Sovaprevir片劑的制作方法
【專利說明】
[000。 相關(guān)申請的引用
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/790, 645的優(yōu)先權(quán)，通 過引用將其全部合并于此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 通過本公開提供了Sovaprevir(ACH-〇14162f5)片劑和片劑核（t油Ietcore)。
【背景技術(shù)】
[0004]Sovaprevir是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑，有效用于治療人類的HCV感染。
[0005]
[0006]Sovaprevir對于制備固體劑型具有相關(guān)的挑戰(zhàn)性的物理和化學(xué)性質(zhì)。Sovaprevir W其無定型（amorphous化rm)是充分可溶的，但具有至少6種相比于無定型改變藥代動力 學(xué)和降低溶解性的多晶型（UTStalpolymo巧h)。Sovaprevir具有在各種條件下的儲存中 形成晶型（arstalline化rm)的趨向。相對于無定型，Sovaprevir晶型表現(xiàn)出的物理和 化學(xué)性質(zhì)差異使其在Sovaprevir劑型中的存在變得不合需要。
[0007] 藥物的藥物劑型的物理和化學(xué)特性有助于藥物的活性、制備、效用和功效。運(yùn)些包 括含量和質(zhì)量均勻性、溶解性、生物利用度、粒徑和形狀、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、溶解速率W及 生物利用度。此外，多晶型的混合物可能會導(dǎo)致加工條件，如密度和流動性能的可變性。
[0008]API的物理和藥代動力學(xué)性質(zhì)往往能夠通過賦形劑如潤滑劑、崩解劑、填料和結(jié)晶 抑制劑的明智選擇而改善。運(yùn)些成分組合并加工成最終固體劑型如片劑、膠囊、錠劑等的方 式也可能導(dǎo)致對劑量的藥物的響應(yīng)改善。
[0009] 需要具有一致且合乎需要的物理和化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定Sovaprevir劑型。本公開提 供的劑型會滿足運(yùn)一需求并具有本公開中描述的其他優(yōu)點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本公開提供了Sovaprevir立即釋放組合物，其含有約IOOmg至約400mg Sovaprevir的量的Sovaprevir;其中組合物提供約150ng?h/ml至約2500ng?h/ml的平 均AUC0-72;約20ng/ml至約750ng/ml的平均C最大（Cmax);和約0. 5至約5.Oh的平均T最大 "max)。
[0011] 本公開還提供了Sovaprevir片劑，其含有Sovaprevir和選自也稱為徑丙 甲纖維素的徑丙基甲基纖維素（HPMC)、徑丙基纖維素（HPC)、醋酸班巧徑丙甲纖維 素化ypromelloseacetateSiiccinateHHPMCA巧、聚乙締化咯燒酬（PVP)、共聚維酬 (PVP-VA)、甲基丙締酸和丙締酸乙醋的共聚物、或前述的任何組合的晶體生長抑制劑，其中 Sovaprevir與晶體生長抑制劑的比率為約40:60 (w/w)至約60:40 (w/w)。
【附圖說明】
[0012] 圖1.用于制備Sovaprevir片劑的工藝流程圖。
【具體實施方式】 [001引片劑組合物
[0014] 已經(jīng)開發(fā)出新型Sovaprevir片劑劑型。盡管Sovaprevir片劑可W含有一定范圍 的活性劑，Sovaprevir,但含有100mg、200mg、250mg和300mg的Sovaprevir的片劑是示例 性的。
[0015] 本公開包括Sovaprevir制劑，其中Sovaprevir占按重量計約15%至約40%的 片劑核，并且晶體生長抑制劑占按重量計約15%至約50%的片劑核。在某些實施方式中， Sovaprevir占按重量計約20%至約30wt%的片劑核并且晶體生長抑制劑占按重量計約 20%至約35**%的片劑核。
[0016]片劑核的合適賦形劑包括徑丙基甲基纖維素（HPMC)，如MET冊CELES,作為晶體 生長抑制劑，娃化微晶纖維素（ProsolvSMCC90)作為填料/稀釋劑，交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼（Ac-Di-Sol)作為崩解劑和硬脂酸儀作為潤滑劑。Sovaprevir=HPMC的比率可W為約 10:90 (w/w)至 90:10 (w/w)，或約 30:70 (w/w)至約（70:30)，或約 40:60 (w/w)至約 60:40 (w/ W)或更具體而言約50:50 (w/w)。許多其他化合物能夠作為有效的Sovaprevir晶體生長 抑制劑，包括：纖維素聚合物冊"徑丙基纖維素）、也稱為徑丙甲纖維素的徑丙基甲基纖維 素（HPMC)(如徑丙甲纖維素2910USP)、HPMCAS(醋酸班巧徑丙甲纖維素）、合成聚合物、 PVP(聚乙締化咯燒酬）、PVP-VA(共聚維酬）和聚甲基丙締酸醋類聚合物。比率都是W重 量百分比提供。Sovaprevir與晶體生長抑制劑的30:70w/w的比率是指Sovaprevir的重量 是Sovaprevir加上晶體生長抑制劑的總重量的30%。
[0017] 晶體生長抑制劑是用于通過防止藥劑的晶體生長而提高藥物制劑的穩(wěn)定性的試 劑。相對于并不含晶體生長抑制劑的Sovaprevir組合物，晶體生長抑制劑存在于組合物中 的濃度要足W顯著降低Sovaprevir組合物中的晶體隨時間的形成。
[0018] 本公開包括含有潤滑劑的片劑核和片劑。例如，潤滑劑可W是硬脂酸、硬脂酸儀、 山齋酸甘油醋（glycerylbehenate)、硬脂酸巧、硬脂基富馬酸鋼、月桂基硫酸鋼、月桂基硫 酸儀、或苯甲酸鋼。潤滑劑可W存在于片劑核或包衣（coated)片劑中的量（％w/w)為約 0. 1%至約2%或約0. 1%至約1. 0%，或約0. 25%至約0. 5%，或約0. 375%。硬脂酸儀是 示例性的潤滑劑。
[0019] 本公開包括含有填料的片劑核和包衣片劑。例如，填料可W是乳糖一水合物、無水 乳糖、甘露醇、右旋糖、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉、碳酸巧、憐酸二巧、或碳酸儀。填料可W 存在于片劑核或包衣片劑中的量（％w/w)為約20 %至約70%，或約40 %至約50%，或約 44.75%。ProsolvSMCC90, 一種類型的娃化微晶纖維素，是示例性的填料。
[0020] 本公開包括含有崩解劑的片劑核和片劑。例如，崩解劑可W是交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼、聚乙締化咯燒酬、微晶纖維素、藻酸、藻酸鋼或簇甲基淀粉鋼（簇基乙酸淀粉鋼，sodium starchglycolate)。崩解劑可W存在于片劑核或包衣片劑中的量（％w/w)為約1%至約 20%，或約5% . %。約5%的Ac-Di-Sol是示例性的崩解劑。
[0021] 本公開包括具有非功能性膜包衣的片劑。
[0022] 本公開包括W下【具體實施方式】。
[0023]Sovaprevir立即釋放組合物，含有約IOOmg至約400mgSovaprevir的量的 Sovaprevir;其中組合物提供約 150ng?h/ml至約 2500ng?h/ml的AUCd-72;約 20ng/nl至 約750ng/ml的平均C最大訊約0. 5至約5.Oh的平均T最大。
[0024] 200mg的Sovaprevir的組合物提供了約 300ng.h/ml至約 700ng.h/ml的AUC0-72 和約40ng/ml至約170ng/ml的平均C最大;和約I. 5至約3.化的平均T最大。
[00巧]Sovaprevir片劑核含有Sovaprevir和選自徑丙基甲基纖維素（HPMC)、HPC(美圣 丙基纖維素）、醋酸班巧徑丙甲纖維素化PMCA巧、聚乙締化咯燒酬（PV巧和共聚維酬 (PVP-VA)、或前述的任何組合的晶體生長抑制劑，其中Sovaprevir與晶體生長抑制劑的比 率為約 40:60 (w/w)至約 60:40 (w/w)。
[0026] 如在任何先前描述的實施方式中的Sovaprevir片劑核，其中晶體生長抑制劑是 HPMC，并且Sovaprevir與晶體生長抑制劑的比率為約50:50 (w/w)。
[0027] 如在任何先前描述的實施方式中的Sovaprevir片劑核，其中晶體生長抑制劑 是HPMC和第二晶體生長抑制劑的組合，并且Sovaprevir與晶體生長抑制劑的比率為約 50:50 (w/w)O
[0028] 如在任何先前描述的實施方式中的Sovaprevir片劑核，其中片劑核還包含填料、 崩解劑和潤滑劑。
[0029] 在某些實施方式中，崩解劑是交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、簇甲基淀粉鋼、 或前述的組合。
[0030] 在某些實施方式中，潤滑劑是硬脂酸巧、硬脂酸儀、單硬脂酸甘油醋、山齋酸甘油 醋、硬脂酸、礦物油、滑石、或前述的組合。
[0031] 在某些實施方式中，填料是微晶纖維素、娃化微晶纖維素、乙基纖維素、乳糖、或前 述的組合。
[0032] 在某些實施方式中，填料是微晶纖維素或娃化微晶纖維素或其組合，崩解劑是交 聯(lián)簇甲基纖維素鋼，并且潤滑劑是硬脂酸儀。
[0033]Sovaprevir片劑核，其中片劑核含有約20%至約30% (重量％ )的Sovaprevir、 約20 %至約30 %的HPMC、約40 %至約60 %的娃化微晶纖維素、約1 %至約10 %的交聯(lián)簇甲 基纖維素鋼和約0. 1 %至約1 %的硬脂酸儀。
[0034] 包衣Sovaprevir片劑含有任何先前實施方式的Sovaprevir片劑核和立即釋放包 衣。
[0035] 任何先前實施方式的Sovaprevir片劑核，其中在將片劑與900mL的在去離子水中 0. 5%SLS在37°C下根據(jù)USP36<711〉（獎法（paddle))W75巧m的速度組合之后，片劑核 表現(xiàn)出溶出分布