專利名稱：一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸氨溴索的制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(Ambroxo 1 hydrochloride)又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，是一種新的黏痰溶解藥，能促進支氣管纖毛排空運動，有利于氣道分泌物排出。臨床上主要用于急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療。其祛痰作用強，是國內(nèi)外臨床上廣泛使用的祛痰藥之一。鹽酸氨溴索除具有強大的黏液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強黏液轉(zhuǎn)運，促進排痰。另外還具有清除氧自由基，減少炎性介質(zhì)，對肺功能具有獨特的保護作用。目前已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、緩釋膠囊等等鹽酸氨溴索緩釋制劑的專利一種鹽酸氨溴索緩釋微丸及制備方法(專利號200910082237)，其采用擠出-滾圓法制備素丸，素丸粒徑為Imm 2mm，包緩釋薄膜衣。鹽酸氨溴索液體緩釋制劑及其制備方法(專利號200310105M9. 0)，采用離子交換樹脂載藥，乙基纖維素或丙烯酸樹脂包衣。鹽酸氨溴索對于急慢性呼吸道疾病有很好的效果，祛痰作用強，已上市售的片劑、 膠囊劑、緩釋膠囊等對于老人、兒童和有吞咽困難的患者存在服藥順應(yīng)性差的問題，糖漿劑存在穩(wěn)定性差，易變質(zhì)，不宜長期貯存的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，作用持久、生物利用度高、服藥次數(shù)少，能夠解決老人、兒童和吞咽困難患者服藥順應(yīng)性差的難題?；诖?，本發(fā)明還提供一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的制備方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，按重量百分比計，由緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%制成所述包衣小丸由載藥丸芯、外覆緩釋包衣層制成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料。其中，緩釋包衣層由緩釋包衣材料以及添加劑制成，所述緩釋包衣材料包括甲基丙烯酸樹脂共聚物、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素、蘇麗絲中的一種或兩種以上的混合物。其中，添加劑包括抗粘劑、致孔劑、增塑劑。其中，所述抗粘劑為滑石粉，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、 羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。其中，緩釋包衣層的包衣增重為20% 80%。
其中，按重量百分比計，所述緩釋包衣層中，抗粘劑為緩釋包衣材料干重的50% 100%，致孔劑為緩釋包衣材料干重的3% 30%，增塑劑為緩釋包衣材料干重的10% 30%。其中，所述助懸劑為微晶纖維素-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物。其中，所述矯味劑為阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明提供的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的制備方法，包括如下步驟1)將質(zhì)量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料混合均勻，用適量粘合劑制軟材，制成載藥丸芯，而后干燥，篩選出小于80目的載藥丸芯，備用；或者采用離心造丸的方法，將粘合劑噴到鹽酸氨溴索及藥用輔料粉末表面，在離心力的作用下，逐漸形成載藥丸芯，篩選出小于80目的載藥丸芯，備用；2)將篩選出的載藥丸芯，采用側(cè)噴或底噴的方法包緩釋薄膜衣，形成緩釋微丸；3)將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化10 14小時。4)將熟化后的緩釋微丸與助懸劑、矯味劑按以下重量比混合均勻緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%。其中，步驟2)中，將微丸置于流化床中，包緩釋薄膜衣，形成載藥丸芯；其中，步驟2)具體為將載藥丸芯置于流化床中，采用底噴的方式，將配置好的緩釋包衣液噴到載藥丸芯的表面，緩釋包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物EudragitNE30D、 EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素中的一種或幾種混合物，包衣增重為20 % 80%，根據(jù)包衣材料的不同，包衣液中需加入抗粘劑、增塑劑、致孔劑，其用量按照緩釋包衣材料的干重計算，抗粘劑用量為50% 100%，增塑劑用量為10% 20%，致孔劑用量為 3% 30%。包衣過程中的設(shè)備參數(shù)，進風(fēng)量為20 30HZ，進風(fēng)溫度為25 35°C，霧化壓力為1. Obar,噴液速度為2 4g/min。步驟幻中，熟化采用恒溫干燥箱，即將緩釋微丸置入恒溫干燥箱中，將熟化的包衣微丸與助懸劑、矯味劑混合均勻。本發(fā)明的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑由載藥丸芯、緩釋衣層、助懸劑、矯味劑組成， 能夠M小時持續(xù)釋藥，本品加適量溫水即可沖服，特別適合老人、小孩、吞咽有困難的人群急慢性呼吸道疾患的祛痰治療，增加了患者服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑解決了現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)制劑存在的弊端，其由許多細小的包衣的緩釋微丸組成，加入助懸劑、矯味劑，溫水?dāng)嚢杈鶆蚣纯煞?，提高了患者服藥的順從性，解決了老人、兒童和有吞咽困難的患者，由于加入了矯味劑，味道好，特別適合兒童服用，由于沒有加入含糖的輔料，不升糖，更適合有糖尿病患者的服用。粒徑均勻， 釋藥穩(wěn)定，對胃腸道的刺激性更小，能夠M小時持續(xù)釋藥，生物利用度高。本發(fā)明的制劑采用藥用輔料優(yōu)選為賦型劑，優(yōu)選采用采用擠出-滾圓的方法制備，解決了傳統(tǒng)緩釋干混懸劑采用樹脂上藥溶劑殘留的問題，提高了患者服藥的安全性。本發(fā)明的緩釋干混懸劑能夠M小時接近恒速釋藥，血藥濃度平穩(wěn)，解決了具有吞咽困難的患者的服藥疾苦。本發(fā)明采用擠出-滾圓的方法或上藥法制備載藥丸芯，粒徑小于80目以上，而后采用流化床包緩釋衣層，與現(xiàn)有的緩釋干混懸劑的制備方法相比，工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，且避免使用有機溶劑，安全性更高。


圖1為本發(fā)明實施例一 實施例三所得制劑體外釋放度的釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。實施例一1、載藥丸芯的制備載藥丸芯各組分的配比如下
組分重量(g)
鹽酸氨溴索60
淀粉40微晶纖維素100水120在其他實施例中，鹽酸溴索、淀粉、微晶纖維素的配比也可為鹽酸溴索20g、淀粉 80g、微晶纖維素IOOg ；或者鹽酸溴索50g、淀粉50g、微晶纖維素100g。制備過程將鹽酸氨溴索與淀粉、微晶纖維素采用等量遞增的方法混合均勻，采用水溶液作為粘合劑制成軟材，采用擠出-滾圓機制微丸，篩板粒徑為0. 2mm，而后在50°C的烘箱中干燥，過篩，選取小于80目的微丸，進行下一步的包衣過程。2、包緩釋衣層
組分重量(g)
鹽酸氣臭索丸芯200 蘇麗絲(又稱乙基纖維素水分散體)180
滑石粉25
水495 包衣過程將處方量的蘇麗絲加入到水中，使其充分分散，攪拌30min，形成緩釋包衣液，備用；將載藥丸芯置于流化床中，設(shè)置各項工藝參數(shù)，實驗過程中不斷調(diào)整各參數(shù)， 保證流化的狀態(tài)，而后采用配制好的緩釋包衣液進行包衣，包衣增重至15 %，將包衣后的緩釋微丸置于40°C烘箱中熟化12小時。
上述的工藝參數(shù)設(shè)置如下進風(fēng)量可在20HZ 30HZ中設(shè)定，如可為20HZ、22HZ、 MHZ、26HZ、28HZ、30HZ，本實施例中設(shè)定為21HZ ；進風(fēng)溫度可在25°C 35°C的范圍中設(shè)置， 如可為25°C、26°C、28°C、30°C、32°C、35°C，本實施例中設(shè)定為35°C ；霧化壓力=LObar ；噴液速度可在2g/min 4g/min的范圍中設(shè)置，如可為2g/min、3g/min、3. 4g/min\4g/min，本實施設(shè)定為2g/min。3、助懸劑、矯味劑加入
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，按重量百分比計，由緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%制成，所述緩釋微丸由載藥丸芯外覆緩釋包衣層制成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10 % 30 %的鹽酸氨溴索以及70 % 90%的藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，所述藥用輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，緩釋包衣層由緩釋包衣材料以及添加劑制成，所述緩釋包衣材料包括甲基丙烯酸樹脂共聚物、 EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素、蘇麗絲中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，所述添加劑包括抗粘劑、致孔劑、增塑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，所述抗粘劑為滑石粉，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，緩釋包衣層的包衣增重為20% 80%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，按重量百分比計，所述緩釋包衣層中，抗粘劑為緩釋包衣材料干重的50 % 100 %，致孔劑為緩釋包衣材料干重的3% 30%，增塑劑為緩釋包衣材料干重的10% 30%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，所述助懸劑為微晶纖維素-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，其特征在于，所述矯味劑為阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉中的一種或兩種以上的混合物。
10.一種鹽酸氮溴索緩釋干混懸劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)將重量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料混合均勻， 用適量粘合劑制軟材，制成載藥丸芯，而后干燥，篩選出小于80目的載藥丸芯，備用；或者采用離心造丸的方法，將粘合劑噴到鹽酸氨溴索及藥用輔料粉末表面，在離心力的作用下， 逐漸形成載藥丸芯，篩選出小于80目的載藥丸芯，備用；2)將篩選出的載藥丸芯，采用側(cè)噴或底噴的方法包緩釋薄膜衣，形成緩釋微丸；3)將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化10 14小時。4)將熟化后的緩釋微丸與助懸劑、矯味劑按以下重量比混合均勻緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑，按重量百分比計，由緩釋微丸20％～60％、助懸劑39.9％～79.5％、矯味劑0.1％～0.5％制成，所述緩釋微丸由載藥丸芯外覆緩釋包衣層制成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10％～30％的鹽酸氨溴索以及70％～90％的藥用輔料。本發(fā)明的鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑能夠24小時持續(xù)釋藥，本品加適量溫水即可沖服，特別適合老人、小孩、吞咽有困難的人群急慢性呼吸道疾患的祛痰治療，增加了患者服藥的順應(yīng)性。本發(fā)明還公開一種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的制備方法。
文檔編號A61K47/36GK102266293SQ20111020505
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者曲金棟, 陳華兆, 黎煒烘, 黎秉富 申請人:佛山市隆信醫(yī)藥科技有限公司