佳的治療血藥濃度和致死濃度。化合物的生物利用度決定獲得理想血中濃度所必需的藥物的劑量規(guī)格。如果藥物作為在生物利用度方面不同的兩種或多種多晶型物結晶，那么最佳劑量取決于制劑中存在的多晶型物。某些藥物在治療濃度與致死濃度之間表現(xiàn)出狹窄的范圍。因此，因醫(yī)療和經(jīng)濟原因而生產(chǎn)和銷售熱力學穩(wěn)定性的多晶型物，基本上無其它動力學有利的或不利的多晶型物形式的藥物變得具有重要性。
因此，對研發(fā)在治療或預防與細菌病原體相關的障礙上有效的安全而有效的藥物多晶型物存在明顯需求。本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了表現(xiàn)出廣譜抗生素活性的18元大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型。
4.發(fā)明概述 本發(fā)明包括用于治療或預防細菌感染和原生動物感染的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型。在一個示例性的實施方案中，本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型表現(xiàn)出廣譜抗生素活性。因此，令人意外的是，已經(jīng)鑒定了大環(huán)內(nèi)酯化合物的新的晶型和非晶型，它們作為在治療或預防細菌感染和原生動物感染，尤其是與格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌且特別是格蘭氏陽性菌相關的那些感染中具有廣譜活性的抗生素而起作用。
本發(fā)明在一個實施方案中包括式I的大環(huán)內(nèi)酯的新的晶型和非晶型
式I 本發(fā)明在另一個實施方案中包括具有不同量式I的化合物的數(shù)種化合物的混合物，其形式具有用于制備藥物組合物所必需的穩(wěn)定性。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括獲自臺勾霉素和式I化合物的混合物的多晶型物。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括式I化合物的新的晶型和非晶型。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含式I化合物的藥物組合物，其中式I化合物的存在量大于90％重量。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含式I化合物的一種或多種新的晶型和非晶型的藥物組合物。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和式I化合物的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約75％或75％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約80％或80％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約85％或85％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約90％或90％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約95％或95％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括包含臺勾霉素和至少約99％或99％以上重量的式I化合物的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明還包括治療或預防疾病或障礙、包括但不限于細菌感染和原生動物感染的方法，包括對有此需要的個體、優(yōu)選哺乳動物施用治療或預防有效量的包含本發(fā)明化合物的組合物或制劑。
在一個示例性的實施方案中，所述的組合物或制劑包含具有不同量式I化合物的數(shù)種化合物的混合物。在另一個實施方案中，所述的組合物或制劑包含臺勾霉素和式I化合物的混合物。在另一個實施方案中，所述的組合物或制劑包含式I化合物的新的晶型和非晶型。在另一個實施方案中，所述的組合物或制劑包含式I化合物的新的晶型和非晶型和臺勾霉素的混合物。
在另一個具體的實施方案中，所治療或預防的疾病或障礙由產(chǎn)生毒素的難辨梭菌、包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(″MRSA″)的金黃色葡萄球菌(″S.aureus″)和產(chǎn)氣莢膜梭菌的菌株導致。在另一個具體的實施方案中，所治療或預防的疾病或障礙為抗生素相關性腹瀉。
5.附圖簡述

圖1顯示由甲醇和水生產(chǎn)的式I的第一種多晶型物化合物的X-射線粉末衍射圖。
圖2顯示由乙酸乙酯生產(chǎn)的式I的第二種多晶型物化合物的X-射線粉末衍射圖。
圖3顯示溫度對由甲醇和水生產(chǎn)的臺勾霉素混合物的影響。DSC表示在169℃下開始的吸熱曲線和在223℃下開始的重量減輕。約177℃下的吸熱曲線相當于式I的化合物的第一種多晶型物熔化。
6.附圖詳細描述 6.1.一般性描述 本發(fā)明廣泛包括具有不同量的式I化合物的數(shù)種化合物的混合物。本發(fā)明人令人意外地確定式I的化合物的晶體多晶型和非晶型和任選的臺勾霉素混合物的形成取決于結晶溶劑和結晶或沉淀方法和條件的選擇。
本發(fā)明在一個實施方案中包括臺勾霉素和式I化合物的混合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括式I的化合物的新的晶型和非晶型與任選的臺勾霉素混合物。本發(fā)明在另一個實施方案中包括式I的化合物的新的晶型和非晶型和臺勾霉素的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括包含式I化合物的第一種多晶型物、式I化合物的第二種多晶型物和其它多晶型、非晶型及其混合物的混合物。
在另一個具體的實施方案中，所述的晶體多晶型物和非晶型獲自臺勾霉素的混合物。
在另一個實施方案中，式I化合物的晶體多晶型物表現(xiàn)出有代表性的粉末衍射圖，它至少在下列衍射角2θ處包含峰7.7°、15.0°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2。在另一個實施方案中，式I的化合物的晶體多晶型物表現(xiàn)出有代表性的粉末衍射圖，它至少在下列衍射角2θ處包含峰7.8°、15.1°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2。
在另一個實施方案中，所述的多晶型物具有如下化學結構
在另一個實施方案中，所述的多晶型物具有式I化合物的化學結構
式I 在另一個實施方案中，所述的多晶型物進一步包含至少一種選自臺勾霉素混合物的化合物。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為75％-約99.99％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為75％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為80％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為85％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為90％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為93％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為95％。
在另一個實施方案中，式I的多晶型物的存在量至少約為99％。
在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自表現(xiàn)出約163℃-約169℃熔點的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自表現(xiàn)出約160℃-約170℃熔點的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自表現(xiàn)出約155℃-約175℃熔點的臺勾霉素混合物。
在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自在約174℃-約186℃；優(yōu)選175-185℃范圍表現(xiàn)出DSC吸熱的臺勾霉素混合物。
在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自臺勾霉素混合物，它表現(xiàn)出至少在下列衍射角2θ處包含峰的粉末衍射圖7.7°、15.0°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2，并且表現(xiàn)出約163℃-約169℃的熔點。
在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物獲自臺勾霉素混合物，它表現(xiàn)出至少在下列衍射角2θ處包含峰的粉末衍射圖7.7°、15.0°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2，并且表現(xiàn)出約160℃-約170℃的熔點。
另一個實施方案包括獲自臺勾霉素混合物的晶體多晶型物，該混合物表現(xiàn)出至少在下列衍射角2θ處包含峰的粉末衍射圖7.7°、15.0°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2。在一個具體的實施方案中，所述的多晶型物具有式I化合物的化學結構。在另一個實施方案中，所述的晶體多晶型物進一步包含至少一種選自臺勾霉素混合物的化合物。
在另一個實施方案中，晶體多晶型物獲自表現(xiàn)出約150℃-約156℃熔點的混合物。
在另一個實施方案中，晶體多晶型物獲自臺勾霉素混合物，該混合物表現(xiàn)出至少在下列衍射角2θ處包含峰的粉末衍射圖7.4°、15.5°和18.8°±0.2，并且表現(xiàn)出約150℃-約156℃的熔點。
本發(fā)明的另一個實施方案包括藥物組合物，該藥物組合物包含治療或預防有效量的下式化合物的晶體多晶型物
和藥學上可接受的載體。
在一個具體的實施方案中，所述的藥物組合物包含式I化合物的第一種多晶型物、式I化合物的第二種多晶型物、式I化合物的其它多晶型、式I化合物的非晶型及其混合物。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物在下列衍射角2θ處具有峰7.7°、15.0°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物進一步包含至少一種選自臺勾霉素混合物的化合物。
在另一個實施方案中，式I的化合物以至少約75％-約99.99％，優(yōu)選約75％、約85％、約95％或約99％存在。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物表現(xiàn)出約163℃-約169℃的熔點。
另一個實施方案包括藥物組合物，其包含臺勾霉素的晶體多晶型物，它在下列衍射角2θ處的粉末衍射圖中包含峰7.6°、15.4°和18.8°±0.04，優(yōu)選±0.1，更優(yōu)選±0.15，甚至更優(yōu)選±0.2。在一個具體的實施方案中，該藥物組合物進一步包含至少一種選自臺勾霉素混合物的化合物。在另一個具體的實施方案中，式I的化合物約占75％-約99.99％，優(yōu)選75％、85％、95％或99％。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于15％的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于10％的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于7％的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于5％的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于1％的臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于15％的S-臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于10％的S-臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于7％的S-臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于5％的S-臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于1％的S-臺勾霉素混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于15％的閏年霉素A4混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于10％的閏年霉素A4混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于7％的閏年霉素A4混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于5％的閏年霉素A4混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含立體異構體純的R-臺勾霉素和低于1％的閏年霉素A4混合物。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物表現(xiàn)出約153℃-約156℃的熔點。
在另一個實施方案中，所述的治療或預防有效量約為0.01mg/kg-約1000mg/kg，優(yōu)選0.01、0.1、1、2.5、5、10、20、50、100、250或500mg/kg。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物適合于腸胃外施用，優(yōu)選靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或動脈內(nèi)施用。
在另一個實施方案中，所述藥物組合物中的晶體多晶型物適合于口服施用。
本發(fā)明的另一個實施方案包括治療細菌感染的方法，包括對有此需要的個體施用包含本發(fā)明多晶型物的藥物組合物。
在一個具體的實施方案中，所述的細菌感染在胃腸道中，優(yōu)選AAC或AAD。
6.2.定義 術語″抗生素相關性病癥″意指在抗生素療法中破壞腸中的微生物菌叢平衡使得致病性生物體諸如產(chǎn)生腸毒素的難辨梭菌、金黃色葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌活躍時產(chǎn)生的病癥。這些生物體可以導致腹瀉、假膜性結腸炎和結腸炎并且表現(xiàn)為腹瀉、尿急、腹部痛性痙攣、里急后重和發(fā)熱等癥狀。腹瀉在嚴重時導致脫水和與脫水相關的醫(yī)學并發(fā)癥。
術語″不對稱取代的″意指分子結構，其中具有4個四面體化合價的原子與4個不同原子或基團連接。最常見的情況涉及碳原子。在這類情況中，每個碳原子2種光學異構體(D-和L-對映體或R-和S-對映體產(chǎn)生，它們彼此為不能重疊的鏡像。許多化合物具有一個以上不對稱碳。這產(chǎn)生許多旋光異構體的可能性，其數(shù)量由公式2n確定，其中n為不對稱碳數(shù)。
本文所用的術語″肉湯″意指作為在發(fā)酵過程中或之后獲得的流體培養(yǎng)基。肉湯包含水、所需抗生素、未用過的營養(yǎng)物、活或死生物體、代謝產(chǎn)物和具有或不具有吸附產(chǎn)物的吸附劑的混合物。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″細菌感染″和″原生動物感染″互換使用，并且包括發(fā)生在哺乳動物、魚和鳥類中的細菌感染和原生動物感染，以及可以用諸如本發(fā)明化合物這類抗生素治療或預防的與細菌感染和原生動物感染相關的障礙。這類細菌感染和原生動物感染和與這類感染相關的障礙包括如下與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關的障礙，包括但不限于結腸炎，例如假膜性結腸炎、抗生素相關性腹瀉和因難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、葡萄球菌屬種類、甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或腸球菌屬包括萬古霉素-抗性腸球菌屬造成的感染；抗生素相關性腹瀉，包括產(chǎn)生毒素的難辨梭菌、金黃色葡萄球菌包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌的菌株導致的那些；和抗生素相關性結腸炎；與肺葡萄球菌(Staphylococcus pneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilus infiuenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphlococcusaureus)或消化鏈球菌屬某些菌(Peptostreptococcus spp.)感染相關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、C和G族鏈球菌(streptococci)、Clostridiumdiptheriae或Actinobacillus haemolyticum感染相關的咽炎(pharynigis)、風濕熱和腎小球腎炎；與肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血菌或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)感染相關的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌(Staphlococcus aureus)、凝固酶陽性葡萄球菌(coagulase-positive staphlococci)(例如表皮葡萄球菌(S.epidermis)和溶血葡萄球菌(S.hemolyticus))、釀膿葡萄球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F族葡萄球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、極小棒桿菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌屬某些種(Clostridium spp.)或漢氏巴爾通氏體(Bartonella henselae)感染相關的不復雜的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎和產(chǎn)褥熱；與腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或腸球菌屬種類感染相關的不復雜的急性泌尿道感染；尿道炎和宮頸炎；和與沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原體(Ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhea)感染相關的性傳播疾?。慌c金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合征)或A、B和C族鏈球菌感染相關的毒素疾??；與幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染相關的潰瘍，與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染相關的全身發(fā)熱綜合征；與布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關的萊姆病，與沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿葡萄球菌、流感嗜血菌或利斯特菌屬某些菌(Listeria spp.)感染相關的結膜炎、角膜炎和淚囊炎；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacterium intracellular)感染相關的彌散性鳥復合分枝桿菌(MAC)??；與空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacter jejuni)感染相關的胃腸炎，與隱孢子蟲屬某些菌(Cryptosporidium spp.)感染相關的腸內(nèi)原生動物；與草綠色鏈球菌感染相關的牙性感染；與百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染相關的持久性咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌或擬桿菌屬某些菌(Bacteroides spp.)感染相關的氣性壞疽；和與幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染相關的動脈粥樣硬化。動物中與這類可以治療或預防的感染相關的細菌感染和原生動物感染包括如下與P.haem.、P.multocida、牛枝原體(Mycoplasma bovis)或博德特菌屬某些種(Bordetella spp.)感染相關的牛呼吸性疾??；與大腸桿菌(Ecoli)或原生動物(例如球蟲目(coccidia)、隱孢子蟲屬等)感染相關的母牛腸病；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌(Strep，uberis)、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌(Strep，dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬的種類(Klebsiella spp.)、棒桿菌屬(Corynebacterium)或腸球菌屬的某些種感染相關的奶牛乳腺炎；與大葉性肺炎放線桿菌(A.pleuro.)、P.multocida或支原體屬某些種(Mycoplasma spp.)感染相關的豬呼吸性疾??；與E coli Lawsoniaintracellulars、沙門菌屬(Salmonella)或豬痢疾小蛇菌(Serpulinahyodyisinteriae)感染相關的豬腸??；梭桿菌屬某些種(Fusobacterium spp.)感染相關的母牛腐蹄??；與大腸桿菌感染相關的母牛子宮炎；與壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)或結節(jié)擬桿菌(Bacteroides nodosus)感染相關的母牛毛疣；與牛莫拉菌(Moraxella bovis)感染相關的母牛紅眼；與大腸桿菌感染相關的狗和貓原生動物(例如neosporium)尿道感染的感染相關的母牛早產(chǎn)性流產(chǎn)；與表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌(Staph，intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase neg.Staph)或P.multocida感染相關的狗和貓的皮膚和軟組織感染；和與產(chǎn)堿菌屬某些種(Alcaligenesspp.)、擬桿菌屬某些種、梭菌屬某些種、腸桿菌屬某些種(Enterobacterspp.)、真細菌屬(Eubacterium)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、紫單胞菌屬(Porphyromonas)或普雷沃氏菌屬(Prevotella)感染相關的狗和貓的牙齒或口腔感染。與這類可以按照本發(fā)明方法治療或預防的感染相關的細菌感染和原生動物障礙在Sanford，J.P.等，″The Sanford GuideTo Antimicrobial Therapy，″第27版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中涉及。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″粘合劑″意指用于將粘合特性傳遞給粉狀物質(zhì)的試劑。粘合劑或″制粒劑″因其有時為已知的而將粘著性傳遞給片劑，從而確保該片劑在壓制后保持完整并且通過配制所需硬度和大小的顆粒改善自由流動性。用作粘合劑的材料包括淀粉；明膠；糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成樹膠，諸如阿拉伯膠、藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚植物提取物、panwar樹膠、印度膠，車前子殼膠漿(mucilage of isapol husks)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、微晶葡萄糖、直鏈淀粉和落葉松阿拉伯半乳聚糖等。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″生物可水解的酰胺″、″生物可水解的酯″、″生物可水解的氨基甲酸酯″、″生物可水解的碳酸酯″，″生物可水解的酰脲″、″生物可水解的磷酸酯″意指具有如下特性的相應化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾化合物的生物活性，而可以賦予該化合物有利的體內(nèi)特性，諸如攝取、作用持續(xù)時間或作用起效；或2)無生物學活性，而在體內(nèi)被轉化成生物活性化合物。生物可水解的酯類的實例包括但不限于低級烷基酯類、低級酰氧基烷基酯類(諸如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基-甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯類)、內(nèi)酯基酯類(諸如酞基和硫代酞基酯類)、低級烷氧基酰氧基烷基酯類(諸如甲氧羰基氧基-甲基、乙氧羰基氧基乙基和異丙氧羰基氧基乙基酯類)、烷氧基烷基酯類、膽堿酯類和酰氨基烷基酯類(諸如乙酰氨基甲基酯類)。生物可水解的酰胺類的實例包括但不限于低級烷基酰胺類、氨基酸酰胺類、烷氧基?；０奉惡屯榛被榛?羰基酰胺類。生物可水解的氨基甲酸酯類的實例包括但不限于低級烷基胺類、取代的乙二胺類、氨基酸類、羥基烷基胺類、雜環(huán)和雜芳族胺類和聚醚胺類。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″載體″意指施用的組合物中具有的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物。這類藥物載體可以為無菌液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″本發(fā)明的化合物″共同意指式I的化合物和/或其藥學上可接受的鹽和多晶型物。本發(fā)明的化合物在本文中根據(jù)其化學結構和/或化學名稱鑒定。如果化合物既涉及化學結構，又涉及化學名稱并且化學結構和化學名稱矛盾，那么化學結構決定化合物的鑒定。本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，且由此作為立體異構體存在，諸如雙鍵異構體(即幾何異構體)、對映體或非對映體。按照本發(fā)明，本文所述的化學結構和由此的本發(fā)明化合物包括所有相應的化合物對映體和立體異構體，即立體化學純的形式(例如幾何純、對映體純或非對映異構體純)和對映體和立體異構體混合物。可以通過眾所周知的方法，諸如手性-相氣相色譜法、手性-相高效液相色譜法，使化合物作為手性鹽復合物結晶或使化合物在手性溶劑中結晶。將對映體和立體異構體混合物拆分成其成分對映體或立體異構體。對映體和立體異構體還可以通過眾所周知的不對稱合成方法自立體異構體-或對映體-純的中間體、試劑和催化劑獲得。本發(fā)明的化合物優(yōu)選為基本上為立體異構體純的。在一個具體的實施方案中，術語″本發(fā)明的化合物″意指大于75％純、優(yōu)選大于85％純、更優(yōu)選大于95％純且最優(yōu)選大于99％純和多晶型物(例如式I化合物的多晶型物)形式及其非晶形形式的通式化合物。
如本文所用并且除非另有表示，否則″稀釋劑″為加入以便增加制劑的松散度而使片劑達到可壓縮實際大小的惰性物質(zhì)。常用的稀釋劑包括磷酸鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、干淀粉、糖粉、二氧化硅等。
如本文所用并且除非另有表示，否則″崩解劑(disintegrators)″或″崩解劑(disintegrants)″為施用后有利于片劑碎裂或崩解的物質(zhì)。用作崩解劑的物質(zhì)在化學上分類為淀粉、粘土、纖維素、藻膠或樹膠。其它崩解劑包括硅酸鎂鋁HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、纖維素和木材制品、天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑桔漿、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素等。
當對個體施用時(例如對動物施用用于獸用或對人體施用用于臨床應用)，以分離形式施用本發(fā)明的化合物。如本文所用并且除非另有表示，否則″分離的″意指從(a)天然來源，諸如植物或細胞，優(yōu)選從細菌培養(yǎng)物或(b)合成的有機化學反應混合物的成分中，優(yōu)選通過常規(guī)技術分離本發(fā)明的化合物，本發(fā)明的化合物為純化的。本文所用的″純化的″意指在分離時，分離物包含至少約70％、優(yōu)選至少約80％、更優(yōu)選至少約90％、甚至更優(yōu)選至少約95％且最優(yōu)選至少約99％的本發(fā)明化合物，以該分離物的重量為基準。
術語″大環(huán)內(nèi)酯″或″大環(huán)″意指具有通常包含10個原子以上的大環(huán)結構的有機分子。
術語″18元大環(huán)″意指具有包含18個原子的環(huán)結構的有機分子。
術語″MIC″或″最小抑制濃度″意指體外抑制細菌分離物生長所需的最低抗生素濃度。測定抗生素MIC的常用方法在于制備包含該抗生素順序稀釋液的幾支試管，然后給它們接種所關注的細菌分離物。可以根據(jù)未顯示出濁度(無生長)的最低濃度的試管確定抗生素的MIC。
術語″MIC50″意指抑制指定細菌種類中測試的細菌菌株50％生長所需的最低抗生素濃度。
術語″MIC90″意指抑制指定細菌種類中測試的細菌菌株90％生長所需的最低抗生素濃度。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″臺勾霉素混合物″意指包含來自已知臺勾霉素的化合物家族中的至少一種大環(huán)內(nèi)酯化合物的組合物。在另一個實施方案中，術語″臺勾霉素混合物″包括一種混合物，其包含已知臺勾霉素化合物中的至少一個成員和式I的化合物，其中式I的化合物存在量約為50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％或99.99％重量。特別地，術語″臺勾霉素混合物″意指包含式I的化合物的組合物，其中式I的化合物具有1.0的相對保留時間(″RTT″)比，并且進一步包含下列化合物中的至少一種
化合物101，RRT比0.71
化合物102，RRT比0.81
化合物103，RRT比0.84
化合物104，RRT比1.13
化合物105，RRT比1.19
化合物106，RRT比1.24
化合物107，RRT比1.39
化合物108，RRT比1.48
化合物109，RTT比0.89
化合物110，RTT比0.92
化合物111，RTT比0.95
化合物112，RTT比1.10 在某些示例性實施方案中，當化合物109存在于混合物中時，任選化合物110、111和/或112之一也存在于該混合物中?；衔?09有時也稱作閏年霉素A4?；衔?10有時也稱作臺勾霉素F?；衔?11有時也稱作臺勾霉素C?；衔?12有時也稱作臺勾霉素A。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″光學純″、″立體異構體純″和″基本上立體異構體純″可以互換使用并且意指化合物的一種立體異構體或包含化合物的一種立體異構體并且基本上不含該化合物的其它立體異構體的組合物。例如，立體異構體純的化合物或具有一個手性中心的化合物的組合物基本上不含該化合物的相對應的對映體。立體異構體純的化合物或具有兩個手性中心的化合物的組合物基本上不含該化合物的其它非對映體。典型的立體異構體純的化合物包含大于約80％重量的化合物的一種立體異構體和小于約20％重量的該化合物的其它立體異構體，更優(yōu)選大于約90％重量的化合物的一種立體異構體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構體，甚至更優(yōu)選大于約95％重量的化合物的一種立體異構體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構體，且最優(yōu)選大于約97％重量的化合物的一種立體異構體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構體。
如本文所用并且除非另有表示，否則″藥學上可接受的″意指在生理上可耐受的并且在對人體施用時一般不會產(chǎn)生過敏或類似不良反應，諸如嘈雜、頭暈等的物質(zhì)和組合物。一般而言，本文所用的術語″藥學上可接受的″意指被聯(lián)邦或州政府的管理部門批準或在美國藥典中所列或其它一般公認用于動物且更具體地用于人的藥典中所列的。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″藥學上可接受的水合物″意指進一步包括化學計量或非化學計量量的非共價分子間作用力結合的水的本發(fā)明化合物。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″藥學上可接受的多晶型物″意指以幾種不同形式存在的本發(fā)明化合物(例如結晶、非晶形)，本發(fā)明包括所有這些形式。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″藥學上可接受的前體藥物″意指可以在生物學條件下水解、氧化、否則就是反應(體外或體內(nèi))以便提供該化合物的式I的化合物的修飾的多晶型物衍生物。前體藥物的實例包括但不限于包含生物可水解的部分的化合物，所述的生物可水解的部分諸如生物可水解的酰胺類、生物可水解的酯類、生物可水解的氨基甲酸酯類、生物可水解的碳酸酯類、″生物可水解的酰脲類和生物可水解的磷酸酯類似物。前體藥物的其它實例包括包含寡核苷酸、肽類、脂質(zhì)、脂族和芳族基團或NO、NO2、ONO和ONO2部分的化合物。一般可以使用眾所周知的方法，諸如Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172 178，949 982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，New York 1985)中所述的那些方法制備前體藥物。
本文所用的術語″藥學上可接受的鹽″包括但不限于可以存在于本發(fā)明組合物中的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。包括在本發(fā)明組合物中實際上為堿性的化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種鹽?？梢杂糜谥苽溥@類堿性化合物的藥學上可接受的酸加成的鹽的酸為形成無毒性酸加成鹽的那些，即包含生理學可接受的陰離子的鹽，包括但不限于硫酸、檸檬酸、馬來酸、乙酸、草酸、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-雙羥萘酸鹽))。除上述提及的酸外，包括氨基部分的本發(fā)明組合物中包括的化合物也可以與各種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。實際為酸性的包括在本發(fā)明組合物中的化合物能夠與各種藥理學可接受的陽離子形成堿式鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，且特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″預防有效量″意指導致獲得指定疾病或障礙的風險降低的本發(fā)明化合物或組合物或藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或前體藥物的量。因此，本發(fā)明的化合物可以用于預防一種疾病或病癥并且同時治療另一種疾病或障礙(例如預防AAC，同時治療泌尿AAD)。在某些實施方案中，對患者，優(yōu)選對人施用本發(fā)明的組合物，作為對抗這類疾病的預防性措施。本文所用的″預防(prevention)″或″預防(preventing)″意指獲得指定疾病或障礙的風險降低。
本文所用的術語″個體″可以為哺乳動物，優(yōu)選為人或動物，所治療的個體為需要治療的患者。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語本發(fā)明化合物或組合物或藥學上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物或前體藥物的″治療有效量″根據(jù)本發(fā)明化合物的治療有效性確定，其中至少一種障礙的不良反應得到改善或緩解。在一個實施方案中，術語″治療有效量″意指足以以參與任何醫(yī)學治療的合理的有益/風險比提供所需的局部或全身作用和性能的本發(fā)明藥物或化合物的量。在一個實施方案中，術語本發(fā)明組合物的″治療有效量″根據(jù)本發(fā)明化合物緩解與細菌或原生動物感染相關的至少一種癥狀的治療有效性確定。令人意外的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物用于治療或預防細菌和原生動物感染的治療有效量。
如本文所用并且除非另有表示，否則術語″治療(treatment)″或″治療(treating)″意指改善疾病或障礙，或其至少一種可辨別的癥狀，優(yōu)選與細菌或原生動物感染相關。在另一個實施方案中，″治療(treatment)″或″治療(treating)″意指改善至少一種可測定的物理參數(shù)，不一定被患者所辨別。在另一個實施方案中，″治療(treatment)″或″治療(treating)″意指在身體上抑制疾病或障礙發(fā)展，例如穩(wěn)定可辨別的癥狀，在生理上抑制疾病或障礙發(fā)展，例如穩(wěn)定物理參數(shù)，或它們兩者。在另一個實施方案中，″治療(treatment)″或″治療(treating)″意指延緩疾病或障礙發(fā)作。
6.3.用于治療/預防性施用的本發(fā)明組合物 本發(fā)明包括組合物，其包含式I化合物的第一種多晶型物、式I化合物的第二種多晶型物、其它多晶型、非晶型或其混合物，或(of)臺勾霉素與不同量式I化合物的混合物。
本發(fā)明進一步包括抗生素組合物，其為用于治療CDAD以及AAD和AAC的臺勾霉素的混合物。臺勾霉素混合物包含約76-約100％的式I的化合物，它們屬于18元大環(huán)內(nèi)酯的臺勾霉素家族。
本發(fā)明化合物因其活性而有利地用于獸用和人用藥物。本發(fā)明的化合物用于治療或預防細菌和原生動物感染。在某些實施方案中，個體存在感染，而未表現(xiàn)出或表現(xiàn)任何與感染相關的生理癥狀。
本發(fā)明提供了通過對患者施用治療有效量的包含本發(fā)明化合物晶體多晶型物或非晶型的組合物的治療和預防方法。所述的患者為哺乳動物，包括但不限于動物，諸如牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠等并且更優(yōu)選人。
可以通過任何便利的途徑施用包含本發(fā)明化合物的一種或多種晶體多晶型物或非晶型或臺勾霉素混合物的本發(fā)明組合物，例如口服施用、腸胃外施用、通過輸注或快速濃注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜內(nèi)層吸收(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)，并且可以與另一種生物活性劑一起施用。施用可以為全身性的或局部的。各種遞送系統(tǒng)為已知的，例如包囊在脂質(zhì)體、微球、微囊、膠囊等中，并且可以用于施用本發(fā)明的化合物。在某些實施方案中，對患者施用一種以上本發(fā)明化合物和臺勾霉素混合物。施用方法包括但不限于真皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口服、舌下、鼻內(nèi)、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、通過吸入或局部，特別是對耳、鼻、眼或皮膚施用。臨床醫(yī)師應對優(yōu)選的施用方式保持慎重，并且取決于醫(yī)學病癥的部位。在大部分情況中，施用導致本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型釋放入血流。
在具體的實施方案中，需要對需要治療的區(qū)域局部施用一種或多種本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型。例如，但不限于，可以在手術過程中通過局部輸注，局部施用，例如與手術后的傷口輔料結合，通過注射，借助于導管，借助于栓劑或借助于植入物實現(xiàn)這一目的，所述的植入物具有多孔，非多孔或凝膠材料，包括膜，諸如唾液膜或纖維膜。在一個實施方案中，施用可以通過在粥樣硬化斑塊組織的部位(或前者部位)上直接注射進行。
還可以例如通過使用吸入器或噴霧器和具有霧化劑的制劑或通過用碳氟化合物或合成肺表面活性物質(zhì)灌注采用肺部施用。在某些實施方案中，可以使用傳統(tǒng)的粘合劑和媒介物諸如甘油三酯類將本發(fā)明的化合物配制成栓劑。
在另一個實施方案中，可以以囊泡，特別是脂質(zhì)體形式遞送本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型(參見Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，上文，pp.317-327；一般參見上文)。
在另一個實施方案中，可以以控釋系統(tǒng)形式遞送本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等，1980，Surgery 88507 Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)Ia.(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.236；另外參見Levy等，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)放置在本發(fā)明化合物靶標的鄰近處，例如肝，由此僅需要全身劑量的一部分(例如，參見Goodson，Medical Applications of Controlled Release，上文，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用在Langer，1990，Science 2491527-1533)綜述中討論的其它控釋系統(tǒng)。
本發(fā)明的組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型，任選一種以上本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型，優(yōu)選純的形式，連同適量的藥學上可接受的媒介物，以便提供用于對患者適當施用的形式。
在一個具體的實施方案中，術語″藥學上可接受的″意指被聯(lián)邦或州政府的管理部門批準或在美國藥典所列或其它一般公認用于動物且更具體地用于人的藥典中所列的。術語″媒介物″意指與本發(fā)明化合物一起施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或載體。這類藥用媒介物可以為液體，諸如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥用媒介物可以為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、高嶺土、膠態(tài)二氧化硅、脲等。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。當對患者施用時，本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的媒介物優(yōu)選為無菌的。在通過靜脈內(nèi)施用本發(fā)明化合物時，水為優(yōu)選的媒介物。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體媒介物，特別是用于注射溶液。合適的藥用媒介物還包括賦形劑，諸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可以采用溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊、含液體的膠囊、粉末、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液的形式或任何其它適合于使用的形式。在一個實施方案中，藥學上可接受的媒介物為膠囊(例如，參見美國專利US5,698,155)。合適的藥用媒介物的其它實例描述在A.R.Gennaro的″Remington′s PharmaceuticalSciences″中。
在一個優(yōu)選的實施方案中，按照常規(guī)操作將本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型配制成適合于對人體靜脈內(nèi)施用的藥物組合物。一般而言，用于靜脈內(nèi)施用的本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型為在無菌等滲含水緩沖液中的溶液。如果必要，組合物還可以包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)施用的組合物可以任選包括局部麻醉劑諸如利多卡因以便緩解注射部位的疼痛。一般而言，單獨提供所述的組合物或將其彼此混合成單位劑型，例如在熔封容器，諸如指示活性劑量的安瓿或小囊中的凍干粉或無水濃縮物。如果通過輸注施用本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型，那么可以例如使用含無菌藥用級水或鹽水的輸液瓶調(diào)配它。如果通過注射施用本發(fā)明的化合物，那么可以提供無菌注射用水或鹽水的安瓿以便在施用前混合所述的組分。
優(yōu)選通過口服施用本發(fā)明的組合物。用于口服遞送的組合物可以為例如片劑、錠劑、水或油混懸液、顆粒、粉末、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜┯玫慕M合物可以包含一種或多種任選的試劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿司帕坦或糖精；矯味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以便提供藥學上適口的制劑。此外，如果為片劑或丸劑形式，那么可以給組合物包衣以便延緩在胃腸道中崩解和吸收，由此提供在延長時間期限內(nèi)的持續(xù)作用。滲透活性驅動化合物周圍的選透性膜也適合于口服施用的本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型。在后面這些平臺中，來自膠囊周圍環(huán)境的流體被驅動的化合物吸脹，從而溶脹以便通過開孔替代試劑或試劑組合物。這些遞送平臺可以提供主要為零級遞送分布型，與速釋制劑的尖峰分布型相反。還可以使用延時物質(zhì)，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可以包括標準媒介物，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類媒介物優(yōu)選具有藥用級。
有效治療本文披露的具體障礙或病癥的本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型的量取決于所述障礙或病癥的性質(zhì)并且可以通過標準臨床技術確定。此外，體外或體內(nèi)測定法可以任選用于輔助鑒別最佳劑量范圍。組合物中使用的精確劑量還取決于施用途徑和疾病或障礙的嚴重性，且應根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷和患者各自的情況決定。然而，用于口服施用的合適的劑量范圍一般在約0.001毫克-1000毫克本發(fā)明化合物/千克體重。在本發(fā)明具體優(yōu)選的實施方案中，口服劑量為0.01毫克-500毫克/千克體重，更優(yōu)選0.1毫克-100毫克/千克體重，更優(yōu)選0.5毫克-50毫克/千克體重，且更優(yōu)選1毫克-10毫克/千克體重。在一個最優(yōu)選的實施方案中，口服劑量為1毫克本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型/千克體重。本文所述的劑量意指施用的總量；即如果施用一種以上本發(fā)明化合物，那么優(yōu)選的劑量相當于施用的本發(fā)明化合物的總量?？诜M合物優(yōu)選包含10％-95％重量的活性組分。
用于靜脈內(nèi)(i.v.)施用的合適的劑量范圍為0.001毫克-1000毫克/千克體重、0.1毫克-100毫克/千克體重和1毫克-10毫克/千克體重。用于鼻內(nèi)施用的合適的劑量范圍一般為約0.01pg/kg體重-1mg/kg體重。栓劑一般包含0.01毫克-50毫克的本發(fā)明化合物/千克體重并且包含0.5％-10％重量的活性組分。用于真皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、硬膜外、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮施用或通過吸入施用的推薦劑量在0.001毫克-1000毫克/千克體重的范圍內(nèi)。用于局部施用的本發(fā)明化合物的合適的劑量在0.001毫克-1毫克范圍內(nèi)，這取決于化合物的施用區(qū)域。可以從來源于體外或動物模型測試系統(tǒng)的劑量響應曲線中外推有效劑量。這類動物模型和系統(tǒng)為本領域眾所周知的。
本發(fā)明還提供了包含充滿了本發(fā)明化合物的一種或多種結晶多晶型物或非晶型的一個或多個容器的藥包或藥盒。任選附著在這類容器上的可以是管理藥物或生物制品生產(chǎn)、使用或銷售的政府部門開據(jù)形式的注意事項，該注意事項反映出得到管理部門批準生產(chǎn)、使用或銷售用于人體施用。在某一個實施方案中，藥盒包含本發(fā)明化合物的一種以上結晶多晶型物或非晶型。
優(yōu)選在體外和體內(nèi)檢測本發(fā)明化合物的結晶多晶型物或非晶型的所需的治療或預防活性，此后應用于人體。例如，體外試驗可以用于確定本發(fā)明具體化合物或本發(fā)明化合物的組合的施用是否優(yōu)選用于減少脂肪酸合成。還可以使用動物模型系統(tǒng)證實本發(fā)明的化合物為有效的和安全的。
其它方法為本領域技術人員公知的并且屬于本發(fā)明的范圍。
6.4.本發(fā)明化合物的一般合成 通過發(fā)酵生產(chǎn)18元大環(huán)及其類似物。在包含碳源、無機鹽和其它有機組分與一種或多種吸收劑的培養(yǎng)基中，在適當?shù)耐鈼l件和無菌環(huán)境中混合的條件下培養(yǎng)用于生產(chǎn)臺勾霉素的桔橙指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)亞種hamdenensis AB 718C-41 NRRL 18085。
生產(chǎn)活性抗菌劑的微生物被鑒定為屬于游動放線菌科(Actinoplanaceae)指孢囊菌屬(Dactylosporangium)(J Antibiotics，1987，40567-574和美國專利US 4,918,174)。將其命名為桔橙指孢囊菌hamdenensis亞種718C-41。其傳代培養(yǎng)物獲自ARS Patent Collection ofthe Northern Regional Research Center，United States Department ofAgriculture，1815 North University Street，Peoria，IL.61604，U.S.A.，其中將其登記號指定為NRRL 18085。菌株AB 718C-41的特征在Journalof Antibiotics，1987，40567-574和美國專利US 4,918,174中給出。
本發(fā)明包括通過深層通氣發(fā)酵微生物桔橙指孢囊菌hamdenensis亞種的新的抗生素藥臺勾霉素的組合物。生產(chǎn)方法披露在WO 2004/014295 A2中，將該文獻引入本文作為參考。
7.實施例 7.1.臺勾霉素粗混合物的制備和隨后該混合物中的某些多晶型物的結晶 在一個示例性的實施方案中，通過一種方法制備包含式I化合物的臺勾霉素混合物，該方法包括 (i)在營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)微生物以便使所述混合物在該營養(yǎng)培養(yǎng)基中蓄積；和 (ii)從所述的營養(yǎng)培養(yǎng)基中分離所述的混合物；其中該營養(yǎng)培養(yǎng)基包含吸收劑以便吸收所述的混合物。
營養(yǎng)培養(yǎng)基優(yōu)選包含約0.5-約15％重量的吸收劑。該吸收劑優(yōu)選為吸收劑樹脂。更優(yōu)選所述的吸收劑樹脂為

XAD16、XAD16HP、XAD2、XAD7HP、XAD1180、XAD1600、IRC50或

XAD761。微生物優(yōu)選為桔橙指孢囊菌hamdenensis亞種。營養(yǎng)培養(yǎng)基包含基于重量的下列組合約0.2％-約10％的葡萄糖、約0.02％-約0.5％的K2HPO4、約0.02％-約0.5％的MgSO4·7H2O、約0.01％-約0.3％的KCl、約0.1％-約2％的CaCO3、約0.05％-約2％的酪蛋白氨基酸、約0.05％-約2％的酵母提取物和約0.5％-約15％的XAD-16樹脂。培養(yǎng)步驟優(yōu)選在約25℃-約35℃的溫度和約6.0-約8.0的pH下進行。
在發(fā)酵完成時，通過篩析從肉湯中分離固體物質(zhì)(包括吸收劑樹脂)。用有機溶劑，諸如，例如乙酸乙酯洗脫固體物質(zhì)，然后在減壓下濃縮。
7.2.R-臺勾霉素B的結構 R-臺勾霉素B的結構(主要的最具活性的成分)以下式I表示。R-臺勾霉素B的X-射線晶體結構作為在甲醇水溶液中生長的無色平行六面體形狀的晶體獲得(0.08x0.14x0.22mm)。這一x-射線結構證實了如下所示的結構。官方的化學名為3-[[[6-脫氧-4-O-(3，5-二氯-2-乙基-4，6-二羥基苯甲酰基)-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基]氧基]-甲基]-12(R)-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-β-D-來蘇型-吡喃己糖基]氧基]-11(S)-乙基-8(S)-羥基-18(5)-(1(R)-羥乙基)-9，13，15-三甲基氧雜環(huán)十八-3，5，9，13，15-戊烯-2-酮。

7.2.1R-臺勾霉素B的分析數(shù)據(jù) R-臺勾霉素B的分析數(shù)據(jù)(幾乎完全為(即＞90％)R-臺勾霉素)。
mp 166-169℃(來自異丙醇的白色針晶)； [α]D20-6.9(c 2.0，MeOH)； MS m/z(ESI)1079.7(M+Na)+； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(d，IH)，6.59(dd，IH)，5.95(ddd，1H)，5.83(br s，1H)，5.57(t，1H)，5.13(br d，1H)，5.09(t，IH)，5.02(d，IH)，4.71(m，IH)，4.71(br s，IH)，4.64(br s，IH)，4.61(d，1H)，4.42(d，1H)，4.23(m，1H)，4.02(五重峰，1H)，3.92(dd，1H)，3.73(m，2H)，3.70(d，1H)，3.56(s，3H)，3.52-3.56(m，2H)，2.92(m，2H)，2.64-2.76(m，3H)，2.59(七重峰，1H)，2.49(ddd，IH)，2.42(ddd，IH)，2.01(dq，1H)，1.81(s，3H)，1.76(s，3H)，1.65(s，3H)，1.35(d，3H)，1.29(m，1H)，1.20(t，3H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，1.16(d，3H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(t，3H)； 13C NMR(100MHz，CD3OD)δ178.4，169.7，169.1，154.6，153.9，146.2，143.7，141.9，137.1，137.0，136.4，134.6，128.5，126.9，125.6，124.6，114.8，112.8，108.8，102.3，97.2，94.3，82.5，78.6，76.9，75.9，74.5，73.5，73.2，72.8，71.6，70.5，68.3，63.9，62.2，42.5，37.3，35.4，28.7，28.3，26.9，26.4，20.3，19.6，19.2，18.7，18.2，17.6，15.5，14.6，14.0，11.4。
7.3.R-臺勾霉素B的第一種多晶型物的制備 本發(fā)明的另一個示例性實施方案包括由臺勾霉素混合物生產(chǎn)式I化合物的多晶型物的方法，包括下列步驟 a)將包含約76％-約100％的式I的化合物的臺勾霉素的粗混合物溶于包含甲醇、水、乙腈、乙酸或其異丙醇混合物的少量溶液中； b)使a)的溶液蒸發(fā)，同時在室溫(例如約22℃)穩(wěn)定3-7天，以便沉淀式I化合物的第一種多晶型物；和 c)通過本領域公知的技術從該溶液中分離所述的多晶型物。
7.3.1.制備R-臺勾霉素B的多晶型物的示例性實施例1 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含1.2kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用70∶30∶1，MeOH/H2O/AcOH洗脫的Biotage Flash 75L系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含75-80％的式I化合物的級分并且濃縮至原始體積的三分之一以便產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體而得到類白色粉末。HPLC分析顯示該粉末包含約78％的式I化合作為主要產(chǎn)物和臺勾霉素混合物作為少量成分。
將包含約78％的式I化合物(即50mg)的臺勾霉素混合物溶于2mL甲醇中，隨后添加1mL水。將該溶液蒸發(fā)，同時在室溫下靜置7天以便產(chǎn)生結晶沉淀。通過過濾從該溶液中分離晶體。在甲醇/水重結晶后，基于HPLC，晶體包含約90％的式I化合物。
7.3.2.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例2 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含3.75kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用52∶48∶1的EtOH/H2O/AcOH洗脫的Biotage Flash 150系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含80-88％的式I化合物的級分，并且濃縮至原始體積的三分之一以便產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體。HPLC分析顯示該粉末包含約85.4％的式I化合物作為主要產(chǎn)物和臺勾霉素混合物作為少量成分。
將包含約85％的式I化合物(即1000mg)的混合物溶于20mL甲醇和水的1∶1比例的混合物。將該溶液蒸發(fā)/室溫下靜置3天以便產(chǎn)生多晶型物結晶沉淀。通過過濾從該溶液中分離晶體。
基于HPLC分析，獲得的組合物為包含式I化合物和臺勾霉素中的至少一種的混合物。該組合物具有165-169℃的熔點。
7.3.3.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例3 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含1.2kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用MeOH/H2O/AcOH 67∶33∶4-70∶30∶1洗脫的Biotage Flash 75L系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含＞90％的式I化合物的級分并且濃縮至三分之一體積。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體。HPLC分析顯示該粉末包含94.0％的式I化合物。
通過X-射線衍射(XRD)和示差掃描量熱法(DSC)測試該固體(參見圖2和4)。該固體的X-射線衍射在7.7°、15.0°和18.8°±0.1的2θ角處顯示峰，表示該固體為式I的化合物的第一種多晶型物形式。DSC圖顯示吸熱曲線在約169℃處開始并且在177℃處顯示峰。
7.3.4.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例4 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含1.2kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用52∶48∶1的EtOH/H2O/AcOH洗脫的Biotage Flash 75L系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含＞90％的式I化合物的級分，加入三分之一體積的水并且在室溫下保持過夜。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體。HPLC分析顯示該粉末包含94.7％的式I化合物。
將包含約94.7％的式I化合物(即98mg)的粉末溶于3mL甲醇且然后添加1mL水。將該溶液蒸發(fā)，同時在室溫下靜置7天以便產(chǎn)生結晶沉淀。通過過濾從該溶液中分離晶體并且用甲醇/水3∶1洗滌。通過X-射線衍射分析該晶體。
基于HPLC分析，沉淀組成為包含式I化合物的混合物，具有166-169℃的熔點。
7.3.5.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例5 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，用柱純化該混合物并且將0.06gm臺勾霉素混合物在20mL小瓶中溶于16mL甲醇和4mL水。用石蠟膜覆蓋小瓶并且穿針孔。將覆蓋的小瓶放入干燥器并且儲存在室溫下10天。然后取下石蠟膜覆蓋物并且將小瓶放回到干燥器中。在除去石蠟膜后3-5天內(nèi)產(chǎn)生結晶物質(zhì)。用甲醇和水的溶液洗滌結晶物質(zhì)并且分離式I的化合物，為75.6％。

該結晶物質(zhì)的X-射線粉末衍射圖案如包括7.7°、15.0°和18.8°的2θ的圖3中所示。
7.3.6.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例6 由異丙醇制備多晶型物 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含3.75kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用52∶48∶1的EtOH/H2O/AcOH洗脫的Biotage Flash 150系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含80-88％的式I化合物的級分，并且濃縮至原始體積的三分之一以便產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體。HPLC分析顯示該粉末包含約85.4％的式I化合物。
將包含約85.4％的式I化合物(即2000mg)的粉末溶于900mL異丙醇中。將該溶液加熱以便增加溶解度，然后除去不溶性物質(zhì)。將該澄清溶液蒸發(fā)/靜置14天以便產(chǎn)生結晶沉淀。通過過濾從該溶液中分離晶體。
基于HPLC分析，沉淀組成為包含式I化合物和至少一種其它相關物質(zhì)的混合物，具有163-165℃的mp。
該沉淀的X-射線衍射在7.6°和15.4°的2θ角處顯示峰。
7.3.7.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例7 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程和柱純化后，將＞90％，15g式I化合物的混合物溶于少量甲醇(約20mL-約30mL)，將該溶液與異丙醇(～100mL)一起研磨以便產(chǎn)生多晶型物。通過過濾從溶液中分離固體，其具有的熔點為165-168℃。
XRD圖顯示包含7.5°、15.2°、15.7°、18.6°、18.7°的2θ值的清晰的多晶型物圖案。
7.3.8.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例5 由乙腈制備多晶型物 將如上所述獲得的臺勾霉素混合物和(85.44％的式I化合物，1000mg)溶于30mL乙腈中。將該溶液蒸發(fā)并且在室溫下靜置12天以便產(chǎn)生結晶沉淀。通過過濾從溶液中分離晶體并且顯示出165-169℃的熔點。
該晶體的XRD圖顯示包含7.8°、15.1°、18.8°的2θ值的多晶型物圖案。
7.4.其它R-臺勾霉素多晶型物的制備 本發(fā)明的另一個示例性實施方案包括生產(chǎn)式I的化合物的多晶型物的方法，包括下列步驟 a)將包含約78-約100％的式I的化合物的臺勾霉素粗混合物溶于少量乙酸乙酯中； b)蒸發(fā)溶液并在室溫靜置3-7天以沉淀多晶型物；和 c)從該溶液中分離多晶型物。
7.4.1.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例1 由乙酸乙酯制備多晶型物 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，通過反相色譜法，使用包含3.75kgBiotage KP-C 18-HS二氧化硅柱，使用52∶48∶1的EtOH/H2O/AcOH洗脫的Biotage Flash 150系統(tǒng)純化粗物質(zhì)。合并收集的包含70-88％的式I化合物的級分，并且濃縮至三分之一體積以便產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀并且用水洗滌。在高度真空中干燥固體。HPLC分析顯示該粉末包含約85.4％的式I化合物。
將該粗臺勾霉素混合物(1000mg)溶于30mL乙酸乙酯。將該溶液蒸發(fā)并且在室溫下靜置12天以便產(chǎn)生式I化合物多晶型物B的結晶沉淀。通過過濾從該溶液中分離晶體。該晶體具有約153-156℃的熔點，證實為來自第一種多晶型物的不同多晶型。
7.4.2.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例2 由甲醇和異丙醇制備多晶型物 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，合并6批不同的不同量式I化合物的粗物質(zhì)，使得該組合具有91％的式I化合物的平均值。將該組合溶于甲醇并且通過旋轉蒸發(fā)濃縮。然后將濃溶液與異丙醇混合，過濾并且在通過真空蒸發(fā)而得到白色粉末，其具有的熔點為156-160℃。
該白色粉末的X-射線粉末衍射如包含7.5°、15.4°和18.7°的2θ值的圖6中所示。
7.4.3.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例3 由氯仿制備多晶型物B 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，將包含式I化合物的臺勾霉素粗物質(zhì)溶于氯仿并且通過在室溫下蒸發(fā)濃縮而得到具有156-160℃熔點的固體。
7.4.4.制備R-臺勾霉素的多晶型物的示例性實施例4 由丙酮制備多晶型 在例如部分7.1.中所述發(fā)酵過程后，將包含式I化合物的臺勾霉素粗物質(zhì)溶于丙酮，并且通過在室溫下蒸發(fā)濃縮而得到具有156-160℃熔點的固體。
7.5.式I化合物的非晶型的制備 臺勾霉素的非晶形混合物的制備 在柱純化后，不使用任何額外的加工步驟獲得臺勾霉素的非晶形混合物?；蛘?，向臺勾霉素混合物中加入氯仿或丙酮并且蒸發(fā)溶劑以便形成非晶形產(chǎn)物。
該產(chǎn)物的X-射線衍射未顯示確定的衍射峰。
8.實驗數(shù)據(jù) 8.1.多晶型物實驗數(shù)據(jù) 式I的化合物的第一種多晶型物以差示掃描量熱(″DSC″)和粉末X-射線衍射(″XRD″)表征。
該多晶型物的DSC圖顯示在177℃下的吸熱曲線。
XRD圖(在圖1中報道)顯示包含在7.7°、15.0°、18.8°的2θ衍射角的峰。使用Phillips粉末衍射儀，通過使用Cu K-α射線，在35kV和20ma以1.0度/分鐘從20度掃描至70度2θ分析XRD。儀器誤差(變量)為0.04(2θ值)。
將包含不同量的式I的化合物的混合物的熔點概括在表1中。具有至少85％的多晶型物形式的式I化合物的所有產(chǎn)物表現(xiàn)為具有通過熔點儀MEL-TEMP 1001測定的163-169℃的熔點范圍。
表1在不同溶劑條件下多晶型物混合物的熔點 來自包含式I化合物和任選至少一種其為臺勾霉素混合物的化合物的混合物的多晶型的組合物基于HPLC分析，具有的熔點為166-169℃。
多晶型的X-射線衍射在7.8°、15.0°、18.8°和23.9°的2θ角處顯示特征峰。表2為從實驗7.2.2獲得的R-臺勾霉素第一種多晶型物的X-射線衍射峰的清單。
表2來自實驗7.3.2的第一種多晶型物的X-射線衍射峰 表3為從實驗7.3.6獲得的多晶型物的X-射線衍射峰的清單。
表3來自實驗7.3.6的多晶型物的X-射線衍射峰 8.2.R-臺勾霉素第二種多晶型物的實驗數(shù)據(jù) 式I化合物的第二種多晶型物也以差示掃描量熱(DSC)和粉末X-射線衍射(XRD)表征。
多晶型物B的DSC圖顯示158℃時的吸熱曲線。XRD圖(報導在圖5中)顯示包含在7.6°、15.4°和18.8°的2θ衍射角值時的峰。多晶型物B具有通過熔點儀MEL-TEMP 1001測定的153-156℃范圍的熔點。
認為存在非上述討論的A和B的式I化合物的結晶多晶型并且在本文中披露。這些結晶多晶型，包括A和B和非晶形或其混合物含不同量的式I的化合物，并且在某些情況中，可以有利地使用臺勾霉素混合物生產(chǎn)具有抗生素活性的藥物制劑。
所述晶體的X-射線粉末衍射如圖3中所示，在7.5°、15.7°和18.9°±0.04的2θ角處具有峰，表示存在多晶型物B。
多晶型物B的DSC圖顯示在約150℃開始的吸熱曲線和在158℃時的峰。
表4為對示例性結晶批次分離的不同數(shù)據(jù)的總結。
表4總結的不同批次的數(shù)據(jù) 本發(fā)明并不限于實施例中披露的具體實施方案的范圍，這些實施例用作本發(fā)明的幾個方面的例證并且在功能上等效的任意實施方案均屬于本發(fā)明的范圍。實際上，除本文所示和所述的那些外，本發(fā)明的各種變型對本領域技術人員而言均顯而易見并且指定它們屬于待批權利要求的范圍。
已經(jīng)引述了大量參考文獻，將其完整披露的內(nèi)容引入本文作為參考。
權利要求
1.包含式I化合物的晶體多晶型物
式I
其以至少在7.7°、15.0°和18.8°±0.2的衍射角2θ處具有峰的粉末X射線衍射圖表征。
2.固體劑型，其包含權利要求1的晶體多晶型物。
3.權利要求2的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約75％-約99.99％。
4.權利要求2的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約85％。
5.權利要求2的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約90％。
6.權利要求2的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約95％。
7.權利要求2的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約99％。
8.包含式I的化合物的晶體多晶型物
式I；且
其以在約174℃-約186℃范圍內(nèi)DSC吸熱表征。
9.固體劑型，包含權利要求8的晶體多晶型物。
10.權利要求9的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的約75％-約99.99％。
11.權利要求9的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約85％。
12.權利要求9的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約90％。
13.權利要求9的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約95％。
14.權利要求9的固體劑型，其中式I的多晶型物占總重的至少約99％。
15.臺勾霉素的晶體多晶型物，其以如下表征
(i)至少在7.7°、15.0°和18.8°±0.2衍射角2θ處具有峰的粉末X射線衍射(ii)在約174℃-約186℃范圍內(nèi)為DSC吸熱的；和
(iii)包含式I的化合物
式I。
16.固體劑型，其包含權利要求15的晶體多晶型物。
17.權利要求16的固體劑型，其中式I的化合物占總重的約75％-約99.99％。
18.權利要求16的固體劑型，其中式I的化合物占總重的約90％。
19.藥物組合物，其包含權利要求2的固體劑型。
20.藥物組合物，其包含權利要求8的固體劑型。
21.藥物組合物，其包含權利要求15的固體劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及展示出廣譜抗生素活性的化合物的新的形式，尤其是這類化合物的晶體的多晶型和非晶型，包含這類化合物的這類晶體多晶型和非晶型的組合物，其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物和組合物用于制藥工業(yè)，例如用于治療或預防與使用抗生素、化療或抗病毒療法相關的疾病或障礙，包括，但不限于結腸炎，例如假膜性結腸炎；抗生素相關性腹瀉；和因難辨梭菌(Clostridium difficile)(″C.difficile″)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(″C.perfringens″)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)種類，例如甲氧西林-抗性葡萄球菌屬或包括萬古霉素-抗性腸球菌屬的腸球菌屬(Enterococcus)造成的感染。
文檔編號C07H17/00GK101663312SQ200880009132
公開日2010年3月3日 申請日期2008年1月22日 優(yōu)先權日2007年1月22日
發(fā)明者邱友宏, T·M·謝, A·羅梅羅, 市川幸孝, 許友恭 申請人:浩鼎生技公司