專利名稱：氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸加蘭他敏藥物，特別涉及一種氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸加蘭他敏(Galanthamine或Galantamine)是菲唳類生物堿,是從水仙花球莖中提取得到的，是第二代可逆性、競爭性膽堿酯酶抑制劑，其作用比毒扁豆堿弱，但能選擇性地抑制乙酰膽堿酯酶，能加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)沖動(dòng)，能透過血腦屏障，且作用持久，毒性低。老年癡呆癥-阿爾海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中發(fā)病較高的疾病， 表現(xiàn)為認(rèn)知功能(思考、記憶和推理)逐步喪失、嚴(yán)重影響患者日常生活和工作、不僅給患者帶來痛苦而且給患者家庭和社會(huì)帶來很大的經(jīng)濟(jì)壓力和護(hù)理負(fù)擔(dān)。有資料表明，我國60歲以上人口 1998年已達(dá)I. 2億，21世紀(jì)中葉可達(dá)3億左右，將成為世界上老齡人口最多的國家。目前我國現(xiàn)有老年癡呆患者500萬左右，隨著時(shí)間推移，患病人數(shù)可能還將不斷增力口。研究認(rèn)為，老年性癡呆病人的乙酰膽堿量減少，膽堿能(AChE)的降低是引起AD的主要病因，因此，能提高病人膽堿水平的乙酰膽堿酯酶抑制劑有望成為治療AD的有效藥物，大量研究表明，加蘭他敏具有膽堿酶抑制作用氫溴酸加蘭他敏用于治療輕、中度AD.臨床有效率為50% 60%，其療效與已在多個(gè)國家上市、目前治療AD最有效的藥物他克林(Tacrine)相似，但卻無肝毒性。AD的治療正朝著預(yù)防疾病的方向發(fā)展，氫溴酸加蘭他敏的優(yōu)勢受到特別的關(guān)注，其潛在的公眾健康益處具有重大意義而有可能成為AD治療的首選藥物.目前在國外上市的加蘭他敏是希雷公司與強(qiáng)生公司或者開發(fā)的化學(xué)合成藥物。商品名為Reminy I,劑型為片劑,規(guī)格4mg、8mg、12mg三種，臨床用于改善AD患者功能,可顯著改善輕、中度老年癡呆癥病人的認(rèn)知功能。已于2001年在美國獲FDA批準(zhǔn)上市銷售，用于阿爾海默病的治療，在歐盟也已獲得批準(zhǔn)，用于阿爾海默病治療。我國也于2005年批準(zhǔn)氫溴酸加蘭他敏上市銷售，為片劑和膠囊劑，用于阿爾海默病治療。目前國內(nèi)外上市的氫溴酸加蘭他敏為非緩控釋制劑，作用時(shí)間短，一天需要服用4 6次，給患者帶來很多不便，由于是老年人，因此用藥順應(yīng)性差。由于給藥次數(shù)多，產(chǎn)生的副作用多，常見副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、頭暈、頭痛、嗜睡、體重下降。女性發(fā)生惡心、嘔吐、食欲不振的頻率更高一些。因此將氫溴酸加蘭他敏制成緩釋劑型可降低氫溴酸加蘭他敏副作用。老年人一般吞咽比較困難，所以制成混懸劑，有利于老年人服用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決上述不足，提供一種氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑及其制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案為一種氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，包括氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B，其中氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A包括氫溴酸加蘭他敏，氫溴酸加蘭他敏緩釋載體，丙烯酸樹脂，混懸輔助顆粒B包括助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A的直徑在
O.05mm至O. 6mm,優(yōu)選O. I至O. 3mm,混懸輔助顆粒B的直徑在O. Imm至O. 5_。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑含IOmg至40mg氫溴酸加蘭他敏,含O. 5g至3g混懸輔助顆粒B。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述氫溴酸加蘭他敏緩釋載體為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、棕櫚酸甘油脂、單硬酯·酸甘油脂、巴西棕櫚蠟中一種，用量為氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A重量的O. 1% 5%。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號，為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯按I : I比例共聚物，用量為氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A重量的3% 30%。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述混懸輔助顆粒B包括助懸劑，用量為混懸輔助顆粒B重量的O. 1% 1%，表面活性劑，用量為混懸輔助顆粒B重量的1% 10%，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，用量為混懸輔助顆粒B重量的5% 10%，蔗糖或阿司帕坦，用量為混懸輔助顆粒B重量的5% 10%，香精。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述助懸劑為阿伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中一種，優(yōu)選黃原膠。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，所述表面活性劑為聚氧乙烯山梨酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醇、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油中一種。上述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑的制備方法，其制備方法包括其制備方法包括(1)氫溴酸加蘭他敏過200目篩后備用；(2)開啟離心造粒包衣機(jī)，加入前步驟80%氫溴酸加蘭他敏；(3)開噴槍，噴氫溴酸加蘭他敏緩釋載體，邊噴邊加入步驟(I)余下的氫溴酸加蘭他敏，至顆粒在O. Imm O. 3_，停止噴漿和加粉過篩，烘干后加入離心造粒包衣機(jī)中，開噴槍，噴丙烯酸樹脂液，40°C干燥制得氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A ; (4)將助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混懸輔助顆粒B ; (5)將氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B混合均勻。上述氫溴酸加蘭他敏干緩釋混懸劑的制備方法，其制備方法包括(I)將氫溴酸加蘭他敏和丙烯酸樹脂溶解于30% 90%的丙酮中，噴霧干燥，制得氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A。(2)將助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混懸輔助顆粒B ； (3)將氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B混合均勻。本發(fā)明具有積極的效果(I)本發(fā)明的氫溴酸加蘭他敏的緩釋干混懸劑只需要一天服用一次，在臨床治療中具有很大積極意義；(2)巧妙采用混懸輔助顆粒B，克服了現(xiàn)下不能制備氫溴酸加蘭他敏的緩釋干混懸劑的技術(shù)困難。
具體實(shí)施例方式(實(shí)施例I)(I)將氫溴酸加蘭他敏IKG粉碎，過200目。(2)配制I %羥丙基甲基纖維素為500ml(3)配制10%丙烯酸樹脂II號400ml(4)啟動(dòng)離心造粒包衣機(jī)，開鼓風(fēng)，調(diào)整檔板，在鍋內(nèi)加入O. 8kg過200目的氫溴酸加蘭他敏，開噴槍，噴羥丙基甲基纖維素，10分鐘后，邊噴邊加入余下的氫溴酸加蘭他敏粉，至顆粒在O. Imm O. 3mm，停止噴漿和加粉，將制得的顆粒過篩，50°C烘干。再將烘干的氫溴酸加蘭他敏顆粒加入離心造粒包衣機(jī)中，開噴槍，噴丙烯酸樹脂液，至丙烯酸樹脂II號液噴完。將制得的顆粒40°C干燥得氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A。測定氫溴酸加蘭他敏含量。 (5)將過80目篩的黃原膠300g、過80目的泊洛沙姆2500g、過80目5000g磷酸鈉、過80目的蔗糖20000g、少許香精混合。制得混懸輔助顆粒B。(6)按每一劑量氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A含20mg氫溴酸加蘭他敏，混懸輔助顆粒B1500mg，混合，分裝，制得氫溴酸加蘭他敏緩釋干混劑。(實(shí)施例2)(I)將氫溴酸加蘭他敏IKG粉碎，過120目篩。(2)稱取丙烯酸樹脂II號600g(3)將(1)、(2)分別加入50%的丙酮中，充分?jǐn)嚢?，溶解，開噴霧干燥，控制進(jìn)風(fēng)溫度110°C至130°C，出風(fēng)溫度80°C至90°C，制得氫溴酸加蘭他敏A顆粒。測定氫溴酸加蘭他
敏含量。(4)過80目篩的阿拉伯膠2500g、過80目的聚氧山梨酸酯(吐溫_60) 1500g、過80目5000g磷酸鈉、過80目的蔗糖18000g、少許香精混合。制得B顆粒。(5)按每一劑量A顆粒含20mg氫溴酸加蘭他敏，B顆粒1500mg,混合,分裝,制得氫溴酸加蘭他敏緩釋干混劑。(實(shí)施例3)(I)將氫溴酸加蘭他敏IKG粉碎，過200目，加微粉滑石粉30g，充分混均勻。(2)配制O. 5%羥丙基甲基纖維素為700ml(3)配制15%丙烯酸樹脂II號300ml(4)啟動(dòng)離心造粒包衣機(jī)，開鼓風(fēng)，調(diào)整檔板，在鍋內(nèi)加入O. 7kg過200目的氫溴酸加蘭他敏，開噴槍，噴羥丙基甲基纖維素，8分鐘后，邊噴邊加入余下的氫溴酸加蘭他敏粉，至顆粒在O. Imm O. 3mm，停止噴漿和加粉，將制得的顆粒過篩，50°C烘干。再將烘干的氫溴酸加蘭他敏顆粒加入離心造粒包衣機(jī)中，開噴槍，噴丙烯酸樹脂液，至丙烯酸樹脂液噴完。將制得的顆粒40°C干燥得A顆粒。測定氫溴酸加蘭他敏含量。(5)過80目篩的阿拉伯膠2500g、過80目的聚氧山梨酸酯(吐溫-60) 1500g、過80目5000g磷酸鈉、過80目的蔗糖18000g、少許香精混合。制得B顆粒。(6)按每一劑量A顆粒含20mg氫溴酸加蘭他敏，B顆粒1500mg,混合,分裝,制得
氫溴酸加蘭他敏緩釋干混劑。以上所述的具體實(shí)施例，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于包括氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B，其中氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A包括氫溴酸加蘭他敏，氫溴酸加蘭他敏緩釋載體，丙烯酸樹脂，混懸輔助顆粒B包括助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A的直徑在O. 05mm至O. 6mm,優(yōu)選O. I至O. 3mm,混懸輔助顆粒B的直徑在O. Imm 至 O. 5mmο
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑含IOmg至40mg氫溴酸加蘭他敏,含O. 5g至3g混懸輔助顆粒B。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述氫溴酸加蘭他敏緩釋載體為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹月旨、棕櫚酸甘油脂、單硬酯酸甘油脂、巴西棕櫚蠟中一種，用量為氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A重量的O. 1% 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號，為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯按I : I比例共聚物，用量為氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A重量的3% 30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述混懸輔助顆粒B包括助懸劑，用量為混懸輔助顆粒B重量的O. 1% I%，表面活性劑，用量為混懸輔助顆粒B重量的1% 10%，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，用量為混懸輔助顆粒B重量的5% 10%，蔗糖或阿司帕坦，用量為混懸輔助顆粒B重量的5% 10%，香精。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述助懸劑為阿伯膠、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中一種，優(yōu)選黃原膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑，其特征在于所述表面活性劑為聚氧乙烯山梨酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醇、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油中一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑的制備方法，其特征在于其制備方法包括其制備方法包括(I)氫溴酸加蘭他敏過200目篩后備用；(2)開啟離心造粒包衣機(jī)，加入前步驟80%氫溴酸加蘭他敏；(3)開噴槍，噴氫溴酸加蘭他敏緩釋載體，邊噴邊加入步驟(I)余下的氫溴酸加蘭他敏，至顆粒在O. Imm O. 3mm,停止噴衆(zhòng)和加粉過篩,烘干后加入離心造粒包衣機(jī)中，開噴槍，噴丙烯酸樹脂液，40°C干燥制得氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A ； (4)將助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混懸輔助顆粒B ； (5)將氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B混合均勻。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述氫溴酸加蘭他敏干緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于其制備方法包括(I)將氫溴酸加蘭他敏和丙烯酸樹脂溶解于30% 90%的丙酮中，噴霧干燥，制得氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A。(2)將助懸劑，表面活性劑，枸櫞酸鹽或磷酸鹽，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混懸輔助顆粒B ; (3)將氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B混合均勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑及其制備方法，本發(fā)明氫溴酸加蘭他敏緩釋干混懸劑包括氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A和混懸輔助顆粒B，氫溴酸加蘭他敏緩釋顆粒A的直徑在0.05mm至0.6mm，優(yōu)選0.1至0.3mm，混懸輔助顆粒B的直徑在0.1mm至0.5mm。本發(fā)明的氫溴酸加蘭他敏的緩釋干混懸劑只需要一天服用一次，在臨床治療中具有很大積極意義；巧妙采用混懸輔助顆粒B，克服了現(xiàn)下不能制備氫溴酸加蘭他敏的緩釋干混懸劑的技術(shù)困難。
文檔編號A61K47/38GK102885760SQ201110206390
公開日2013年1月23日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者陶一飛 申請人:常州泰康制藥有限公司