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含α氨基酸結構的組蛋白去乙?;敢种苿┘捌溆猛镜闹谱鞣椒?

文檔序號:1008636閱讀:193來源:國知局
專利名稱:含α氨基酸結構的組蛋白去乙?;敢种苿┘捌溆猛镜闹谱鞣椒?br> 技術領域
本發(fā)明涉及藥物化學領域,具體涉及一類α氨基酸結構的組蛋白去乙?;敢种苿?、其制備方法、含其的藥物制劑及其醫(yī)藥用途。
背景技術
在染色質修飾過程中,具有相反作用的組蛋白乙酰轉移酶(histone acetyltransferases, HATs)與組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)共同調(diào)節(jié)基因的表達。其中HDACs催化組蛋白N-端賴氨酸殘基去乙?;菇M蛋白帶正電荷,與帶負電荷的DNA緊密結合,染色體結構聚集,轉錄因子不能接近目標DNA,轉錄抑制 (Bolden JE, Peart MJ, Johnstone Rff. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors. Nat Rev Drug Discov,2006,5 :769-84.)。HDACs 成為逆轉與腫瘤相關的異常表觀遺傳的理想靶標,并成為當今抗腫瘤藥物研究熱點之一。目前人類體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)18種HDACs,根據(jù)與酵母菌HDACs序列的相似性,可以將這些 HDACs大致分為四類第I類HDACs與酵母菌Rpd3蛋白相似,包括HDACl,2,3和8,廣泛分布于全身各個組織器官,定位于細胞核;第II類HDACs與酵母菌Hdal蛋白相似,可細分為 IIa 類和 IIb 類 HDACs 酶,IIa 類 HDACs 包括 HDAC4,5,7 和 9,IIb 類 HDACs 包括 HDAC6 和 10,第II類HDACs組織分布具有特異性,能夠往返于細胞核和細胞質之間。第III類HDACs 與酵母菌轉錄抑制因子Sir2序列相近,并且需要NAD+作為催化去乙酰化的輔助因子,包括 SIRTl SIRT7。第IV類HDACs為HDACl 1。第I、II、IV類HDACs為金屬酶,依靠活性口袋中的鋅離子起催化作用,活性口袋氨基酸序列相對保守,可以被相似結構的抑制劑抑制?;蚯贸?、轉基因小鼠和RNA干擾等技術被應用進一步研究HDACs各亞型的生物學功能。目前的研究表明,Class I HDACs與增殖相關,HDAC4可能與正常神經(jīng)細胞死亡相關,HDAC5和 9參與部分心臟功能,HDAC7參與凋亡抑制,HDAC6調(diào)節(jié)細胞周期,HDACll的功能還不明確。 由于HDACs活性亞型純化困難以及缺乏具有嚴格亞型或類別選擇性的抑制劑,HDACs各亞型更多的生物功能還有待進一步闡釋。對HDACs進行抑制具有較高的抗腫瘤特異性,而且毒性較低。實驗研究表明, HDACs抑制劑可使腫瘤細胞停滯于Gl期,并使正常纖維原細胞以及某些腫瘤細胞產(chǎn)生一個 G2期控制點,因此,正常細胞可以以一種安全的方式退出細胞周期,這也可能是HDACs抑制劑對正常細胞或組織幾乎無毒副作用的原因之一。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HDACs抑制劑可以分為1)氧肟酸類,如SAHA,NVP824 ;2)鄰氨基苯甲酰胺類,如MS-275,CI994和MGCD0103 ;3)脂肪酸類,如丁酸和苯丁酸;4)環(huán)肽類, 如 Apicidin 和 FK288 ;5)其它。(Paris Μ, Porcelloni Μ, Binaschi Μ, et al. Histone Deacetylase Inhibitors :From Bench to Clinic. Journal of Medicinal Chemistry, 2008,51 :1505-1529.)目前已上市的HDACs抑制劑SAHA和大部分臨床研究的新藥都屬于氧肟酸類,此類化合物大多對HDACs各亞型沒有選擇性。鄰氨基苯甲酰胺類代表化合物 MS-275、CI-994和MGCD0103處于II期臨床研究,此類化合物對Class I HDACs表現(xiàn)出一定的選擇性。鄰氨基苯甲酰胺類化合物雖然對于HDACs酶的抑制活性比氧肟酸類HDACs抑制劑低,但是在動物和人體內(nèi)具有很好的口服抗癌活性,且毒副作用小,受到了廣泛的關注
(Hess-Stumpp H, Bracker TU, Henderson D, et al.MS-275, a potent orally available inhibitor of histone deacetylases__the development of an anticancer agent[J].
Int J Biochem Cell Biol,2007,39 :1388-405.)。研發(fā)選擇性 HDACs 抑制劑,尤其是與增殖相關的Class I HDACs抑制劑,無論對學術研究還是對減少副作用提供單獨用藥和聯(lián)合用藥的可能性都具有非常重大的意義。本發(fā)明涉及一類基于組蛋白去乙酰化酶(HDACs)設計的含有鄰氨基苯甲酰胺或氧肟酸的衍生物,藥理實驗證明本發(fā)明化合物對組蛋白去乙?;妇哂辛己玫囊种谱饔?, 對Class IHDACs表現(xiàn)出顯著的選擇性,對腫瘤細胞株具有良好的抗增殖活性,對正常細胞毒性較低,與已經(jīng)進入I/II期臨床的鄰氨基苯甲酰胺類化合物MS-275相比,本發(fā)明化合物體外體內(nèi)活性均與MS-275相當或優(yōu)于MS-275,本發(fā)明化合物及其藥用制劑可以用于預防和/或治療細胞增殖性疾病,例如癌癥、自身免疫性疾病、突應性疾病和炎性疾病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNQ例如神經(jīng)變性疾病等。本發(fā)明涉及下列通式(I)的化合物
權利要求
1.通式(I)的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物
2.權利要求1的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中Ar表示Η、3-吲哚基、苯基、異丙基或異丁基。
3.權利要求1的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中R1表示H、甲基、2-丙基、異丁基、叔丁基、Π引哚基、吡啶基、二甲氨基、N-嗎啉基、N-甲基哌啶基或被0 2個Y取代基取代的苯基或苯并噻唑基,其中Y取代基是鹵素、二甲氨基、 硝基、甲基或甲氧基。
4.權利要求1的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中L1表示共價鍵或CH2。
5.權利要求1的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中 L2 表示共價鍵、CH2, CO、SO2, COO、COCH2, COCH = CH、COCH2NH 或 CH2COML
6.權利要求1的化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中Ar表示3-吲哚基或苯基;隊表示苯基、吡啶基或N-甲基哌啶基知表示CH2 ;L2表示CO ;
7.種化合物中間體,具有如下通式(V)結構
8.—種藥物組合物,其中含有權利要求1的通式(I)化合物、其光學異構體、外消旋體、 藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1的通式(I)化合物、其光學異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物用于制備治療組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)而導致的疾病的藥物的用途。
10.權利要求9的用途,其中組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)而導致的疾病是實體瘤、白血病或神經(jīng)退行性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域,具體涉及一類含α氨基酸結構的組蛋白去乙?;敢种苿?I)及其其制備方法,本發(fā)明還公開了一種中間體(V),其中Ar、R1、L1、L2、A的定義同說明書,藥理實驗證明,本發(fā)明的化合物對組蛋白去乙?;妇哂辛己玫囊种谱饔?,對Class IHDACs表現(xiàn)出顯著的選擇性,對腫瘤細胞株具有良好的抗增殖活性。
文檔編號A61P35/00GK102180826SQ20111007203
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月24日 優(yōu)先權日2011年3月24日
發(fā)明者俞麗琴, 尤啟冬, 楊波, 林克江, 陸慧 申請人:中國藥科大學
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