7H-苯并異噁唑并[7,6-e][1,3]噁嗪類衍生物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪類衍生 物及其制備方法與作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于提高患有癡呆和阿爾茨海默氏癥病人記 憶的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默氏病與基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元的退化有關(guān)。由于所述退化的結(jié) 果，患有該疾病的患者在乙酰膽堿合成、膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿 吸收方面表現(xiàn)出明顯的衰減。
[0003] 已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在提高膽堿能活性方面是有效的，因此可用于改善阿爾 茨海默氏病患者的記憶。通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶，所述化合物可提高大腦中神經(jīng)傳遞遞質(zhì) 乙酰膽堿的水平，因此可增強(qiáng)記憶。
[0004] 現(xiàn)有的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林，斯的明，加蘭他敏等，依然存在耐藥性或藥 物動(dòng)力學(xué)缺陷。本發(fā)明所述化合物作為全新結(jié)構(gòu)類型的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有結(jié)構(gòu)類 型新穎，藥效作用與現(xiàn)有藥物相當(dāng)或優(yōu)于現(xiàn)有藥物的特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用價(jià)值和開(kāi)發(fā)應(yīng) 用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪類衍生物，其具 有良好的乙酰膽堿酯酶抑制活性。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有增強(qiáng)癡呆和阿爾茨海默氏癥病人記憶力的作用，其特 征在于：該化合物為具有通式I的7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪類衍生物或其藥學(xué) 可接受的水合物、鹽，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；
其中，式I中的R1為氫、甲基、乙基、鹵素、羥基、甲氧基、乙氧基、硝基或烷氧基。
[0007] 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1為氟。
[0008] 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1S 2-(1-哌啶基）乙氧基。
[0009] 本發(fā)明中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯或溴。
[0010] 本發(fā)明還提供了上述化合物用于制備治療老年癡呆癥藥物的用途。
[0011] "藥學(xué)上可接受的鹽"指保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并與合適的非毒性 有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括醋酸 鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦 酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚 糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙 磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯 酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽， 硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽， 例如鈣和鎂鹽，有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如 精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團(tuán)可以用這樣的試劑季銨化，例如低級(jí)烷基鹵化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基鹵化 物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優(yōu)選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。
[0012] 本發(fā)明還提供了上述通式I化合物的制備方法，該方法見(jiàn)下式。
[0013] 本發(fā)明系統(tǒng)研宄和闡釋了所述化合物的結(jié)構(gòu)和制備，所述化合物作為一類新的乙 酰膽堿酯酶抑制劑，結(jié)構(gòu)類型新穎，為開(kāi)發(fā)新型抗老年癡呆癥藥物提供了全新的方向和廣 闊的平臺(tái)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1 3-甲基-6-羥基-苯并異噁唑的制備 在100 mL圓底燒瓶中加入鹽酸羥胺8. 3g(0. 12mol)、醋酸鈉11. 5g(0. 14mol)，加水50 mL，攪拌溶解，加入2'，5' -二羥基苯乙酮15. 2g(0. lmol)，水浴加熱至70°C，保溫?cái)嚢璺?應(yīng)6 h，反應(yīng)畢，冷至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，水洗，干燥，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到2' 5' -二 羥基苯乙酮肟13. 2 g，收率79. 0%。
[0015] 將2'5'_二羥基苯乙酮肟8.35g (0.05mol)，乙酸酐40mL加入IOOmL圓底燒瓶中， 室溫?cái)嚢枞芙夂?，加?-二甲氨基吡啶12. 2g (0.1mol)，室溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng) 完畢，將反應(yīng)液倒入200mL碎冰中，析出沉淀，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到淺黃色粉末2' 5' -二乙 酰氧基苯乙酮肟乙酸酯9. 8g，收率66. 9%。
[0016] 取2' 5' -二乙酰氧基苯乙酮H虧乙酸醋7. 3g (0· 025mol)置于干燥的IOOmL圓底 燒瓶中，加入25mL DMF，攪拌溶解，加入K2CO3 3. 45g(0. 025mol)，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢將 反應(yīng)液倒入冰水中，有大量白色固體析出，經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶3-甲基-6-羥 基-苯并異噁唑 I. 9 g，收率 51. 0%，ESI-MS (m/z) :150.1 (M+H)+。
[0017] 實(shí)施例2 3-甲基-8-(4-氟苯基）-7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪（LI)的制備 將2.4 mL 37%甲醛水溶液與已溶于5mL 95%乙醇的10 mmol 4-氟苯胺混合，加熱 回流攪拌5分鐘后，加入溶于20 mL 95%乙醇的3-甲基-6-羥基-苯并異噁挫10 mmol， 加熱回流并攪拌過(guò)夜，減壓蒸去乙醇，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到白色晶體I. 32g，收率46. 32%。 1H-匪R(300MHz，DMS0) δ (ppm) :2. 55(3H，s)，4. 86(2H，s)，5. 36(2H，s)，6. 82(2H，d， ^8. 4Hz), 6. 89 (1H, d, J=9. 0Hz), 7. 03 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 32 (1H, d, J=9. OHz ) ； ESI-MS (m/z) :285. I (M+H)+。
[0018] 實(shí)施例3 3-甲基-8-(4-氯苯基）-7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪（L2)的制備 將2.4 mL 37%甲醛水溶液與已溶于5 mL 95%乙醇的10 mmol 4-氯苯胺混合，加熱 回流攪拌5分鐘后，加入溶于20 mL 95%乙醇的3-甲基-6-羥基-苯并異噁挫10 mmol， 加熱回流并攪拌過(guò)夜，減壓蒸去乙醇，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到白色晶體I. 15g，收率38. 33%。 1H-匪R(300MHz，DMS0) δ (ppm) :2.55 (3H，s)，4.85 (2H，s)，5.37 (2H，s)，6.71 (2H，d， ^8. 4Hz), 6. 89 (1H, d, J=9. 0Hz), 7. 30 (2H, d, ^8. 4Hz), 7. 39 (1H, d, J=9. OHz ) ； ESI-MS (m/z) :301. I (M+H)+。
[0019] 實(shí)施例4 3-甲基-8-(4-溴苯基）-7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪（L3)的制備 將2.4 mL 37%甲醛水溶液與已溶于5 mL 95%乙醇的10 mmol 4-溴苯胺混合，加熱 回流攪拌5分鐘后，加入溶于20 mL 95%乙醇的3-甲基-6-羥基-苯并異噁挫10 mmol， 加熱回流并攪拌過(guò)夜，減壓蒸去乙醇，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到白色晶體I. 44g，收率41. 86%。 1H-匪R(300MHz，DMS0) δ (ppm) :2.54 (3H，s)，4.84 (2H，s)，5.36 (2H，s)，6.65 (2H，d， ^8. 4Hz), 6. 89 (1H, d, J=9. 0Hz), 7. 36 (1H, d, J=9. OHz ), 7. 42 (2H, d, ^8. 4Hz) ； ESI-MS (m/z) :345.2 (M+H)+。
[0020] 實(shí)施例5 3-甲基-8-(4-羥基苯基）-7H-苯并異噁唑并[7, 6-e] [1，3]噁嗪（L4)的制備 將2.4 mL 37%甲醛水溶液與已溶于5 mL 95%乙醇的10 mmol 4-羥基苯胺混合， 加熱回流攪拌5分鐘后，加入溶于20 mL 95%乙醇的3-甲基-6-羥基-苯并異噁唑10 mmol，加熱回流并攪拌過(guò)夜，減壓蒸去乙醇，柱層析分離得到白色晶體0. 55g，收率19. 4