專利名稱：姜黃素二癸酸酯混懸注射劑、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到能起到長效緩釋作用的一種姜黃素二癸酸酯混懸注射劑、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
納米混懸劑是指藥物平均粒徑小于I U m的納米粒子分散在液體介質(zhì)中形成的混懸劑。納米混懸劑主要應(yīng)用于水難溶性，尤其是水和有機溶劑都難溶藥物的應(yīng)用，同時納米混懸劑具有長效靶向的作用。目前國內(nèi)外制備納米混懸液的方法按照粒子形成方式的不同可分為兩大類:bottom-up法和top-down法，bottom-up主要是指經(jīng)藥物溶解后又聚集成納米粒子,如沉淀法等；而top-down則是通過機械力把大顆粒的藥物粉碎成納米粒子，如介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法等。國 內(nèi)外對采用單平行星式球磨儀制備納米混懸粒子應(yīng)用于藥物的報道并不是很多，主要方法有濕磨法和干磨法，不同的參數(shù)如研磨時間、研磨速度、研磨小球與藥物的比例、藥物與研磨媒介的比例(僅對于濕磨法)均能影響到藥物粒子結(jié)晶狀態(tài)、粒徑大小和分散。介質(zhì)研磨技術(shù)最早由Nanosystem公司發(fā)明，現(xiàn)屬于Elan DrugDelivery公司。介質(zhì)研磨機由研磨室、研磨桿和再循環(huán)室組成，研磨室內(nèi)裝有水、研磨介質(zhì)、藥物和相應(yīng)的輔料，研磨桿的高速運動使藥物粒子之間、藥物粒子與研磨介質(zhì)之間，以及藥物粒子與研磨室內(nèi)壁之間產(chǎn)生猛烈碰撞，從而將藥物粒子粉碎至納米級別。粒徑的大小主要與投料比(即藥物與液體的比例、藥物的體積等)、研磨速度、研磨時間、研磨介質(zhì)有關(guān)。該法速度快，操作簡單，可適用于水難溶性或者水、有機溶劑均難溶的藥物，在研磨過程中可以控制研磨的溫度，因此也適用于熱不穩(wěn)定性藥物。納米混懸劑具有多種優(yōu)點:增加了藥物的溶出速率；增加了藥物的飽和溶解度；具有生物黏附性，延長了藥物在體內(nèi)的滯留時間，提高了藥物的生物利用度；可改變藥物的晶型，增加藥物中無定型態(tài)晶型的比例或完全轉(zhuǎn)換成無定型態(tài)，提高藥物的溶解度；可通過對藥物粒子的表面修飾，達到定位釋放給藥的目的；增加了物理穩(wěn)定性；可通過冷凍干燥或者噴霧干燥等后處理工藝進行固化，根據(jù)不同給藥途徑進一步制備成多種劑型，如片劑、丸劑、膠囊、栓劑、凝膠劑及氣霧劑；適用范圍廣，適用于多種難溶性藥物且可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。姜黃素是姜黃的主要成分之，姜黃素作為色素、食品添加劑以及調(diào)味品已被廣泛使用，各種實驗?zāi)Ｐ妥C明姜黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、保肝腎等藥理活性；北大醫(yī)學部庫寶善等在郁金為主要成分的解郁丸中，發(fā)現(xiàn)并率先報道姜黃素具有明顯的抗抑郁活性，并開展了深入的研究，認為選用姜黃素作為研究治療抗腫瘤并伴有抑郁的候選藥物具有極大的研究潛力和應(yīng)用價值。但是由于姜黃素穩(wěn)定性差，難溶于水，生物利用度低，體內(nèi)代謝快，吸收過程發(fā)生轉(zhuǎn)化，半衰期短等問題而限制了使用。如何解決其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，改善體內(nèi)代謝及動力學問題成為研究的重點與難點。因此于鳳華等人合成了姜黃素的酯類前體藥物-姜黃素二癸酸酯(CurDD) ,CurDD吸收后酶解為姜黃素而發(fā)揮活性。姜黃素二癸酸酯是在姜黃素的兩個羥基上通過酯化反應(yīng)合成的姜黃素二癸酸酯見(圖1)。呈黃色結(jié)晶、有揮發(fā)性氣味、不吸濕。
姜黃素二癸酸酯在水、油、有機溶劑中溶解度都不是很高，屬于水和油都難溶的藥物。由姜黃素二癸酸酯的理化性質(zhì)可知，姜黃素二癸酸酯在水中的溶解度比姜黃素在水中溶解度低很多，同時姜黃素二癸酸酯在各有機溶劑中溶解度也不是很高，這就為制成注射劑帶來很大的困難。為解決此問題，本發(fā)明將姜黃素二癸酸酯制備成納米混懸劑型，經(jīng)過不斷的研究、設(shè)計，并經(jīng)過反復的試驗及改進后終于創(chuàng)設(shè)出具有實用價值的本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種姜黃素二癸酸酯混懸注射劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當藥物粒子添加適量親脂性表面活性劑時、粒子在凍干時的水相表現(xiàn)出很好的分散性，并且凍干后在注射用油中可直接分散；并且還驚奇地發(fā)現(xiàn)，在制備為凍干混懸劑后，和常規(guī)微粉制備的混懸微粒相比，本發(fā)明的混懸劑在油中分散性、分散穩(wěn)定性、緩釋特性和腦靶向性均顯著高于前者。特別地，發(fā)明人經(jīng)試驗、研究發(fā)現(xiàn)，藥物粒粒子的在水和油中的分散性收表面活性劑含量及種類影響。具體而言，當制劑配方中含有磷脂、吐溫等表面活性劑成分時，不利于藥物在水中的分散性、其后的凍干粉劑無法在油中分散。當制劑配方中含有泊洛沙姆等表面活性劑成分時，有利于藥物在水中的分散性、其后的凍干粉劑可直接在油中分散，并具有很好的通針性。此外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，以重量百分比計，親脂性泊洛沙姆添加量影響藥物的分散和釋放速度，含量少于姜黃素二癸酸酯的5%時，嚴重影響藥物粒子的分散性，而超過80%時，藥物釋放速度過快，不能達成長效緩釋的作用。因此其使用量優(yōu)選為姜黃素二癸酸酯重量的5-80%，優(yōu)選 5-20%。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，藥物粒子的粒徑大小分布影響混懸劑的通針性。制備時添加上述表面活性的粒子，平均粒徑小于5微米時，具有較好通針性，尤其I微米以下時，通針性和通針阻力均具顯著優(yōu)勢。令人驚奇的是，100-1000納米的混懸粒子還具有顯著的腦靶向性。總體而言，本發(fā)明所制得的姜黃素二癸酸酯納米混懸劑具有如下優(yōu)點:I)本發(fā)明方法制備難溶性藥物納米混懸劑處方簡單，工藝易行，易于放大化工業(yè)生產(chǎn)。同時，本發(fā)明很好的解決了諸多姜黃素應(yīng)用的限制性問題，因此本發(fā)明有較大的實用價值和廣闊的應(yīng)用前景；2)本發(fā)明制備的姜黃素二癸酸酯納米混懸劑有長效緩釋作用并且能穿透血腦屏障在腦內(nèi)起作用可以靶向抗抑郁和抗腫瘤；3)本發(fā)明添加輔料少，安全有效。姜黃素二癸酸酯的衍生物去甲基姜黃素二癸酸酯和雙去甲姜黃素二癸酸酯具有相近的結(jié)構(gòu)和藥化性質(zhì)，也可以應(yīng)用于本發(fā)明。去甲姜黃素二癸酸酯和雙去甲姜黃素二癸酸酯與適量親脂性表面活性劑制備的混懸注射劑也具有同樣的效果。


圖1為姜黃素二癸酸酯結(jié)構(gòu)式。圖2為姜黃素二癸酸酯納米凍干粉掃描電鏡圖。

圖3為姜黃素二癸酸酯納米混懸劑經(jīng)大鼠肌肉注射后的注射部位藥物殘存量。
圖4為姜黃素二癸酸酯納米和普通混懸劑在腦組織中藥物濃時曲線圖。圖5為懸尾不動時間的測定。發(fā)明實現(xiàn)的最佳方式以下通過實施例形式的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步的詳細說明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的相應(yīng)替換和變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了進步考察本發(fā)明按照上述制備方法所獲得的姜黃素二癸酸酯納米混懸劑，本發(fā)明人進行了一系列理化性質(zhì)及體內(nèi)評價實驗，其中包括粒徑的測量及分布、掃描電鏡下的形態(tài)、差示掃描量熱儀測熔點、強光、高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性、沉降體積t匕、通針性、肌肉注射部位的釋放、腦含量測定。實驗結(jié)果表明姜黃素二癸酸酯納米混懸劑具有長效緩釋作用，在避光、低溫、干燥的環(huán)境中儲存有較好的物理化學穩(wěn)定性。實驗方案和結(jié)果如下:實施例1姜黃素二癸酸酯納米混懸劑的制備本發(fā)明行星球磨儀濕法研磨采用注射用水為溶媒，研磨時稱取CurDD l.0Og，加球25g,加入含50mg泊洛沙姆401的水溶液Iml,以轉(zhuǎn)速650rpm研磨Ih在平行星式球磨儀中研磨，完成后加水，分多次移到干凈的西林瓶中，用錫箔紙封口置_80°C冷凍保存24h再放入冷凍干燥機中程序冷凍干燥:預凍_45°C運行6h 級干燥_30°C運行18h，-20°C運行5h，(TC運行4h ;二級干燥20°C運行4h即得凍干粉得凍干粉。所得凍干粉為黃色粉末狀固體，外觀良好表面無塌陷，不皺縮，個別有微小裂痕，。精密稱取凍干納米混懸粒子500mg，分散于4.5g花生油中配成100mg/g油混懸注射劑。以下實施例使用的姜黃素二癸酸酯混懸劑(也叫姜黃素二癸酸酯納米混懸劑)均為實施例1制備所得的混懸劑。實施例2姜黃素二癸酸酯納米粒子粒度分布首先在實驗前進行光路校正(對光，儀器檢測池為水)，使背景無較大的雜峰干擾，檢測激光強度(大于70)。球磨儀研磨顆粒均勻分散在分散劑中，經(jīng)超聲使微粒間彼此分散，滴加入已經(jīng)準備測定的粒度分布儀中，直至遮光度達到5 10。經(jīng)混勻攪拌一段時間后，按Start鍵開始儀器儀器測定粒度分布。其測定原理為微粒以一定的流速通過激光束。微粒大小不同，衍射角度也不同。衍射光由檢測器收集，并將接收到的信號轉(zhuǎn)換成粒度分布。測量實驗例I中的姜黃素二癸酸酯納米粒子的粒徑大小及分布，重復測定三次取平均值，結(jié)果為 D (0.5): 0.506 Um0實施例3姜黃素二癸酸酯納米粒子形態(tài)觀察對實驗例I中制得的姜黃素二癸酸酯納米凍干粉用掃描電鏡進行粒子形態(tài)及粒徑分布觀察。將微粒固定在金屬樣品盤上并噴金(3nm)。由圖2可知，凍干粉納米微粒呈球形，粒徑范圍集中300 700nm之間，與粒度分布測定粒徑結(jié)果一致。實施例4差示掃描量熱儀(DSC)測定結(jié)果對實驗例I中制得的姜黃素二癸酸酯納米凍干粉、原料藥及P401做DSC測試。結(jié)果凍干粉與原料藥熔點完全相同， 并沒有出現(xiàn)P401的55.5°C的熔點與焓變，可能是因為姜黃素二癸酸酯納米混懸劑中僅含微量的P401吸收峰信號較弱。實施例5姜黃素二癸酸酯納米混懸劑凍干粉穩(wěn)定性結(jié)果
測定強光照射、高溫、高濕條件下姜黃素二癸酸酯凍干粉中藥物的含量變化。結(jié)果為表I。由表I可知，凍干粉在強光、高溫、高濕條件下，含量降低均超過5%以上降低明顯，應(yīng)置避光、低溫、干燥條件下保存。表I姜黃素二癸酸酯納米混懸劑凍干粉在不同條件下穩(wěn)定性
權(quán)利要求
1.一種姜黃素二癸酸酯和/或其衍生物混懸注射劑，包括姜黃素二癸酸酯和/或其衍生物、表面活性劑和注射級用油。所述衍生物為去甲姜黃素二癸酸酯或雙去甲姜黃素二癸酸酯。
2.權(quán)利要求1所述的混懸注射劑，其特征在于，所述注射劑中的藥物包括姜黃素二癸酸酯和/或其衍生物和表面活性劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的混懸注射劑，其特征在于，所述注射劑中的藥物為微米或亞微米粒子。
4.如權(quán)利要求3所述的混懸注射劑，其特征在于，所述粒子由濕法研磨、高壓乳勻、或噴霧干燥制備。
5.如權(quán)利要求3或4所述的混懸注射劑，其特征在于粒子粒徑的平均幾何值為5y m或更小。
6.如權(quán)利要求5所述的混懸注射劑，其特征在于至少90%粒子粒徑小于5u m。
7.如權(quán)利要求6所述的混懸注射劑，其特征在于平均幾何粒徑分布在IOOnm IOOOnm范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求4、6-7中任意一項所述的混懸注射劑，其特征在于，粒子制備時添加的表面活性劑為注射用親脂性表面活性劑。
9.如權(quán)利要求8所述的混懸注射劑，其特征在于，粒子制備時添加注射用親脂性表面活性劑的量為姜黃素二癸酸酯和/或其衍生物總量的5-80%。
10.如權(quán)利要求9所述的混懸注射劑，其特征在于，粒子制備時添加注射用親脂性表面活性劑的量為姜黃素二癸酸酯量和/或其衍生物總量的5-20%。
11.如權(quán)利要求9-10所述的混懸注射劑，其特征在于，粒子制備時添加注射用親脂性表面活性劑為泊洛沙姆。
12.如權(quán)利要求11所述的混懸注射劑，其特征在于，粒子制備時添加注射用親脂性表面活性劑為泊洛沙姆401。
13.如權(quán)利要求3所述的混懸注射劑，其特征在于，所述粒子分散在水溶液后，冷凍干燥制備成凍干粉劑型。
14.如權(quán)利要求13所述的混懸注射劑，其特征在于，凍干粉劑可直接分散在注射用油中。
15.如權(quán)利要求1所述的混懸注射劑，其特征在于用于肌肉或皮下注射。
16.如權(quán)利要求15所述的混懸注射劑，其特征在于，所述的注射混懸劑為長效緩釋注射制劑。
17.權(quán)利要求1-16所述混懸注射劑在制備用于治療和預防抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求17所述混懸注射劑在制備用于治療和預防抑郁癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于該混懸注射劑用于肌肉或皮下注射。
19.權(quán)利要求1-16所述的混懸注射劑在制備用于治療和預防腫瘤藥物中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求19所述混懸注射劑在制備用于治療和預防腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于該混懸注射劑用于肌肉或皮下注射。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種姜黃素二癸酸酯及其衍生物納米混懸劑及其凍干粉的制備方法及其在抑郁癥和腫瘤治療中的應(yīng)用，選擇表面活性劑作為主要的制劑輔料，尤其是泊洛沙姆，采用濕磨技術(shù)聯(lián)合冷凍干燥技術(shù)成功實現(xiàn)姜黃素二癸酸酯納米顆粒化。將其配制成藥學上可接受的油性稀釋劑中，重建后姜黃素二癸酸酯及其衍生物納米混懸劑可制成供注射用的粒徑為500nm左右的納米混懸劑。它由以下成分組成姜黃素二癸酸酯和/或其衍生物、表面活性劑。本發(fā)明的納米混懸劑制劑可應(yīng)用于抑郁癥和腫瘤的治療。本發(fā)明的納米混懸劑制劑組成簡單，穩(wěn)定性高，通針性好，制備方法經(jīng)濟可靠，容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號A61K31/22GK103120643SQ20111036953
公開日2013年5月29日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者廖永紅, 魏曉蘭, 韓英瑞, 劉春雨, 權(quán)麗輝, 姚廣印 申請人:北京鼎國昌盛生物技術(shù)有限責任公司