專利名稱：芳酰腙類衍生物及制備以及用于制備抗hiv-1藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列具有較好抗Hiv-I活性的芳酰腙類化合物，尤其涉及芳酰腙類衍生物的制備方法以及該芳酰腙類衍生物在制備新型抗HIV-I藥物中的應用。
背景技術：
作為席夫堿一大類的芳酰腙類衍生物是細胞中很多酶的抑制劑，因其具有抗炎、 抗癌、抗菌、治療結核病等活性而備受人們關注。芳酰腙類衍生物的抗炎、抗癌、抗菌、治療結核病活性已有相關文獻報道，如 文獻Maria C. S. L, Marcelle L. F, Marcus V. N. S, Monica Α. P, et al.Synthesis and anti-mycobacterial activity of(E)-N ' -monosubstituted-benzylidene isonicotinohydrazide derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008,43 :1344 1347報道了芳酰腙類化合物具有較好的體外抗炎活性；文獻Richard H. W, Clevenger R. L. Aldehyde hydrazone derivatives in cancer chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry，1962，5 ￠) :1367 1370報道了芳酰腙類化合物具有較好的體外抗癌活性；文獻Swamy B. N，Suma Τ· K，Rao G. V，Reddy G. C. Synthesis of isonicotinoylhydrazones from anacardic acid and their in vitro activity against Mycobacterium smegmatis. European Journal of Medicinal Chemistry，2007，42 :420 424報道了芳酰腙類化合物具有較好的體外抗菌活性；文獻Ng Ph Buu-HoiiNg D. Xuong, Ng H. Nam, et al. Tuberculostatic hydrazides and their deriratives. Journal of the Chemical Society，1953，3 :1358 1364禾口文獻Ahmet 0，Zafer A. Kaplancikli, Gulhan Τ.Zitounil, Gilbert R. Synthesis of some novel hydrazone derivatives and evaluation of their antituberculosis activity. Marmara Pharmaceutical Journal， 2010，14 79 83報道了芳酰腙類化合物具有較好的治療結核病作用。N-苯磺酰基吲哚類衍生物和N-苯磺?；?3-乙酰基吲哚類衍生物的抗HIV-I 活性已有文獻報道，如文獻Ling-ling Fan, ffu-qing Liu, Hui Xu, Liu-meng Yang, Min LV, and Yong-tang Zheng. Anti human immunodeficiency virus-1(HIV-1)agents 3 :Synthesis and in vitro anti—HIV—l activity of some N-arylsulfonylindoles. Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 2009,57(8) :797 800報道了 N-苯磺?；胚犷愌苌锞哂休^好的抗HIV-I活性；文獻Jun-qiang Ran, Ning Huang, Hui Xu, Liu-meng Yang, Min Lv, Yong-tang Zheng. Anti HIV-1 agents 5 :Synthesis and anti—HIV—l activity of some N-arylsulfonyl-3-acetylindoles in vitro. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010,20 :3534 3536報道了 N-苯磺?；?3-乙?；胚犷愌苌锞哂酗@著的抗HIV-I活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供一系列新的芳酰腙類衍生物，并給出了衍生物的制備方法。根據實驗證明，芳酰腙類衍生物具有顯著的抗HIV-I活性，能夠用于制備新型的抗 HIV-I藥物。為實現上述任務，本發(fā)明是通過下列技術措施得以實現芳酰腙類衍生物，其特征在于，結構通式為
權利要求
1.芳酰腙類衍生物，其特征在于，結構通式為
2.如權利要求1所述的芳酰腙類衍生物，其特征在于，在結構通式中按下表對應取代基R1、R2、R3、R4，得到芳酰腙化合物1 34 ；芳酰腙化合物1 34對應取代基R1、R2、R3、R4
3.權利要求1所述的芳酰腙類衍生物的制備方法，其特征在于，將定量的苯磺?；?3-酰基吲哚類衍生物以及苯甲酰胼或間甲基苯甲酰胼溶于適量的乙醇中，然后向反應液中加入適量的催化劑冰醋酸，回流反應，TLC跟蹤檢測，反應結束后將反應液放置室溫使其完全結晶，減壓抽濾得粗產物，濾餅用乙醇重結晶得所需純品。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的苯磺?；?3-?；胚犷愌苌锏闹苽浞椒ㄊ?a)、#_苯磺?；?3-甲酰基吲哚類衍生物的制備在定量體積的燒瓶中加入定量取代吲哚-3-甲醛類化合物、適量取代酰氯和適量 K2CO3,并加入一定體積的二氯甲烷，回流反應，TLC跟蹤檢測，反應結束后趁熱過濾，濾液減壓濃縮并通過制備薄層硅膠分離得所需純品；(b)、#_苯磺?；?3-乙酰基、丙?；图乎；胚犷愌苌锏闹苽鋵⒁欢康腁lCl3加到定量燒瓶中并加入適量二氯甲烷，室溫下再加入適量各種取代酰氯進行反應，反應液澄清后，滴加用二氯甲烷溶解的苯磺?；胚犷惢衔?，滴畢室溫反應，TLC跟蹤檢測，反應結束后加入適量水終止反應，用二氯甲烷萃取，合并有機相并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮并通過制備薄層硅膠分離得所需純品。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的苯甲酰胼和間甲基苯甲酰胼的制備方法是在定量體積的燒瓶中加入適量的取代苯甲酸及適量二氯亞砜后室溫攪拌，攪拌后轉移到油浴中，氬氣保護下80°C反應，TLC跟蹤檢測，反應完畢后常壓蒸餾除去未反應完的二氯亞砜，之后加入適量色譜純的甲醇，60°C反應，TLC跟蹤檢測，反應完全后，除去未反應完的甲醇，得苯甲酸甲酯；然后加入定量的甲醇和適量的體積濃度為80%水合胼在60°C反應， TLC跟蹤檢測，反應完全后，冷卻至室溫析出固體，抽濾得粗產物，濾餅用甲醇重結晶得所需純品。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中的3-甲?；胚犷愌苌锏闹苽浞椒ㄊ窃诙矿w積的燒瓶中加入適量的DMF，冷卻至0 5°C后緩慢滴加適量三氯氧磷，滴加完畢后繼續(xù)在0 5°C攪拌后，然后于10°C以下將DMF溶解的適量取代吲哚緩慢滴加到反應瓶中，滴加完畢后升溫至35°C反應，當TLC檢測取代吲哚完全轉化成鹽，這時在冰水冷卻下往反應液中加入適量的水，再用體積濃度30%的氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH值至8 9，然后回流反應，當TLC檢測生成的鹽完全轉化成取代吲哚-3-甲醛類化合物，將反應液倒入冰水中攪至固化，抽濾得粗產物，濾餅用甲醇重結晶得所需純品。
7.如權利要求4的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的苯磺?；胚犷愌苌锏闹苽浞椒ㄊ菍⒍康娜〈胚帷⑷〈Ｂ群瓦m量氫氧化鈉以及TEBA加到定量燒瓶中并加入二氯甲烷，室溫反應，TLC跟蹤檢測，反應完全后加入適量體積水終止反應，用二氯甲烷萃取，合并有機相并用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮并通過制備薄層硅膠分離得所需純品。
8.如權利要求4或6或7所述的方法，其特征在于，所述的取代吲哚為噴哚、6-甲基吲哚、5-氰基吲哚或5-硝基吲哚。
9.如權利要求4或7所述的方法，其特征在于，所述的取代酰氯為乙酰氯、丙酰氯、己酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、間硝基苯磺酰氯、對氯間硝基苯磺酰氯、對乙酰胺基苯磺酰氯其中任一種。
10.權利要求1所述的芳酰腙類衍生物用于制備抗Hiv-I藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列新的芳酰腙類衍生物及制備和用于制備抗HIV-1藥物的應用，該系列芳酰腙類衍生物是以各種取代吲哚為原料先通過C-3位甲?；?、進一步在氮位磺?；蛳韧ㄟ^氮位磺?；?、進一步在C-3位乙?；?、丙酰化以及己?；频肗-苯磺酰基-3-?；胚犷愌苌铮缓笈c苯甲酰肼及間甲基苯甲酰肼反應得到相應的芳酰腙類衍生物，結構通式如下經研究證明，本發(fā)明的系列芳酰腙類衍生物具有較好的抗HIV-1活性，其中部分化合物表現為高濃度下對人體正常細胞安全，低濃度下對HIV-1病毒導致正常細胞病變抑制有顯著活性，有望用于制備新型的抗HIV-1藥物。
文檔編號A61P31/18GK102321009SQ201110192240
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權日2011年7月11日
發(fā)明者徐暉, 車志平 申請人:西北農林科技大學