專利名稱：稠合嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合嘧啶化合物，其在醫(yī)藥工業(yè)中用于制備藥物組合物。
背景技術(shù)：
在美國，癌癥是第二普遍的死因，每年致使450000人死亡。盡管在確認(rèn)癌癥的一些可能的環(huán)境和遺傳病因方面已有實質(zhì)性進展，仍然需要針對癌癥及相關(guān)疾病的其他治療方式。具體地，需要治療與生長失調(diào)/增殖相關(guān)的疾病的治療方法。癌癥是起因于具有獲得性功能能力(如存活性增高/抗細(xì)胞凋亡和無限的增殖潛力)的細(xì)胞的選擇過程的復(fù)雜疾病。因此，優(yōu)選開發(fā)用于針對既有腫瘤的顯著特征的癌癥療法的藥物。已被證明介導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞的重要存活信號的一個途徑包括受體酪氨酸激酶，如血小板衍生的生長因子受體(PDGF-R)、人類表皮生長因子2/3受體(HER2/3)或胰島素樣生長因子1受體(IGF-IR)。分別被配體激活后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/ Akt途徑。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑對控制細(xì)胞生長、增殖和存活至關(guān)重要，其促使腫瘤進展。因此，在絲氨酸_蘇氨酸特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶類內(nèi)，具有同工酶 Aktl (PKB α )、Akt2 (ΡΚΒ β )和Akt3 (ΡΚΒ γ )的Akt (蛋白激酶B ；PKB)具有高度的治療干預(yù)意義。Akt主要以Pi3-激酶依賴性的方式被激活，并且該激活通過腫瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和張力蛋白同系物)(其基本上作為Pi3K的功能性拮抗劑起作用)調(diào)節(jié)。此Pi3K/Akt途徑調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞功能(例如轉(zhuǎn)錄、翻譯、生長和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌癥在內(nèi)的人類疾病。在大范圍的腫瘤實體如乳腺癌和前列腺癌中，此途徑常被過度激活。上調(diào)可能是由于過度表達或組成性激活受體酪氨酸激酶(如EGFR， HER2/3)，受體酪氨酸激酶是上游的并且涉及它們的直接激活或者一些組件的功能獲得變體或功能缺失變體，如PTEN缺失。與可能除了 p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤途徑之外的人類癌癥中的任何其他途徑相比，該途徑更頻繁地成為基因組改變包括突變、擴增和重排的靶標(biāo)。 Pi3K/Akt途徑的改變觸發(fā)促進腫瘤進展、存活、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移的生物事件的級聯(lián)。激活A(yù)kt激酶促使?fàn)I養(yǎng)素攝取量增加，使細(xì)胞轉(zhuǎn)向葡萄糖依賴性代謝(其使脂質(zhì)前體和氨基酸再導(dǎo)向維持細(xì)胞生長和增殖的合成代謝過程)。具有過度激活的Akt的這些代謝表型導(dǎo)致表現(xiàn)出向有氧糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變(Warburg效應(yīng))的惡性腫瘤。論及此方面， 盡管生長調(diào)節(jié)不利例如葡萄糖缺乏或缺氧，Pi3K/Akt途徑仍然被認(rèn)為對存活至關(guān)重要。激活的PI3K/Akt途徑的另一方面是保護細(xì)胞免于程序性細(xì)胞死亡(“凋亡”)， 因此被認(rèn)為轉(zhuǎn)導(dǎo)存活信號。由于在腫瘤細(xì)胞中作為抗凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)者起作用，所以 Pi3K/Akt途徑，特別是Akt本身是癌癥療法的靶標(biāo)。激活的Akt磷酸化并調(diào)節(jié)若干靶標(biāo)，如 BAD、GSK3或FKHRLl (它們影響不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如細(xì)胞存活、蛋白合成或細(xì)胞移動)。 此Pi3K/Akt途徑還在腫瘤細(xì)胞對常規(guī)抗癌療法的抗性中起重要作用。因此，阻斷Pi3K/Akt 途徑可同時抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(例如通過抑制代謝效應(yīng))并使其對促凋亡劑致敏。Akt抑制選擇性地使腫瘤細(xì)胞對凋亡刺激物如Trail、喜樹堿和多柔比星致敏。取決于腫瘤的遺傳背景/分子機制(molecular apperations)，Akt抑制劑還可在單一療法中誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡。在國際專利申請W02004096131、W02005100344, W02006036395、W0200606560U W02006091395和W02006135627中描述了 Akt抑制劑。在最近的公開中，Y. Li等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19,834-836及其中所引文獻)詳述了發(fā)現(xiàn)最佳Akt抑制劑的困難。 由于Akt抑制劑在多種疾病情況如癌癥中的潛在應(yīng)用，因此特別期望提供新的Akt抑制劑替代那些現(xiàn)有的Akt抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
以上問題的解決方案是提供備選的Akt抑制劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下文詳述的新的稠合嘧啶化合物具有Akt抑制劑活性。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Rl是氫、1-4C-烷基(任選地被商素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、鹵素、氨基、-SR2、-S0-R2、-S02R2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基、NRlORl 1、-C(O) NR12R13、-C (NH) NH2、-C(O) 0R2，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2 或3個獨立地選自氧、氮和硫的額外的雜原子的單環(huán)5-元或6-元亞雜芳基，R2是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨基或二 -1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-環(huán)烷基，R3是氫、1-4C-烷基或商素、1-4C-烷氧基，R4是苯基，并且其中R4任選地被R5A獨立地取代1或2次，R5A是鹵素，R5 是氫、1-4C-烷基、NRlORl 1， R6是氫， R7 是-W-Y，W是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的額外的雜原子的單環(huán)5-元或6-元亞雜芳基，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、 氮和硫的額外的雜原子的雙環(huán)亞雜芳基，并且其中所述雙環(huán)亞雜芳基任選地被R8取代， R8是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-鹵代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基，Y是氫、芳基，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、氮、硫的額外的雜原子的單環(huán)5-元或6-元雜芳基，并且其中所述芳基或雜芳基任選地被R9取代并任選地進一步被R9A取代， R9是1-4C-烷基、鹵素， η是1或2， m是1或2， 條件是 當(dāng)-η是2并且m是2， 并且-W是單環(huán)5-元亞雜芳基， 并且-R4是苯基或噻吩基時， 則 A Rl必須是SR2、S0R2或S02R2，或者 B R4必須被R5A取代，或者 C R5必須是鹵素，或者 D R9必須是羥基、1-4C-鹵代烷基、NRlORl 1、氰基或_C(0)NH2， RIO、Rll可相同或不同，是氫、1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基，R12、R13可相同或不同，是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨基或二 -1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-環(huán)烷基，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。
3.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Rl是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)、商素、氨基、-SR2、三氟甲基、氰基、3-7C-環(huán)烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-烷氧基(任選地被鹵素取代)、3-7C-環(huán)烷氧基、NRlORlU -C(0)NR12R13、-C(NH)NH2、-C(O) 0R2，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的額外的雜原子的單環(huán)5-元或6-元亞雜芳基，R2是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨基或二-1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-環(huán)烷基，R3是氫、1-4C-烷基或鹵素，R4是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，并且其中R4任選地被R5A取代，R5A是1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基或NRlORl 1，R5是氫、1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、NR10R11或3-7C-環(huán)烷基，R6是氫或1-4C-烷基，R7 是-W-Y，W是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的額外的雜原子的 單環(huán)5-元或6-元亞雜芳基，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、 氮和硫的額外的雜原子的雙環(huán)亞雜芳基，并且其中所述雙環(huán)亞雜芳基任選地被R8取代， R8是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-鹵代烷基、NR10R11、1-4C-烷氧基、氰基、鹵素或羥基，Y是氫、芳基，或是包含1個氮原子和任選存在的1、2或3個獨立地選自氧、氮、硫的額 外的雜原子的單環(huán)5-元或6-元雜芳基，并且其中所述芳基或雜芳基任選地被R9取代， R9是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、鹵素、羥基、1-4C-鹵代烷基、NRlORl 1、氰基、或-C (0)NH2,n是1或2，m是1或2，條件是當(dāng)n是2并且m是2吋，W不是單環(huán)5-元或6-元亞雜芳基， R10、R11可相同或不同，是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨 基或ニ -1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-環(huán)烷基，R12、R13可相同或不同，是氫、1-4C-烷基(任選地被鹵素、羥基、氨基、單1-4C-烷基氨 基或ニ -1-4C-烷基氨基取代)或3-7C-環(huán)烷基，或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或者所述N-氧化物、互變 異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物
5.制備通式(I)的化合物的方法，其特征在于式(III)的醛或酮可與胺(II)或其鹽反應(yīng)得到式(I)的化合物，
6.制備通式(I)的化合物的方法，其特征在于式(IIIa)的化合物可與胺(II)或其鹽反應(yīng)得到式(I)的化合物，
7.制備通式(III)的中間體的方法，其特征在于式(V)的化合物可與式(IV)的化合物反應(yīng)得到式(III)的化合物，
8.通式(III)和(IIIa)的化合物，
9.權(quán)利要求8的通式(III)和(IIIa)的化合物用于制備通式(I)的化合物的用途，
10.式(IIa)的化合物及其鹽
11.權(quán)利要求8的通式(II)的化合物或其鹽用于制備通式(I)的化合物的用途，
12.權(quán)利要求1-4中的任一項的通式(I)的化合物用于治療或預(yù)防疾病的用途。
13.權(quán)利要求12的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病是過度增殖性疾病和/或?qū)φT導(dǎo)凋亡有反應(yīng)的病癥。
14.權(quán)利要求14的通式(I)的化合物的用途，其中所述過度增殖性疾病和/或?qū)φT導(dǎo)凋亡有反應(yīng)的病癥是癌癥。
15.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-4中的任一項的通式(I)的化合物，和至少一種藥學(xué)可接受的輔劑。
16.組合，其包含一種或多種選自權(quán)利要求1-4中的任一項的通式(I)的化合物的第一活性成分，和一種或多種選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的第二活性成分。
17.權(quán)利要求1-4中的任一項的通式(I)的化合物用于制備治療良性和/或惡性瘤的藥物組合物的用途。
18.權(quán)利要求1-4中的任一項的通式(I)的化合物用于制備治療癌癥的藥物組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或者所述N-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽、它們的制備方法及它們作為藥物的用途，其中環(huán)B和與其稠合的嘧啶、R4、R5、R6、R7、m和n具有如說明書和權(quán)利要求書中所提供的定義，它們Pi3K/Akt途徑的有效抑制劑。
文檔編號A61P35/00GK102317291SQ201080007743
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者A·施特魯布, A·齊爾希, F·德默爾, G·貝內(nèi)克, H·雷溫克爾, M·芬內(nèi)曼, S·英斯, S·赫爾德, T·貝克爾斯, T·貝爾, T·邁爾, U·伯默, 劉寧姝 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司