專利名稱：：包含達(dá)蘆那韋的抗hiv片劑制劑的制作方法包含達(dá)蘆那韋的抗HIV片劑制劑本發(fā)明涉及改良的含有抗HIV藥達(dá)蘆那韋(darimavir)的片劑制劑，它提供新的和有價(jià)值的加工特性。背景已知引起獲得性免缺陷綜合征(AIDS)的病毒有不同的名稱，包括T-淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS相關(guān)病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV)0迄今為止，已經(jīng)鑒別出兩種截然不同的家族，即，HIV-I和HIV-2。在下文中，將用HIV統(tǒng)稱這些病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的一個(gè)關(guān)鍵路徑是逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶加工多蛋白前體。例如，在HIV病毒的復(fù)制循環(huán)期間，gag和gag-pol基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被轉(zhuǎn)譯為蛋白，它隨后被病毒編碼的蛋白酶加工，生成病毒核心的病毒酶和結(jié)構(gòu)蛋白。最一般地，gag前體蛋白被加工成核心蛋白和pol前體蛋白被加工成病毒酶，例如，逆轉(zhuǎn)錄酶和逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶。逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶正確加工前體蛋白對(duì)裝配感染性病毒體是必須的，這樣使逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶成為抗病毒治療的吸引目標(biāo)。尤其是對(duì)于HIV治療，HIV蛋白酶是吸引目標(biāo)。幾種蛋白酶抑制劑已上市或正被開發(fā)。已經(jīng)描述羥乙基-氨基氨磺酰HIV蛋白酶抑制劑，例如，4-氨基苯羥基-乙基氨基氨磺酰具有對(duì)抗野生型和突變型HIV病毒的有利的藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。氨普奈韋是這種4-氨基苯羥乙基氨基氨磺酰類蛋白酶抑制劑的可市售獲得的代表。已經(jīng)被美國(guó)批準(zhǔn)用于人臨床治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染和具有以上結(jié)構(gòu)部分的一個(gè)這樣的蛋白酶抑制劑是呈乙醇鹽衍生物的形式、具有USAN認(rèn)可名稱達(dá)蘆那韋、化學(xué)名稱[(lS，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2，3_b]呋喃-3-基酯和式(A)結(jié)構(gòu)的化合物CO0QHH>0ΗI^^H5OH(A)除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“達(dá)蘆那韋”將用于本文表示母體化合物或其衍生物，例如，水合物或溶劑合物，尤其是醇化物，例如乙醇鹽。一般給予患者呈其乙醇鹽形式的達(dá)蘆那韋片劑制劑，針對(duì)經(jīng)歷了治療的HIV患者(即，先前已經(jīng)接受抗HIV化學(xué)治療的人)，申請(qǐng)人已經(jīng)以推薦劑量每日1200mg(每日兩次，每次兩片300mg片劑)開發(fā)并出售含有300mg達(dá)蘆那韋母體化合物的片劑。300mg片劑包含52.02%重量(w/w)達(dá)蘆那韋(作為乙醇鹽)、45.的填充劑(98%w/w微晶纖維素和2%w/w膠態(tài)二氧化硅的一起加工的噴霧干燥的混合物，以PROSOLVSMCCHD90經(jīng)商業(yè)途徑得到)、2%w/w的崩解劑(交聚維酮)和0.24%w/w的潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)。用歐巴代(Opadry)薄膜包衣物對(duì)以上片芯包衣。通過(guò)干式混合以上片芯成分，隨后壓片，再薄膜包衣，制備片劑。申請(qǐng)人:還在開發(fā)和研究達(dá)蘆那韋乙醇鹽的臨床片劑，給予目前為止未接受過(guò)任何抗HIV治療的所謂首次治療的(naive)患者。這些片劑含有400mg達(dá)蘆那韋母體化合物，每日給藥兩次，以提供總?cè)談┝縎OOmg的化合物。開發(fā)中的作為選擇的片劑包括含有SOOmg達(dá)蘆那韋母體化合物、每日給藥一次的那些片劑。也正在研究用于給予兒童的含有75mg和150mg達(dá)蘆那韋母體化合物的兒科片劑制劑。已經(jīng)通過(guò)包括干燥過(guò)程的方法制備用于出售的活性成分達(dá)蘆那韋乙醇鹽的300mg片劑制劑，其中特定的達(dá)蘆那韋在盤上干燥，即，靜態(tài)過(guò)程。然而，為了提供更高產(chǎn)量和對(duì)操作者的改善的安全性，意欲以涉及在旋轉(zhuǎn)式容器中干燥的轉(zhuǎn)動(dòng)干燥操作代替靜止干燥。然而，干燥操作中的這種改變對(duì)達(dá)蘆那韋顆粒的物理性質(zhì)有顯著的影響。在這種情況下，顆粒的滾轉(zhuǎn)干燥導(dǎo)致dvlO值(dvlO指10%(體積％)的顆粒具有比特定的值更小的直徑)從約80微米下降至約35微米。較小的粒徑依次影響藥物產(chǎn)品的干燥混合物的流動(dòng)性、明顯增加的顆粒的結(jié)塊或凝聚的趨勢(shì)，并因此減少流動(dòng)特性。試驗(yàn)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)運(yùn)行表明，當(dāng)采用滾動(dòng)干燥目前出售的制劑中的達(dá)蘆那韋時(shí)，藥物產(chǎn)品混合物流動(dòng)能力、片劑重量變化和片劑粘性下降。應(yīng)意識(shí)到，在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中，為產(chǎn)量最大和確保一致和有效的原料加工，良好的混合流動(dòng)和良好的片劑性能，例如重量一致和適當(dāng)?shù)囊曈X(jué)外觀，無(wú)任何瑕疵，是必不可少的。如自上述討論所顯而易見(jiàn)的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性成分的干燥需要經(jīng)更快的滾動(dòng)干燥進(jìn)行時(shí)，目前出售的達(dá)蘆那韋片劑制劑不適于大規(guī)模制備。因此，需要可采用產(chǎn)生于滾動(dòng)干燥過(guò)程的具有更小粒徑和減少的流動(dòng)性的達(dá)蘆那韋制備的片劑制劑。例如，在2006年2月2曰(MaribelRos)的制藥技術(shù)(PharmaceuticalTechnology)禾口LabPlusInternational2004,2月/3月，18卷，No.1,8-10中描述粉末流動(dòng)性的最優(yōu)化難題。因此，當(dāng)開發(fā)針對(duì)工業(yè)規(guī)模制備的片劑制劑時(shí)，需要確保經(jīng)濟(jì)地和有效地以高產(chǎn)量和優(yōu)異的產(chǎn)品一致性進(jìn)行制備過(guò)程。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供含有達(dá)蘆那韋的改良片劑制劑，該片劑制劑可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供含有達(dá)蘆那韋的片劑制劑，它可以工業(yè)化規(guī)模、改良的效率生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供含有達(dá)蘆那韋的片劑制劑，它可以工業(yè)化規(guī)模，及對(duì)工藝操作者改進(jìn)的安全性的情況下生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供含有達(dá)蘆那韋的片劑制劑，它可以工業(yè)化規(guī)模，及提高產(chǎn)量的情況下生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是提供自滾動(dòng)干燥方法生成的含有達(dá)蘆那韋的片劑制劑。本發(fā)明的目的是提供具有總體改善的流動(dòng)性的片劑制劑。本發(fā)明的目的是提供改良的達(dá)蘆那韋片劑制劑的制備方法。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)采用額外的膠態(tài)二氧化硅作為單獨(dú)的組分和增加量的潤(rùn)滑齊U，實(shí)現(xiàn)以上制劑的流動(dòng)性的顯著改善。這些制劑變化帶來(lái)一種片劑制備工藝，它更穩(wěn)妥地有利于特別對(duì)活動(dòng)成分的流動(dòng)性的可能變化，其中它考慮到采用具有更小粒徑和減少的流動(dòng)性的活性成分。因此，根據(jù)本發(fā)明，我們提供包含含有0.1-1.5%重量(w/w)膠態(tài)二氧化硅和0.4-0.9%重量(w/w)潤(rùn)滑劑的片芯的片劑制劑，片芯的平衡包括達(dá)蘆那韋、崩解劑和填充齊U，所述填充劑包含微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的噴霧干燥的混合物，片芯任選以薄膜包衣物包衣。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，額外的膠態(tài)二氧化硅，即，與包含于用于以上300mg制劑的PR0S0LV(98%w/w微晶纖維素和2%w/w膠態(tài)二氧化硅的噴霧干燥混合物)原料中無(wú)關(guān)的膠態(tài)二氧化硅的使用，提供了采用僅僅包含于噴霧干燥混合物中的膠態(tài)二氧化硅所不能實(shí)現(xiàn)的益處。從申請(qǐng)人所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，它表明噴霧干燥混合物中的膠態(tài)二氧化硅給所述片劑制劑帶來(lái)很好的可壓縮性，但不提供充分的抗結(jié)塊和流動(dòng)增強(qiáng)性。而且，申請(qǐng)人的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)確定，采用微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅作為單獨(dú)的不相關(guān)成分也不提供具有最佳流動(dòng)性的片劑制劑。因此，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，必須不僅將噴霧干燥的微晶纖維素/膠態(tài)二氧化硅混合物而且將額外的膠態(tài)二氧化硅作為單獨(dú)的組分包括在片劑制劑內(nèi)，以實(shí)現(xiàn)典型地與膠態(tài)二氧化硅有關(guān)的益處，即，藥物產(chǎn)品混合物的增強(qiáng)的流動(dòng)和減少的結(jié)塊趨勢(shì)。額外的膠態(tài)二氧化硅一般以0.3-1.w/w，優(yōu)選0.5-1.l%w/w，例如，約0.9%w/w,特別是約0.91%w/w的量存在于根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑。有利地采用于根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑的膠態(tài)二氧化硅是可作為Cab-O-Sil尤其是M5P級(jí)經(jīng)商業(yè)途徑得到的那種。除作為單獨(dú)成分存在膠態(tài)二氧化硅外，根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑還含有在市售300mg片劑制劑中的增加量的潤(rùn)滑劑，提供避免制備難題，例如，當(dāng)藥物制品混合物被壓制成片劑時(shí)的片劑粘結(jié)的制劑。潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂和一般以0.5-0.8%w/w,具體是約0.7%w/w,特別是約0.74%w/w的量存在。根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑還含有包含微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的噴霧干燥混合物的填充劑。該填充劑有利地包含約98%w/w的微晶纖維素和約2%w/w的膠態(tài)二氧化硅的混合物，例如，可通過(guò)商業(yè)途徑得到的、如用于上述300mg片劑制劑的PR0S0LV，尤其是HD90產(chǎn)品的混合物?；旌衔镆话阋?0-50%w/w,優(yōu)選43-46%w/w和尤其是約44%w/w,特別是約44.33%w/w的量存在于根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑中。達(dá)蘆那韋一般以50-55%w/w，優(yōu)選51-53%w/w，尤其是約52%w/w和特別是52.02%w/w的量存在于根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑中。達(dá)蘆那韋一般以達(dá)蘆那韋母體化合物的晶狀衍生物的形式，例如水合物或溶劑合物，例如，醇化物，特別優(yōu)選乙醇鹽的形式，用于根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑中。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑比先前的300mg制劑更使人們可能采用具有更小粒徑的達(dá)蘆那韋制備片劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的片劑中的達(dá)蘆那韋一般含有介于12-102微米范圍內(nèi)的dvlO值和介于47-249微米范圍內(nèi)的dv50值的達(dá)蘆那韋。片劑制劑還含有崩解劑，以便在給予患者后有助于崩解和溶解。優(yōu)選的崩解劑是交聚維酮，即可通過(guò)商業(yè)途徑以PolyplasdoneXL-10得到的交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成均聚物，并優(yōu)選以1-3%w/w，尤其是約2%w/w的量存在?？刹捎玫钠渌澜鈩┌赏ㄟ^(guò)商業(yè)途徑以Acdisol得到的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素的鈉鹽)。可根據(jù)所開具的達(dá)蘆那韋劑量，以劑量比例方式用新片劑制劑制備含有不同量活性成分達(dá)蘆那韋片劑，以方便片劑的給藥。因此，可制備每片含有，例如，75和150mg(針對(duì)兒科用途)、400和SOOmg(針對(duì)先前未接受過(guò)抗HIV治療的患者)和600mg達(dá)蘆那韋的片劑(針對(duì)先前已經(jīng)接受過(guò)抗HIV治療的患者)；片芯中達(dá)蘆那韋的量基于母體化合物的重量計(jì)。為說(shuō)明起見(jiàn)，600mg、75mg和400mg片芯制劑的特定實(shí)例表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>為了掩蔽味道和美觀的理由，一般提供經(jīng)薄膜包衣，例如，一般基于片芯約4%w/w的量而采用的歐巴代(Opadry)薄膜包衣的根據(jù)本發(fā)明的片芯。為了區(qū)分片劑各規(guī)格間的差別，可在薄膜包衣中采用不同的著色劑?？捎贸Ｒ?guī)方法，用以上片劑制劑制備片芯，所述常規(guī)方法例如，通過(guò)最初干燥混合達(dá)蘆那韋、噴霧干燥微晶纖維素/膠態(tài)二氧化硅混合物、額外的膠態(tài)二氧化硅和崩解劑，各成分優(yōu)選被篩過(guò)，然后向干式混合的混合物加入也優(yōu)選被篩過(guò)的潤(rùn)滑劑，以便將最終干式混合的總的片芯混合物壓制成具有所需規(guī)格和重量的片劑。在如上所述制備片芯后，可用常規(guī)方式，例如用含有薄膜包衣劑，例如歐巴代(Opadry)的薄膜包衣對(duì)片芯進(jìn)行薄膜包衣，歐巴代(Opadry)可以例如以純水中的包衣懸浮液應(yīng)用于片芯，隨后干燥包衣的片芯。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑可用于治療HIV感染。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，我們提供用于例如治療HIV感染的藥品的根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，我們提供治療患者HIV感染的方法，它包括給予患者有效量的根據(jù)本發(fā)明的片劑制劑。根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)患者的年齡和臨床狀況，可以不同的劑量采用片劑制劑治療HIV感染。因此，例如，為了對(duì)目前為止未接受過(guò)任何抗HIV治療的患者給藥，可每日兩次給予含有400mg達(dá)蘆那韋(母體化合物)的片劑，以提供SOOmg的每日總劑量。對(duì)于先前已經(jīng)接受抗HIV治療的患者的給藥，可每日兩次給予含有600mg達(dá)蘆那韋(母體化合物)的片齊U，以提供1200mg的日總劑量。例如，可將達(dá)蘆那韋與其它抗HIV化合物，例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)或其它蛋白酶抑制劑聯(lián)合給予HIV患者。某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和，尤其是，某些HIV蛋白酶抑制劑，例如達(dá)蘆那韋被細(xì)胞色素P45tl代謝，產(chǎn)生次最優(yōu)的藥物動(dòng)力學(xué)特性，造成對(duì)更頻繁和更高劑量的不希望的需要。因?yàn)?，迫切需要?lián)合給予細(xì)胞色素P45tl抑制劑與達(dá)蘆那韋。也是Hiv蛋白酶抑制劑的細(xì)胞色素P45tl抑制劑的實(shí)例包括，例如，利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、氨普那韋、洛匹那韋、拉西那韋、帕利那韋、替利那韋、替拉那韋、mozenavir、阿扎那韋及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。更特別地，細(xì)胞色素P45tl抑制劑選自利托那韋、氨普那韋、奈非那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，特別優(yōu)選利托那韋。專利說(shuō)明書W003/049746描述了蛋白酶抑制劑例如達(dá)蘆那韋和細(xì)胞色素P45tl抑制劑例如利托那韋的組合描述并要求對(duì)這樣的組合進(jìn)行保護(hù)，該專利說(shuō)明書的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于本文中。細(xì)胞色素P45tl抑制劑例如利托那韋一般與達(dá)蘆那韋聯(lián)合給予，劑量為IOOmgbid。本發(fā)明的組合的各個(gè)單獨(dú)組分，即達(dá)蘆那韋和細(xì)胞色素P45tl抑制劑的分可在治療過(guò)程中以不同的時(shí)間單獨(dú)，或者同時(shí)以分開或單一組合形式給藥。打算用以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，所提出的實(shí)施例只舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)被看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例A)600mR片劑制劑為制備典型的115.5kg批次的根據(jù)本發(fā)明的600mg片劑，進(jìn)行以下步驟1.稱出作為乙醇鹽的達(dá)蘆那韋60.08kg,ProsolvHD9051.20kg；膠態(tài)二氧化硅(Cab-O-Sil)1.05kg；交聚維酮(P0LYPLASD0NEXL-10)2.31kg；和硬脂酸鎂0.86kg,以提供115.5kg總重量的批料。2.將步驟1中所稱出的原料，除硬脂酸鎂外，都裝于容器中。3.將中達(dá)蘆那韋、膠態(tài)二氧化硅、交聚維酮和Prosolv通過(guò)適用篩分裝置中的11-16目篩的通道分散(delumped)，并將經(jīng)分散的混合物收集于第二個(gè)容器中。4.將容器移至容器攪拌器中，其中以6rpm(每分種轉(zhuǎn)數(shù))將干燥混合物混合10分鐘。5.通過(guò)適用篩分裝置的18-20目篩篩分硬脂酸鎂，再加至來(lái)自步驟4容器中的經(jīng)混合原料的上部。6.在加入硬脂酸鎂后，以6rpm對(duì)混合物進(jìn)行5分鐘的最終混合。7.以常規(guī)壓片機(jī)，將所生成的混合物壓制成片劑，得到一批具有1250.4mg片芯重量的的92，370片片芯。8.在薄膜包衣機(jī)中，用包含5.78kg歐巴代(Opadry)IIOrange和23.IOkg純凈水的共28.88kg包衣懸液對(duì)所生成的片芯進(jìn)行薄膜包衣，得到1300.4mg總片劑重量，且含有650.46mg達(dá)蘆那韋乙醇鹽、600mg作為母體化合物的包衣片劑。B)400mR片劑重復(fù)Α)部分的步驟1-6中所述的程序，再以常規(guī)壓片機(jī)壓制所生成的普通混合物，得到一批片芯重量833.6mg的138，555片片芯。再以類似于A)部分中步驟8中所述程序的方式，對(duì)片芯進(jìn)行薄膜包衣，得到866.9mg總片劑重量，并含有433.64mg達(dá)蘆那韋乙醇鹽、400mg作為母體化合物的薄膜包衣片劑。C)75mg片劑重復(fù)A)部分的步驟1-6中所述的程序，再以常規(guī)壓片機(jī)壓制所生成的普通混合物，得到一批片芯重量156.3mg的738，963片片劑。再根據(jù)A)部分中步驟8中所述的程序，對(duì)片芯薄膜包衣，得到162.6mg總片劑重量，并含有81.3Img達(dá)蘆那韋乙醇鹽、75mg作為母體化合物的薄膜包衣片劑。為便于工業(yè)規(guī)模制備，評(píng)價(jià)以上片劑，發(fā)現(xiàn)其在混合流動(dòng)(即，約45°的靜止角度、在Gurabo箱中的質(zhì)量流動(dòng)特性(箱與垂直成30°角)和約16的低Carr指數(shù))和片劑特性(即對(duì)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的片劑重量變化低于1%，平滑、光亮的片劑表面和約0.的低易碎性)兩個(gè)方面具有優(yōu)異的性能。權(quán)利要求一種包含含有0.1-1.5％重量(w/w)膠態(tài)二氧化硅和0.4-0.9％重量(w/w)潤(rùn)滑劑的片芯的片劑制劑，片芯的平衡包括達(dá)蘆那韋、崩解劑和填充劑，所述填充劑包含微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的噴霧干燥的混合物，片芯任選以薄膜包衣包被。2.權(quán)利要求1要求的片劑制劑，其中的片芯包含50-55%w/w的達(dá)蘆那韋。3.權(quán)利要求1要求的片劑制劑，其中的片芯包含51-53%w/w的達(dá)蘆那韋。4.權(quán)利要求1要求的片劑制劑，其中的片芯包含約52%w/w的達(dá)蘆那韋。5.權(quán)利要求1要求的片劑制劑，其中的片芯包含約52.02%w/w的達(dá)蘆那韋。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的達(dá)蘆那韋以其乙醇鹽的形式存在。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中除包含在所述填充劑中的膠態(tài)二氧化硅除外，片芯還包含0.3-1.1%w/w的膠態(tài)二氧化硅。8.權(quán)利要求7要求的片劑制劑，其中除包含在所述填充劑中的膠態(tài)二氧化硅除外，片芯還包含0.5-1.1%w/w的膠態(tài)二氧化硅。9.權(quán)利要求8要求的片劑制劑，其中除包含在所述填充劑中的膠態(tài)二氧化硅除外，片芯還包含約0.9%w/w的膠態(tài)二氧化硅。10.權(quán)利要求9要求的片劑制劑，其中除包含在所述填充劑中的膠態(tài)二氧化硅除外，片芯還包含約0.91%w/w的膠態(tài)二氧化硅。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的片芯包含0.5-0.8%w/w的潤(rùn)滑劑。12.權(quán)利要求11要求的片劑制劑，其中的片芯包含約0.7%w/w的潤(rùn)滑劑。13.權(quán)利要求12要求的的片劑制劑，其中的片芯包含約0.74%w/w的潤(rùn)滑劑。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的填充劑包含約98%w/w的微晶纖維素和約2%w/w膠態(tài)二氧化硅的混合物。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的片芯包含40-50%w/w的填充劑。17.權(quán)利要求16要求的片劑制劑，其中的片芯包含約44%w/w的填充劑。18.權(quán)利要求17要求的片劑制劑，其中的片芯包含約44.33%w/w的填充劑。19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的片芯包含1-3%w/w的崩解劑。20.權(quán)利要求19要求的片劑制劑，其中的片芯包含約2%w/w的崩解劑。21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中的崩解劑是交聚維酮。22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑，其中片芯中的達(dá)蘆那韋具有介于12-102微米范圍的dvlO粒徑值。23.權(quán)利要求22要求的的片劑制劑，其中片芯中的達(dá)蘆那韋具有介于21-77微米范圍的dvlO粒徑值。24.權(quán)利要求23要求的的片劑制劑，其中片芯中的達(dá)蘆那韋具有介于21-59微米范圍的dvlO粒徑值。25.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求的片劑制劑的方法，它包括干式混合達(dá)蘆那韋、噴霧干燥的微晶/膠態(tài)二氧化硅混合物、額外的膠態(tài)二氧化硅和崩解劑的混合物，為最終干式混合總片芯組合物而向干式混合的混合物中加入潤(rùn)滑劑，然后對(duì)總片芯組合物進(jìn)行壓片以提供片芯，然后所述片芯任選用薄膜包衣。26.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)要求的片劑制劑在藥品中的用途。27.權(quán)利要求26要求的片劑制劑，其用于治療HIV感染。28.一種治療患者的HIV感染的方法，它包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)要求的片劑制劑。全文摘要一種包含含有0.1-1.5％重量(w/w)膠態(tài)二氧化硅和0.4-0.9％重量(w/w)潤(rùn)滑劑的片芯的抗HIV片劑制劑，片芯的平衡包含達(dá)蘆那韋、崩解劑和填充劑，所述填充劑包含微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的噴霧干燥的混合物，片芯任選以薄膜包衣包被。文檔編號(hào)A61K9/20GK101820865SQ200880100390公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年7月25日優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日發(fā)明者E·M·J·詹斯,G·F·斯曼斯申請(qǐng)人:泰博特克藥品公司