專利名稱：包含抗cd20抗體的高度濃縮的藥物配制劑的制作方法
包含抗CD20抗體的高度濃縮的藥物配制劑本發(fā)明涉及供皮下注射用的，藥學(xué)活性抗CD20抗體或此類抗體分子的混合物的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。在較高量的抗CD20抗體或其混合物外，此類配制劑包含緩沖劑、穩(wěn)定劑或兩種或更多種穩(wěn)定劑的混合物、非離子型表面活性劑和有效量的至少一種透明質(zhì)酸酶酶。本發(fā)明還涉及用于制備所述配制劑的方法及此類配制劑的用途。
背景技術(shù)：
抗體的藥學(xué)用途在過去數(shù)年里已經(jīng)增加。在許多情況中，經(jīng)由靜脈內(nèi)(IV)路徑注射或輸注此類抗體。不幸地，可以經(jīng)由靜脈內(nèi)路徑施用的抗體量受限于抗體的物理-化學(xué)特性，特別地受限于其在合適的液體配制劑中的溶解度和穩(wěn)定性及受限于輸注液體的體積。備選的施用途徑是皮下或肌肉內(nèi)注射。這些注射途徑要求要注射的最終溶液中的高蛋白質(zhì)濃度[Shire, S. J.，Shahrokh, Z.等，“Challenges in the development of highprotein concentration formulations，，, J. Pharm. Sci. 2004; 93 (6) : 1390-1402; Roskos,L. K. , Davis C. G.等，“The clinical pharmacology of therapeutic antibodies，，, DrugDevelopment Research 2004;61 (3) : 108-120]。為了增加體積，及由此增加治療劑量(其可以安全且舒適地皮下施用)，已經(jīng)提出了使用糖胺聚糖酶酶以增加可以注射抗體配制劑的間質(zhì)空間[W02006/091871]。目前出售的治療用途的藥學(xué)活性抗體的穩(wěn)定的配制劑的例子如下RITUXAN /MABTHERA (利妥昔單抗(Rituximab))是一種結(jié)合B細胞上的CD20抗原的嵌合抗體。商業(yè)配制劑是供靜脈內(nèi)(IV)施用的無菌的、澄清的、無色的、無防腐劑的液體濃縮物。利妥昔單抗以10mg/mL的濃度在IOOmg(IOmL)或500mg(50mL) —次性使用管形瓶中供應(yīng)。在9mg/mL氯化鈉、7. 35mg/mL脫水朽1檬酸鈉、0. 7mg/mL聚山梨酯80、和注射用水中配制該產(chǎn)品。將pH調(diào)節(jié)至6. 5。利妥昔單抗的適合于IV施用的一種備選液體配制劑披露于美國專利No. 6,991,790中。HERCEPTIN (曲妥單抗(Trastuzumab))是一種針對HER2受體的單克隆抗體(抗HER2)，其目前在歐洲以150mg凍干粉末(含有抗體、二水合α，α -海藻糖、L-組氨酸和鹽酸L-組氨酸和聚山梨酯20)形式銷售，所述凍干粉末應(yīng)當為了輸注用注射用水重建以產(chǎn)生約21mg/ml的注射劑量。在美國和許多其它國家，銷售裝有440mg曲妥單抗的多劑量管形瓶。AVASTIN (貝伐單抗(Bevacizumab))是一種針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，其目前在歐洲以兩類管形瓶中的液體配制劑銷售分別為a)4ml中的IOOmg貝伐單抗和b) 16ml中的400mg貝伐單抗，提供含有下列賦形劑的注射用水中的25mg/ml終濃度二水合海藻糖、磷酸鈉和聚山梨酯20。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了上述抗體配制劑適合用于靜脈內(nèi)施用，但是期望提供供皮下注射用的，治療活性抗體的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。皮下注射的優(yōu)點在于它容許醫(yī)學(xué)從業(yè)人員相當短的干預(yù)中在對患者將其實施。此外，可以訓(xùn)練患者自己實施皮下注射。通常，經(jīng)由皮下路徑的注射限于約2ml。對于需要多劑的患者，可以在身體表面的多個部位注射多個單位劑量配制劑。皮下施用的下列兩種抗體產(chǎn)品已經(jīng)出售。
HUMIRA (阿達木單抗(Adalimumab))是一種針對腫瘤壞死因子a (TNFa)的單克隆抗體，其目前在歐洲以用于皮下應(yīng)用的，O. 8ml注射體積中的40mg劑量形式銷售(濃度50mg抗體/ml注射體積)。X0LAIR (奧馬珠單抗(Omalizumab))是一種針對免疫球蛋白E的單克隆抗體(抗IgE)，其目前以150mg凍干粉末(含有抗體、蔗糖、組氨酸和一水合鹽酸組氨酸和聚山梨酯20)形式銷售，所述凍干粉末應(yīng)當用皮下注射用水重建以產(chǎn)生125mg/ml注射劑量。目前在市場上不可購得適合于皮下施用的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑。因此，期望提供治療活性抗體的此類高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑供皮下注射。對下皮注射胃腸外藥物一般限于小于2ml的體積，這是由于皮下(SC)組織中對水力傳導(dǎo)的此粘彈性阻力和注射后產(chǎn)生的反壓力[Aukland K.和ReedR. , “Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular FluidVolume”，Physiology Reviews, 1993; 73:1-78],及由于疼痛的感覺所致。
高濃度蛋白質(zhì)配制劑的制備是非常有挑戰(zhàn)性的，并且需要使每種配制劑適合于所使用的特定蛋白質(zhì)，因為每種蛋白質(zhì)具有不同的聚集行為。懷疑聚集體至少在一些情況中引起治療性蛋白質(zhì)的免疫原性。針對蛋白質(zhì)或抗體聚集體的免疫原性反應(yīng)可以導(dǎo)致中和性抗體，其可以使治療性蛋白質(zhì)或抗體無效。似乎蛋白質(zhì)聚集體的免疫原性在與皮下注射的關(guān)聯(lián)時最成問題，由此重復(fù)施用增加免疫應(yīng)答的風險。雖然抗體具有非常相似的總體結(jié)構(gòu)，但是此類抗體在氨基酸組成(特別是在負責結(jié)合抗原的CDR區(qū)中)和糖基化樣式方面有所不同。此外，另外可以有翻譯后修飾，諸如電荷和糖基化變體。發(fā)明概述本發(fā)明提供了藥學(xué)活性抗CD20抗體或此類抗體分子的混合物的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑，優(yōu)選地供皮下注射用。更具體地，本發(fā)明的藥學(xué)活性抗CD20抗體配制劑的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑包含-約20 至 350mg/ml 抗 CD20 抗體；-約I至IOOmM緩沖劑，其提供pH5. 5 ±2. 0;-約I至500mM穩(wěn)定劑或兩種或更多種穩(wěn)定劑的混合物，其中任選地，甲硫氨酸作為第二穩(wěn)定劑使用，優(yōu)選地濃度為5至25mM ;-約0.01至0. 1%非離子型表面活性劑；和-優(yōu)選地，有效量的至少一種透明質(zhì)酸酶酶。發(fā)明詳述本文中的術(shù)語“抗體”以最廣義使用，并且明確涵蓋全長抗體、遺傳工程抗體如單克隆抗體、或重組抗體、多克隆抗體、自至少兩種全長抗體形成的多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)、嵌合抗體、人源化抗體、完全人抗體、及此類抗體的片段，只要它們展現(xiàn)出期望的生物學(xué)活性。如本文中所使用的，術(shù)語“單克隆抗體”指自基本上同質(zhì)的抗體群體獲得的抗體，即除了可以在單克隆抗體的生成期間生成的可能的變體(此類變體一般以少量存在)外，構(gòu)成群體的抗體個體相同和/或結(jié)合相同表位。與通常包括針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物相反，每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。在其特異性外，單克隆抗體的有利之處在于它們不受其它免疫球蛋白污染。修飾語“單克隆”指示抗體為自基本上同質(zhì)的抗體群體獲得的特征，并且不應(yīng)解釋為要求通過任何特定的方法生成抗體。例如，可以通過第一次由等，Nature, 256:495(1975)描述的雜K^hler交瘤方法來生成，或者可以通過重組DNA方法(見例如美國專利No. 4，816，567)來生成要依照本發(fā)明使用的單克隆抗體。也可以使用Clarkson等，Nature, 352:624-628 (1991)和Marks等，J. Mol. Biol.，222:581-597 (1991)中所描述的技術(shù)自噬菌體抗體文庫分離“單克隆抗體”。如本文中所使用的，術(shù)語“單克隆抗體”或“單克隆抗體組合物”指單一氨基酸組成的抗體分子的制備物。因而，術(shù)語“人單克隆抗體”指具有自人種系免疫球蛋白序列衍生的可變和恒定區(qū)的，展現(xiàn)出單一結(jié)合特異性的抗體。在一個實施方案中，人單克隆抗體是由雜交瘤生成的，所述雜交瘤包括與永生化細胞融合的自具有包含人重鏈轉(zhuǎn)基因和人輕鏈轉(zhuǎn)基因的基因組的轉(zhuǎn)基因非人動物，例如轉(zhuǎn)基因小鼠獲得的B細胞。本文中的術(shù)語“單克隆抗體”明確包括所謂的嵌合抗體，其中重和/或輕鏈的一部分與自特定物種衍生的或?qū)儆谔囟贵w類或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，而鏈的剩余部分與自另一物種衍生的或 屬于另一抗體類或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，及此類抗體的片段，只要它們展現(xiàn)出期望的生物學(xué)活性(美國專利No. 4, 816, 567 ;及Morrison等,Proc. Natl. Acad. Sci.USA，81:6851-6855 (1984))。本文中感興趣的嵌合抗體包括“靈長類化(primatized) ”抗體，其包含自非人靈長類(例如舊世界猴(Old World Monkey)、猿等)衍生的可變域抗原結(jié)合序列和人恒定區(qū)序列?！翱贵w片段”包含全長抗體的一部分，一般至少包含其抗原結(jié)合部分或可變區(qū)?？贵w片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab’)2、和Fv片段；雙抗體、單鏈抗體分子、免疫毒素、和自抗體片段形成的多特異性抗體。另外，抗體片段包含具有VH鏈特征，即能夠與VL鏈裝配在一起，結(jié)合CD20抗原的單鏈多肽?！翱贵w片段”還包含此類如下的片段，其本身不能提供效應(yīng)器功能(ADCC/⑶C)，但是在與合適的抗體恒定域組合后以依照本發(fā)明的方式提供此功倉泛?！叭L抗體”是包含抗原結(jié)合可變區(qū)及輕鏈恒定域(CL)和重鏈恒定域CHI、CH2和CH3的抗體。恒定域可以是天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列變體。優(yōu)選地，全長抗體具有一種或多種效應(yīng)器功能。本文中的“氨基酸序列變體”抗體是具有與主要種類抗體不同的氨基酸序列的抗體。通常，氨基酸序列變體會與主要種類抗體擁有至少約70%的同源性，且優(yōu)選地，它們會與主要種類抗體至少約80%，更優(yōu)選地至少約90%同源。氨基酸序列變體在主要種類抗體的氨基酸序列內(nèi)或附近的某些位置擁有替代、刪除、和/或添加。本文中的氨基酸序列變體的例子包括酸性變體(例如脫酰胺化的抗體變體)、堿性變體、在其一條或兩條輕鏈上具有氨基端前導(dǎo)延伸(例如VHS-)的抗體、在其一條或兩條重鏈上具有C端賴氨酸殘基的抗體等，并且包括對重和/或輕鏈的氨基酸序列的改變的組合。本文中特別感興趣的抗體變體是相對于主要種類抗體，在其一條或兩條輕鏈上包含氨基端前導(dǎo)延伸，任選地進一步包含其它氨基酸序列和/或糖基化差異的抗體。本文中的“糖基化變體”抗體是附著有與附著于主要種類抗體的一個或多個碳水化合物模塊不同的一個或多個碳水化合物模塊的抗體。本文中的糖基化變體的例子包括具有附著于其Fe區(qū)的Gl或G2寡糖結(jié)構(gòu)，而不是GO寡糖結(jié)構(gòu)的抗體、具有附著于其一條或兩條輕鏈的一個或兩個碳水化合物模塊的抗體、沒有附著于抗體的一條或兩條重鏈的碳水化合物的抗體等，及糖基化變化的組合。此外，術(shù)語“糖基化變體”還包括糖工程化改造抗體諸如那些記載于WO I，331 ‘266和USP 7’ 517’ 670的?？贵w“效應(yīng)器功能”指那些可歸因于抗體的Fe區(qū)(天然序列Fe區(qū)或氨基酸序列變體Fe區(qū))的生物學(xué)活性?？贵w效應(yīng)器功能的例子包括Clq結(jié)合；補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fe受體結(jié)合；抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性(ADCC);吞噬；細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)的下調(diào)，等等。根據(jù)重鏈恒定域的氨基酸序列，全長抗體可以歸入不同“類”。存在著5類主要的全長抗體IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，這些中的幾種可以進一步分成“亞類”(同種型)，例如IgGl, IgG2、IgG3、IgG4、IgAjP IgA2。對應(yīng)于不同類抗體的重鏈恒定域分別稱作α [阿爾法]、S [德耳塔]、ε [厄普西隆]、Y [伽馬]、和μ [謬]。不同類免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)是公知的。在本文中，單克隆抗體的“生物學(xué)活性”指抗體結(jié)合抗原，并且產(chǎn)生可以在體外或在體內(nèi)測量的可測量生物學(xué)應(yīng)答的能力。此類活性可以是拮抗的(例如在抗體是CD20抗體的情況中)或激動的。術(shù)語“人源化抗體”指其中的框架或“互補決定區(qū)”(OTR)已經(jīng)進行過修飾以包含與親本免疫球蛋白的特異性相比不同特異性的免疫球蛋白的CDR的抗體。在一個優(yōu)選的實施方案中，將鼠CDR嫁接入人抗體的框架區(qū)中以制備“人源化抗體”。特別優(yōu)選的CDR對應(yīng)于那些代表下文對嵌合和雙功能性抗體所記錄的識別抗原的序列的。大體上，人源化抗體指來自接受體高變區(qū)的殘基用來自具有期望特異性、親和力和性能的非人物種(供體抗體)諸如小鼠、大鼠、家兔或非人靈長類的高變區(qū)的殘基替換的人免疫球蛋白(接受體抗體)。在有些情況中，將人免疫球蛋白的框架區(qū)(FR)殘基用相應(yīng)的非人殘基替換。此外，人源化抗體可以包含在接受體抗體或供體抗體中沒有找到的殘基。做出這些修飾以進一步改進抗體性能。一般地，人源化抗體會包含至少一個、通常為兩個基本上整個如下的可變域，其中所有或基本上所有高變環(huán)對應(yīng)于非人免疫球蛋白的高變環(huán)，且所有或基本上所有FR是人免疫球蛋白序列的FR。任選地，人源化抗體還會包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fe)，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)(見例如Riechmann, L.等，Nature 332 (1988) 323-327;及Neuberger, M. S.等，Nature 314(1985)268-270)。術(shù)語“嵌合抗體”指通常通過重組DNA技術(shù)制備的，包含來自一種來源或物種的可變區(qū)，即結(jié)合區(qū)和自不同來源或物種衍生的恒定區(qū)的至少一部分的單克隆抗體。包含鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)的嵌合抗體是特別優(yōu)選的。此類鼠/人嵌合抗體是包含編碼鼠免疫球蛋白可變區(qū)的DNA區(qū)段和編碼人免疫球蛋白恒定區(qū)的DNA區(qū)段的所表達免疫球蛋白基因的產(chǎn)物。本發(fā)明所涵蓋的“嵌合抗體”的其它形式是那些其中類或亞類已經(jīng)自初始抗體的類或亞類修飾或改變的。此類“嵌合”抗體也稱為“類轉(zhuǎn)換抗體”。用于生成嵌合抗體的方法牽涉本領(lǐng)域現(xiàn)在公知的常規(guī)重組DNA和基因轉(zhuǎn)染技術(shù)(見例如Morrison, S. L.等，Proc. Natl.Acad Sci.USA 81 (1984)6851-6855;US 5，202，238 和 US5, 204，244)。 如本文中所使用的，術(shù)語“人抗體”意圖包括具有自人種系免疫球蛋白序列衍生的可變和恒定區(qū)的抗體。人抗體是現(xiàn)有技術(shù)中公知的(van Dijk, Μ. Α.和van deffinkel, J. G. , Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374)?；诖祟惣夹g(shù)，可以生成針對極其多種祀物的人抗體。人抗體的例子記載于例如Kellermann, S. A.等，Curr. Opin.Biotechnol. 13(2002)593-597。如本文中所使用的，術(shù)語“重組人抗體”意圖包括通過重組手段制備、表達、創(chuàng)建或分離的所有人抗體，諸如自宿主細胞諸如NSO或CHO細胞或者自對于使用轉(zhuǎn)染入宿主細胞中的重組表達載體表達的人免疫球蛋白基因或抗體而言轉(zhuǎn)基因的動物(例如小鼠)分離的抗體。此類重組人抗體具有重排形式的自人種系免疫球蛋白序列衍生的可變和恒定區(qū)。依照本發(fā)明的重組人抗體已經(jīng)進行過體內(nèi)體細胞超突變。如此，重組抗體的VH和VL區(qū)的氨基酸序列是雖然自人種系VH和VL序列衍生及與其相關(guān)，但在體內(nèi)可以不天然存在于人抗體種系全集內(nèi)的序列。如本文中所使用的，“特異性結(jié)合”指特異性結(jié)合CD20抗原的抗體。優(yōu)選地，結(jié)合親和力是10_9mol/l或更低(例如10_1(lmOl/l)的Kd值的，優(yōu)選地具有10_1(lmOl/l或更低(例如10_12mol/l)的Kd值。用標準的結(jié)合測定法，諸如表面等離振子共振技術(shù)(B1ACORE )來測定結(jié)合親和力。 如本文中所使用的，術(shù)語“核酸分子”意圖包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈或雙鏈，但是優(yōu)選的是雙鏈DNA?！昂愣ㄓ颉辈恢苯訝可婵贵w對抗原的結(jié)合，但是牽涉效應(yīng)器功能(ADCC、補體結(jié)合、和 CDC)。如本文中所使用的，“可變區(qū)”(輕鏈可變區(qū)(VL)、重鏈可變區(qū)(VH))意為直接牽涉抗體結(jié)合抗原的輕鏈和重鏈對之每種。人輕鏈和重鏈可變域具有相同的一般結(jié)構(gòu)，并且每個域包含通過三個“高變區(qū)”(或互補決定區(qū)，CDR)連接的，其序列廣泛保守的四個框架(FR)區(qū)?？蚣軈^(qū)采用片層構(gòu)象，而⑶R可以形成連接b-片層結(jié)構(gòu)的環(huán)。每條鏈中的⑶R通過框架區(qū)保持其三維結(jié)構(gòu)，并且與來自另一條鏈的CDR —起形成抗原結(jié)合位點?？贵w重和輕鏈CDR3區(qū)在依照本發(fā)明的抗體的結(jié)合特異性/親和力中發(fā)揮特別重要的作用，并且因此提供本發(fā)明的又一個目的。 術(shù)語“抗體的抗原結(jié)合部分”或“高變區(qū)”在本文中使用時指抗體中負責抗原結(jié)合的氨基酸殘基。高變區(qū)包含來自“互補決定區(qū)”或“CDR”的氨基酸殘基?！翱蚣堋被颉癋R”區(qū)是與如本文中所限定的高變區(qū)殘基不同的那些可變域區(qū)。因此，抗體的輕鏈和重鏈包含自N至C端的域？町、0)1 141 2、0)1 241 3、0)1 3、和FR4。特別地，重鏈的CDR3是對抗原結(jié)合貢獻最大的區(qū)。CDR和FR區(qū)依照Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health,Bethesda, MD(1991)的標準定義和/或那些來自“高變環(huán)”的殘基來確定。術(shù)語“⑶20”和“⑶20抗原”在本文中可互換使用，包括由細胞天然表達的或者在用CD20基因轉(zhuǎn)染的細胞上表達的人CD20的任何變體、同等型和物種同系物。本發(fā)明的抗體對⑶20抗原的結(jié)合通過滅活⑶20而介導(dǎo)對表達⑶20的細胞(例如，腫瘤細胞)的殺傷?？梢酝ㄟ^下列一項或多項機制而發(fā)生對表達CD20的細胞的殺死細胞依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、誘導(dǎo)細胞死亡和/或凋亡、同型聚集等。如本領(lǐng)域中認可的，⑶20的同義詞包括B淋巴細胞抗原⑶20、B淋巴細胞表面抗原 BI、Leu-16、和 Bp35。
依照本發(fā)明的術(shù)語“抗⑶20抗體”是特異性結(jié)合⑶20抗原的抗體。根據(jù)針對⑶20抗原的抗CD20抗體的結(jié)合特性和生物學(xué)活性，兩種類型的抗CD20抗體(I型和II型抗CD20抗體)可以依照 Cragg, M. S.等，Blood 103 (2004) 2738-2743;及 Cragg, M. S.等，Blood101(2003) 1045-1051 區(qū)別，見表 I。表I :1型和II型抗⑶20抗體的特性
權(quán)利要求
1.藥學(xué)活性抗CD20抗體的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑，其包含 a.約50 至 350mg/ml 抗 CD20 抗體； b.約I至IOOmM緩沖劑，其提供pH5· 5±2· O ; c.約I至500mM穩(wěn)定劑或兩種或更多種穩(wěn)定劑的混合物； d.約O.01至O. 1%非離子型表面活性劑；和 e.任選地，有效量的至少ー種透明質(zhì)酸酶酶。
2.依照權(quán)利要求I的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述抗CD20抗體濃度是100至150mg/ml,優(yōu)選地120±20mg/ml。
3.依照權(quán)利要求I或2的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗⑶20抗體配制劑，其包含約I’000至16’ 000個U/ml、優(yōu)選地約2’ 000個U/ml或12’ 000個U/ml透明質(zhì)酸酶酶。
4.依照權(quán)利要求I至3中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述緩沖劑的濃度為I至50mM。
5.依照權(quán)利要求I至4中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述緩沖劑提供pH 5. 5至6. 5，優(yōu)選地選自下組:5·5、6·0、6· I和6.5。
6.依照權(quán)利要求I至5中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述緩沖劑是組氨酸緩沖劑。
7.依照權(quán)利要求I至6中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述穩(wěn)定劑是糖類，諸如例如α，α-海藻糖ニ水合物或蔗糖。
8.依照權(quán)利要求I至7中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述穩(wěn)定劑的濃度是15至250mM。
9.依照權(quán)利要求7或8的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中甲硫氨酸作為第二穩(wěn)定劑使用。
10.依照權(quán)利要求9的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中甲硫氨酸以5至25mM的濃度存在。
11.依照權(quán)利要求1-10中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述非離子型表面活性劑是聚山梨酯，優(yōu)選地選自下組聚山梨酯20、聚山梨酯80、和聚こ烯-聚丙烯共聚物。
12.依照權(quán)利要求11的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述聚山梨酯的濃度是 O. 02%(w/v)至 O. 08% (w/ν) ο
13.依照權(quán)利要求I至12中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述透明質(zhì)酸酶酶是rHuPH20。
14.依照權(quán)利要求I至13中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述抗⑶20抗體是利妥昔單抗(Rituximab)。
15.依照權(quán)利要求I至13中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述抗⑶20抗體是Ocrelizumab。
16.依照權(quán)利要求I至13中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其中所述抗CD20抗體是HuMab〈CD20>。
17.依照權(quán)利要求I至16中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其在冷凍和融化后是穩(wěn)定的。
18.依照權(quán)利要求I至17中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其用于皮下或肌肉內(nèi)施用。
19.依照權(quán)利要求I至18中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其為液體形式。
20.依照權(quán)利要求I至19中任ー項的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗CD20抗體配制劑，其為凍干形式。
21.依照權(quán)利要求I至20中任一項的配制劑用于制備可用于治療受試者中適合于用抗CD20抗體治療的疾病或病癥，優(yōu)選地癌癥或非惡性疾病的藥物的用途，包括以有效治療所述疾病或病癥的量對受試者施用本文中所描述的配制劑。
22.依照權(quán)利要求21的用途，其中與化學(xué)療法伴隨或序貫共施用所述配制劑。
23.依照權(quán)利要求21或22的用途，其中對有此需要的受試者施用固定劑量1200mg至約2200mg抗CD20抗體。
24.依照權(quán)利要求21或22的用途，其中對有此需要的受試者施用固定劑量約1200mg至約1800mg抗CD20抗體。
25.依照權(quán)利要求21或22的用途，其中對有此需要的受試者施用固定劑量1600mg至約2200mg抗CD20抗體。
26.一種治療受試者中適合于用抗CD20抗體治療的疾病或病癥，諸如癌癥或非惡性疾病的方法，包括以有效治療所述疾病或病癥的量對受試者施用依照權(quán)利要求I至25中任一項的配制劑。
27.依照權(quán)利要求26的方法，其中與化療劑伴隨或序貫共施用所述配制劑。
28.如本文中所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及供皮下注射用的，藥學(xué)活性抗CD20抗體(諸如例如利妥昔單抗、Ocrelizumab或HuMab、或此類抗體分子的混合物)的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。特別地，本發(fā)明涉及作為組合配制劑或以共配制劑形式使用的，在合適量的抗CD20抗體外包含有效量的至少一種透明質(zhì)酸酶酶的配制劑。所述配制劑另外包含至少一種緩沖劑(諸如例如組氨酸緩沖劑)、穩(wěn)定劑或兩種或更多種穩(wěn)定劑的混合物(例如糖類，諸如例如α,α-海藻糖二水合物或蔗糖，和任選地作為第二穩(wěn)定劑的甲硫氨酸)、非離子型表面活性劑和有效量的至少一種透明質(zhì)酸酶酶。還提供了用于制備此類配制劑的方法及其用途。
文檔編號A61K9/00GK102686216SQ201080050468
公開日2012年9月19日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者H-C.馬勒, M.阿德勒, O.B.斯陶奇 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司