S-安立生坦口服組合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種微粉化的S-構(gòu)型安立生坦口服制劑組合物及其制備方法，包括化合物(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。其組成包括(a)化S-安立生坦(b)和藥學(xué)上可接受的用于制備口服固體制劑的賦形劑?？诜腆w制劑賦形劑包括但不限于填充劑、崩解劑、潤滑劑及包衣劑；活性成分安立生坦微粉化處理，填充劑、崩解劑按等量遞加法混合，最后與潤滑劑總混，制備成臨床接受的片劑、膠囊、或散劑。
【專利說明】S-安立生坦口服組合物及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種微粉化S-安立生坦組合物及其制備方法，包括 S-安立生坦，（2幻-2-[(4, 6-二甲基嘧啶-2-基）氧基]-3-甲氧基-3, 3-二苯基丙酸。 技術(shù)背景
[0002] 安立生坦（Ambrisentan)是內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA),用于治療肺動脈高壓血 (PAH)，為第三個上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有療效好、安全性良好、無重大藥物相互作用 及給藥方便等優(yōu)點，于2005年4月被指定為治療罕見病藥物。
[0003] 目前上市的安立生坦劑型僅有安立生坦片，價格昂貴，中國專利未見公開安立生 坦相關(guān)制劑專利。S-安立生坦是安立生坦的一種異構(gòu)體，為難溶性藥物，溶液狀態(tài)穩(wěn)定性差 (易降解產(chǎn)生雜質(zhì)DPI)。對于口服制劑，藥物的晶型及粒度對藥物的生物利用度有非常重要 的影響因素，S-構(gòu)型的安立生坦無相關(guān)晶型的報道，微粉化S-安立生坦粒徑小，表面積大， 溶解度提高，從而提高安立生坦的生物利用度保證了的療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一種S-安立生坦化合物的口服固體組合物，本發(fā)明的另一 目的在于提供一種微粉化S-安立生坦化合物的口服固體組合物，本發(fā)明的第三個目的在 于提供一種微粉化S-安立生坦化合物口服固體制劑組合物的制備方法。 本發(fā)明所述的微粉化安立生坦固體制劑組合物，其組成如下：包括（a)化S-安立生坦 (b)和藥學(xué)上可接受的用于制備口服固體制劑的賦形劑。
[0005] 所述的S-安立生坦以微粉化固體粉末形式存在，其特征在于安立生坦粒徑D9tl小 于8-50 ii m，優(yōu)選的所述的安立生坦粒徑D9(l10-35 ii m。S-微粉化的方式有很多種，如超微 的機械粉碎、氣流粉碎和球磨機均能達到這個粒徑范圍，這點為藥學(xué)工作者所熟知。
[0006] 所述的藥學(xué)上可接受的口服固體制劑賦形劑，包括但不限于填充劑、崩解劑、潤滑 劑及包衣劑； 所述的微粉化S-安立生坦化合物其總重量占組合物總重量的1%?10%，優(yōu)選為占組合 物總重量的2. 5%?5% ; 所述的一種或多種填充劑其總重量占組合物總重量的80%?97%，優(yōu)選的比例為組合 物總重量的85%?95% ; 所述的一種或多種崩解劑其總重量占組合物總重量的1%?7%，優(yōu)選的比例為組合物 總重量的2. 5%?5% ; 所述的一種或多種潤滑劑其總重量占組合物總重量的1%?7%，優(yōu)選的比例為組合物 總重量的2. 5%?5% ; 所述的包衣劑其包衣增重占組合物總重量1%?6%，優(yōu)選的比例為占包衣增重2%? 4% ； 所述的填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉，優(yōu)選乳糖與微晶 纖維素結(jié)合使用； 所述的崩解劑包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium)、羧甲基 淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)PVP，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如Ai-Di-Sol?。
[0007] 所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂富馬酸鈉，優(yōu)選硬脂酸鎂和 微粉硅膠，更優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0008] 所述的微粉化安立生坦固體制劑組合物，包括但不限于使用包衣材料，例如片劑 為增加美觀、具有防潮遮光的功效可制備成薄膜衣片，所述的包衣材料選自HPMC、聚乙烯醇 等，優(yōu)選聚乙烯醇；所述的包衣材料包括但不限于含有增塑劑、抗黏劑、遮光劑、色淀，例如 選用卡樂康包衣預(yù)混劑歐巴代? II。
[0009] 本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)S-安立生坦高溫不穩(wěn)定，易降解產(chǎn)生降解產(chǎn)物DPl (為安立生 坦在加熱條件下脫羧并脫去甲氧基而得到)，尤其是安立生坦溶液在高溫條件下更易產(chǎn)生 降解產(chǎn)物DPI。根據(jù)發(fā)明本組合物的制備工藝包括：活性成分安立生坦微粉化處理，填充 齊U、崩解劑按等量遞加法混合，最后與潤滑劑總混，制備成臨床接受的片劑、膠囊、或散劑。

【具體實施方式】
[0010] (I)S-安立生坦溶解度 S-安立生坦為白色或類白色結(jié)晶性粉末，為BCS II類藥物，屬于低溶解性高滲透性藥 物。在水、0. IM鹽酸中幾乎不溶，溶解度隨溶劑pH升高而增加，介質(zhì)中溶解度結(jié)果見表1。 本發(fā)明活性成分微粉化，提高其在各介質(zhì)中溶解度，尤其在水、0. IM鹽酸中溶解度，溶解度 結(jié)果見表2。

【權(quán)利要求】
1. 一種微粉化S構(gòu)型安立生坦口服制劑組合物及其制備方法，包括具有如下結(jié)構(gòu)S構(gòu) 型的安立生坦以及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成，其特征在于化合物S-構(gòu)型的安立生坦是 微粉化固體形式。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的化合物S-構(gòu)型安立生坦粒徑D9Q為 8-50 u m〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的S-構(gòu)型安立生坦優(yōu)選的粒徑D9Q為 10-35 u m〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微粉化S構(gòu)型安立生坦口服制劑組合物，其中S-構(gòu)型安立 生坦重量占總重量的1%?10%，所述賦形劑包括一種或多種填充劑，其總重量占組合物總 重量的80%?97% ;-種或多種崩解劑，其總重量占該組合物總重量的1%?7% ; -種或多 種潤滑劑，其總重量占該組合物總重量的1%?7% ;包括并不限于包衣增重占組合物總重量 的1%?6% ;所述的填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉；所述的崩 解劑包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉鈉、微晶纖 維素、交聯(lián)PVP ;所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂富馬酸鈉。
5. 權(quán)利要求4中，所述的包衣材料，所述的包衣材料選自HPMC或聚乙烯醇和含兩種材 料的預(yù)混性包衣材料，包衣增重為1-6%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述的組合物制備方法，其特征在于：活性成分 S-構(gòu)型安立生坦微粉化處理，與填充劑或崩解劑按等量遞加法混合，最后與潤滑劑總混，制 備成臨床接受的片劑、膠囊劑和散劑。
【文檔編號】A61K9/36GK104382840SQ201410526772
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】謝曉燕, 陳躍堅 申請人:南京澤恒醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司