專利名稱：咖啡酸苯乙酯類衍生物在制備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及咖啡酸苯乙酯類衍生物在制備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
血管形成(angiogenesis)是以現(xiàn)有組織血管為基礎(chǔ)，不斷形成新的血管的過程。 生理情況下的血管形成見于胚胎發(fā)育和傷口愈合過程。病理狀態(tài)下，大量的血管形成主要見于腫瘤和慢性炎癥性疾病。抑制腫瘤血管的生成不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和繁殖， 而且對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)也具有抑制作用(Carmeliet P，Jain RK. 2000. Angiogenesis in cancer and otherdiseases. Nature. 407(6801) :249_57)。自2004年，世界上第一個(gè)抗血管生成的藥物(貝伐單抗(bevacizumab)，商品名為阿瓦斯汀(Avastin)，美國Genentech公司產(chǎn)品)，獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于腫瘤的治療以來，在短短的幾年內(nèi)，已有十幾種此類藥物，分別獲得了國際上多個(gè)國家的批準(zhǔn)上市。 正在進(jìn)行II期、III期臨床藥試的藥物也達(dá)50多個(gè)(Folkman J. 2007. Angiogenesis anorganizing principle for drug discovery ？ Nature Review Drug Discovery. 6(4) 273-86)。世界上醫(yī)藥研發(fā)的巨頭紛紛投入到此類藥物的研發(fā)中，其主要原因是此類藥物既能夠有效抑制腫瘤的生長，又對(duì)患者的毒副作用比放療和化療藥物明顯減小，而且能夠同時(shí)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitor)的研究和應(yīng)用為臨床患者提供了一種新的抗癌手段和途徑。然而，目前用于抗腫瘤血管生成的藥物，主要作用靶點(diǎn)為新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞。雖然損毀血管內(nèi)皮細(xì)胞可以抑制血管的生成。但同時(shí)也不可避免的損毀了軀體正常的血管 (非腫瘤血管)，特別是當(dāng)腫瘤患者同時(shí)具有動(dòng)脈粥樣硬化的情況下，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物，往往不可避免地造成血管的損傷，誘發(fā)血栓形成等威脅患者生命安全的并發(fā)癥。 而事實(shí)上，腫瘤患者常常是老年人，老年人群也是罹患動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群。因而，現(xiàn)有用于抗腫瘤血管生成的藥物的這些副作用使其臨床應(yīng)用受到了限制。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤血管形成過程中，除了內(nèi)皮細(xì)胞以外，還有其它的因素影響血管的形成，如血管的外周細(xì)胞(pericyte)，血管形成所需要的基質(zhì)蛋白等，都是影響腫瘤血管形成的不可缺少的因素。因此，研發(fā)既具有抑制腫瘤血管形成，同時(shí)又不具有潛在的誘發(fā)正常非腫瘤組織血栓形成的藥物，具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于提供既具有抑制腫瘤血管形成作用，同時(shí)又不會(huì)誘發(fā)由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷而誘發(fā)血栓形成的藥物。用于實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下式(I)所示化合物在制備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物在制備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，R1表示C2-C8的次烯烴基，優(yōu)選為C2-C3的次烯烴基，更優(yōu)選為-CH = CH-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，R2表示C1-C8的次烷基，優(yōu)選為C1-C3 的次烷基，更優(yōu)選為-CH2-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，A1和A2分別獨(dú)立地表示芳基或者由鹵素、-CN、-OR3、-SR3, -R3、-R3-OR4, -O(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基；優(yōu)選地，A1和A2分別獨(dú)立地表示苯基或者由-O(O)CR4取代基任意取代的苯基；最優(yōu)選地，A1表示3，4- 二乙?；交?，A2表示苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，式(I)所示化合物為
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述腫瘤包括各種實(shí)體原發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤或復(fù)發(fā)性腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)所示化合物在制備抗腫瘤血管形成的藥物中的用途其中，R1和R2分別獨(dú)立地表示C1-C8的次烷基、C2-C8的次烯烴基；A1和A2分別獨(dú)立地表示芳基、異芳基或者由鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-OR3、-SR3、-R3、-R3-OR4、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR4R5、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-O(O)CR4、-S(O)CR4或-NR4(O)CR5取代基任意取代的芳基或異芳基，其中R3表示C1-C4的烷基，R4和R5分別獨(dú)立地表示氫，C1-C4的烷基或芳基或取代芳基；以及X和Y分別獨(dú)立地表示氧；且式(I)所示化合物不包括咖啡酸苯乙酯。
文檔編號(hào)A61K31/222GK102198125SQ201110072140
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者劉俊義, 彭吉潤, 杜燕生, 馬治中 申請(qǐng)人:劉俊義, 彭吉潤, 杜燕生, 馬治中