專利名稱：依澤替米貝的片劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括依澤替米貝鹽酸鹽(ezatiostat hydrochloride)的片劑。
背景技術(shù)：
在美國(guó)專利第5，763, 570號(hào)中披露了依澤替米貝(ezatiostat)和其鹽。依澤替米貝具有乙基(2S) -2-氨基-5- [ [ (2R) -3-芐基磺酰基-1-[ [ (IR) _2_乙氧基-2-氧基-I-苯 乙基]氨基]-I-氧代丙-2-基]氨基]-5-氧代戊酸酯的IUPAC (國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))化學(xué)名稱。已發(fā)現(xiàn)依澤替米貝鹽，尤其是鹽酸鹽，可以形成為晶體無(wú)溶劑化物，稱為D型，其在美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)13/041，136中披露，其內(nèi)容通過(guò)引用以其整體合并入本文中。依澤替米貝鹽酸鹽(Ezatiostathydrochloride) (USAN)具有 566. I 的分子量、Telintra 的商標(biāo)、以及286942-97-0的CAS注冊(cè)號(hào)。已評(píng)估了依澤替米貝鹽酸鹽對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療，在I-IIa階段的研究中使用脂質(zhì)體制劑(美國(guó)專利第7，029，695號(hào))，如在2005年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)的年會(huì)(摘要#2250)以及由Raza等在Journalof Hematology&Oncology, 2:20 (于2009年5月13日在線發(fā)表)中報(bào)道的；以及在I階段的研究中使用片劑制劑，如于2007年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)的年會(huì)(摘要#1454)和由Raza等在Blood, 113:6533-6540 (于 2009 年 4 月 27 日在線發(fā)表)中，以及由 Quddus 等在 Journal ofHematolog&Oncology, 3:16 (于20104月23日在線發(fā)表)中的單個(gè)患者案例報(bào)告中報(bào)道的。在本申請(qǐng)中引用的每一篇專利和出版物的整個(gè)公開(kāi)通過(guò)引用合并入本申請(qǐng)中。用于治療MDS (骨髓增生異常綜合征)的依澤替米貝鹽酸鹽的臨床片劑制劑采用含有500mg依澤替米貝鹽酸鹽的片劑。當(dāng)這樣使用時(shí)，片劑的尺寸和其被通常為年老的患者吞服的能力成為問(wèn)題。典型地，片劑采用可以至片劑總重量的90+重量百分比范圍內(nèi)的各種藥用賦形劑。當(dāng)賦形劑的含量這樣高時(shí)，不太關(guān)注片劑的尺寸，因?yàn)檎{(diào)整賦形劑的量可以降低片劑的重量，因此，減小其尺寸。在依澤替米貝鹽酸鹽具有其大分子量和所需量的活性劑(active)的情況下，具有適宜人類患者，尤其是老年患者口服遞送水平的尺寸的片劑必須包括約75至82重量百分比的該藥物。進(jìn)而，這在制備適宜片劑中賦予了巨大困難。例如，含有這樣多的活性藥物的片劑，除了適宜的尺寸，必須滿足其中包括以下各項(xiàng)的藥物性質(zhì)流動(dòng)性質(zhì)、顆粒密度、顆粒可壓縮性、在生產(chǎn)期間適宜的完整性、運(yùn)輸和倉(cāng)儲(chǔ)、適當(dāng)?shù)呢浖芷凇⒁约爱?dāng)被攝取時(shí)適宜的崩解特性?？紤]到這些片劑中依澤替米貝鹽酸鹽的重量百分比，用于制備藥物有用片劑的賦形劑的量是嚴(yán)格限制的。因此，雖然需要依澤替米貝鹽酸鹽的片劑，其允許具有適宜尺寸的片劑含有按重量計(jì)約75%至約82%的藥物，但是形成含有較多活性藥物的片劑的能力是相當(dāng)有問(wèn)題的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及出乎意料的和未預(yù)期的發(fā)現(xiàn)，即可以使用75至82重量百分比的藥物制備依澤替米貝鹽酸鹽的藥用片劑，同時(shí)仍然保持片劑所需的所有性質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包括依澤替米貝鹽酸鹽、顆粒內(nèi)賦形劑(intragranular excipient)、和顆粒外賦形劑(extragranularexcipient)的藥用片劑，其中，依澤替米貝鹽酸鹽占片劑的按重量計(jì)約75%至 約82%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，片劑含有約IOOmg至約1250mg的依澤替米貝鹽酸鹽，并且采用一種或多種顆粒內(nèi)賦形劑和一種或多種顆粒外賦形劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒內(nèi)賦形劑包括甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素中的一種或多種。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒內(nèi)賦形劑包括這些組分中的每一種的混合物。基于片劑的總重量，顆粒內(nèi)賦形劑的總量為約17至約21重量/重量百分t匕，優(yōu)選約19至約20重量/重量百分比。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的甘露醇的量在約13至約15重量/重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約13. 5至約14. 5重量/重量百分比。甘露醇充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體(intragranularagglomerate)中的稀釋劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在約I. 5至約3. 5重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2至約3重量百分比。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體中的崩解劑(disintegrant)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的羥丙甲纖維素的量在約2至約4重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2. 5至約3. 5重量百分比。羥丙甲纖維素充當(dāng)顆粒內(nèi)團(tuán)聚體中的粘合劑。根據(jù)以下實(shí)施例，顆粒內(nèi)賦形劑混合物是與藥物摻混的，以提供粘性團(tuán)聚體(cohesive agglomerate)。該團(tuán)聚體形成為顆粒,然后這些顆粒與顆粒外賦形劑混合物相結(jié)合，摻混并形成片劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒外賦形劑包括硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒外賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在約I至4重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約I. 5至約3. 5重量/重量百分比，更優(yōu)選約2至約3重量/重量百分比。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充當(dāng)形成的片劑中的崩解劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，基于片劑的總重量，在顆粒外賦形劑混合物中使用的硬脂酸鎂的量在約O. 5至約I. 5重量/重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選約I重量/重量百分比。硬脂酸鎂充當(dāng)形成的片劑中的潤(rùn)滑劑。如以上使用的，片劑的總重量是基于藥物的量、顆粒內(nèi)賦形劑的量、和顆粒外賦形劑的量。片劑中水的量是可忽略的?？蛇x地，包衣(涂層，coating)可以施加于片劑上。任何這種包衣不包括在為了確定在本文中列出的重量百分比的片劑重量中?？蛇x的包衣包括藥用包衣賦形劑。優(yōu)選，這些賦形劑包括聚乙二醇和羥丙甲纖維素的組合作為包衣劑(Coatingagent)0
如在以下實(shí)施例中提供的，出乎意料地已發(fā)現(xiàn)了雖然這些片劑中使用的藥物的百分?jǐn)?shù)很高，但是本發(fā)明的片劑是藥用的(藥學(xué)上可接受的)。


圖I是一水合依澤替米貝鹽酸鹽A型的DSC (差示掃描量熱)圖。圖2是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的DSC圖。圖3是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的XRPD (X-射線粉末衍射)圖。圖4是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的高分辨率XRPD圖。圖5是無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽D型的SS-NMR (固態(tài)-核磁共振)譜圖。圖6是晶體依澤替米貝鹽酸鹽多晶型A、D和E的比較性DSC圖?！?br> 具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及包含依澤替米貝鹽酸鹽的片劑。然而，在更詳細(xì)地描述本發(fā)明之前，首先將定義以下術(shù)語(yǔ)。如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“包括”或“包含”意圖表示包括列舉的要素的組合物和方法，而不排除其他。當(dāng)“基本上由……組成”用于限定組合物和方法時(shí)，應(yīng)意味著排除對(duì)于所述目的組合有任何本質(zhì)上的重要性的其他要素。因而，基本上由本文中限定的要素組成的組合物將不排除不在實(shí)質(zhì)上影響要求的發(fā)明的基本和新特征的其他物質(zhì)或步驟?！坝伞M成”應(yīng)意味著排除多于痕量元素(elements)的其他成分和重要的方法步驟。由這些連接術(shù)語(yǔ)(transition terms)中的每一個(gè)限定的實(shí)施方式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)在指定的數(shù)字之前使用術(shù)語(yǔ)“約”時(shí)，例如，溫度、時(shí)間、數(shù)量、和濃度，包括范圍，表示可以改變(+ )或(_) 15%、10%、5%、或1%的近似值。單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”、和“該”等等包括復(fù)數(shù)指代，除非語(yǔ)境清楚地規(guī)定為其他情況。因而，例如，“一種化合物”的指代包括單一的化合物和大量不同的化合物。依澤替米貝鹽酸鹽的“無(wú)溶劑化晶體(晶體無(wú)溶劑化物，crystal I ineansolvate)”是依澤替米貝鹽酸鹽的固體晶型，如，例如，D晶型。D型晶格基本上不含結(jié)晶溶劑。然而，存在的任何溶劑不包含在晶格中而是隨機(jī)分布于晶格外。因此，塊狀(in bulk)D型晶體可以包含晶格外少量的一種或多種溶劑，如用于其合成或結(jié)晶的溶劑。如上文使用的，“基本上不含……”和“少量”指的是優(yōu)選存在的溶劑低于10，000份每一百萬(wàn)份(ppm)，或更優(yōu)選的，低于500ppm?！氨碚鳌敝傅氖谦@得可以用于確定化合物的固體形式的數(shù)據(jù)，例如，為了確定固體形式是無(wú)定形的還是晶體以及其是無(wú)溶劑化物還是溶劑化物。表征固體形式的方法包括分析收集的關(guān)于多晶型的數(shù)據(jù)以使得本領(lǐng)域的任何普通技術(shù)人員能夠?qū)⒁环N固體形式與包含相同物質(zhì)的其他固體形式區(qū)別開(kāi)。通?？梢杂萌芤?狀態(tài)技術(shù)確定固體形式的化學(xué)同一性，如13CNMR或1H匪R。雖然這些可以幫助確定用于溶劑化物的物質(zhì)和溶劑分子，這種溶液-狀態(tài)技術(shù)本身可以不提供固態(tài)的相關(guān)信息。然而，有可以用于提供關(guān)于固態(tài)結(jié)構(gòu)信息和區(qū)分多晶型固體形式的固態(tài)分析技術(shù)，如單晶X-射線衍射、X-射線粉末衍射(XRPD)、固態(tài)核磁共振(SS-NMR)、紅外和拉曼光譜、以及熱技術(shù)，如差示掃描量熱法(DSC)、熱重法(TG)、熔點(diǎn)、和熱臺(tái)顯微術(shù)(hot stage microscopy)。
為了“表征”化合物的固體形式，任何人可以，例如，收集關(guān)于該化合物的固體形式的XRPD數(shù)據(jù)并比較這些形式的XRPD峰。例如，當(dāng)僅比較兩種固體形式I和II時(shí)，I型圖顯示了在一定角度下的峰，在該角度下II型的圖沒(méi)有顯示峰，然后該化合物的此峰使I型和II型區(qū)分開(kāi)，并進(jìn)一步用于表征I型。收集使I型與其他已知形式區(qū)分開(kāi)的峰是收集可以用于表征I型的峰。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解通常有多種方式，包括使用相同分析技術(shù)的多種方式以表征固體形式。也可以使用另外的峰，但不是必需的，以表征其形成(形式)并且包括整個(gè)衍射圖。雖然整個(gè)XRPD圖內(nèi)的所有峰可以用于表征這種形式，但是典型地那些數(shù)據(jù)的子集(subset)可以用于表征形式。XRPD圖是X軸上的衍射角(典型地。2 Θ )和y軸上的強(qiáng)度的χ-y圖。圖內(nèi)的峰可以用于表征晶體的固體形式。如任何數(shù)據(jù)測(cè)定一樣，XRro數(shù)據(jù)有可變性。通常數(shù)據(jù)僅用峰的衍射角表示，而不包括峰的強(qiáng)度，因?yàn)榉鍙?qiáng)度可以對(duì)樣品制備(例如，粒度、含水量、溶劑含量，且優(yōu)先定向效應(yīng)影響敏感性)特別敏感，所以在不同條件下制備的相同材料的樣品可以獲得略微不同的圖；該可變性通常大于衍射角的可變性(變動(dòng)性，variability)。衍射角的可變性也可以對(duì)樣品配制品敏感。可變性的其它來(lái)源來(lái)自于儀器參數(shù)和原始X-射線數(shù)據(jù)的處理使用不同的參數(shù)操作不同的X-射線儀器，這些可以導(dǎo)致相同固體形式略有不同 的XRPD圖，并且類似地，不同的軟件包不同地處理X-射線數(shù)據(jù)，這也導(dǎo)致可變性?？勺冃缘倪@些和其他來(lái)源對(duì)于藥物領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是已知的。由于可變性的這些來(lái)源，通常賦予XRPD圖中的衍射角±0.2° 2 Θ的可變性。使用從長(zhǎng)細(xì)聚焦(long fine focus)X_射線管中的Cu K α福射,在40kV、40mA下操作，在Shimadzu XRD 6000X-射線粉末衍射儀上進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRPD)分析。發(fā)散和散射狹縫設(shè)置為1°，接收狹縫設(shè)置為O. 15_。通過(guò)NaI閃爍探測(cè)器檢測(cè)衍射輻射。在3° /min (O. 4秒/0.02°步)下，使用2. 5° -40° 2 Θ的Θ-2 Θ連續(xù)掃描。分析硅標(biāo)準(zhǔn)以檢查儀器的校準(zhǔn)。收集數(shù)據(jù)并且使用XRD-6000V. 4. I軟件分析數(shù)據(jù)。使用由Optix長(zhǎng)細(xì)聚焦管產(chǎn)生的Cu Ka福射(45kV, 40mA),在PANalyticalV Pert PRO PW3040衍射儀也進(jìn)行高分辨率XRTO分析。橢圓分級(jí)多層鏡(ellipticallygraded multiplayer mirror)用于使通過(guò)樣品的X-射線聚焦，將這些樣品夾在3 μ m的膜之間，以透射幾何分析，并旋轉(zhuǎn)以優(yōu)化定向統(tǒng)計(jì)。光束截捕(beam-stop)和氦吹洗用于使空氣散射背景最小化；索勒狹縫(soller slit)(發(fā)散狹縫0. 5° ;散射狹縫0. 25。)用于入射和衍射光束以使軸向發(fā)散最小化。使用距離樣品240mm的掃描位置敏感性V Celerator檢測(cè)器，在I. 01° -39° 2 Θ的掃描范圍內(nèi)，以1.2° /min的掃描速度(步長(zhǎng)0.017° 2 Θ )收集衍射圖。分析硅標(biāo)準(zhǔn)以檢查儀器的校準(zhǔn)。收集數(shù)據(jù)并且使用Γ Pert PRO數(shù)據(jù)收集器V. 2. 2b軟件分析數(shù)據(jù)。使用Matchv. 2. 4. O軟件(SSCI)進(jìn)行一水合依澤替米貝鹽酸鹽的標(biāo)號(hào)(indexing)和 Pawley 精修(Pawley refinement),并且使用 ChekCell V. 11/01/04(http://www.ccpl4.ac.uk/tutorial/lmgp/)驗(yàn)證。使用 DASH ν· 3. I 軟件(CambridgeCrystallographic Data Center)進(jìn)行無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽XRPD圖的標(biāo)號(hào)和Pawley 精修。在安裝有Anton Paar HTK 1200 高溫臺(tái)(stage)的 Shimadzu XRD-6000 衍射儀上進(jìn)行變溫XRPD (VT-XRPD)分析。將樣品裝入陶瓷容器(holder)中并以3° /min (0.4秒/0.02°步)從2. 5° -40°分析樣品。在每一次XRI3D掃描期間溫度保持不變。使用香草醛和磺胺卩比唳(sulfapyridine)標(biāo)準(zhǔn)(品)進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。分析娃標(biāo)準(zhǔn)以檢查儀器的校準(zhǔn)；收集數(shù)據(jù)并且使用XRD-6000V. 4. I軟件分析數(shù)據(jù)。在TA Instruments QlOO或使用銦作為參比物質(zhì)校準(zhǔn)的2920差示掃描量熱儀上進(jìn)行差示掃描量熱(DSC)分析。將樣品置于帶有新蓋(未卷曲蓋，uncrimped lid)的標(biāo)準(zhǔn)鋁DSC盤中，并且準(zhǔn)確記錄重量。在25° C下平衡樣品室，并在速度為10° C/min的氮吹洗下加熱樣品室至250° C的最終溫度。DSC數(shù)據(jù)的差異受樣品制備，特別是加熱速率的影響。在室溫下，在Varian unityIN0VA400 分光計(jì)(拉莫爾頻率13C=100. 542MHz,^=399. 800MHz)上進(jìn)行固態(tài)NMR (SS-NMR)13C交叉極化魔角自旋(CP/MAS)分析。將樣品裝入4mm的PENCIL型氧化鋯轉(zhuǎn)子中，并且在磁角下和在12kHz下旋轉(zhuǎn)。使用2. 2 μ s的1H脈沖寬度(90° )、2ms的斜坡振幅(ramped amplitude)交叉極化接觸時(shí)間、30ms的取數(shù)時(shí)間、掃描之間5秒的延遲、45KHz具有2700個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的譜寬、以及200次共添加掃描(co-addedscans)，在取數(shù)時(shí)間期間用調(diào)相的SPINAL 64高功率1H去耦來(lái)獲得光譜。使用具有32768個(gè)點(diǎn)的Varian VNMR 6. IC軟件以及IOHz的指數(shù)線擴(kuò)張因子處理自由感應(yīng)衰減(FID)以改 進(jìn)信噪比。使用VNMR線性預(yù)測(cè)算法返回預(yù)測(cè)(back predict)FID (自由感應(yīng)衰減)初始的三個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)以產(chǎn)生平坦基線。譜峰的化學(xué)位移在外部參照176. 5ppm的甘氨酸的羰基碳共振。認(rèn)為本實(shí)驗(yàn)中SS-NMR峰的變化性是±0. 2ppm。在Mettler Toledo DL39卡爾費(fèi)休滴定儀上進(jìn)行用于水測(cè)定的卡爾費(fèi)休分析。將約10-15mg的樣品置于KF (卡爾費(fèi)休)滴定容器中，該滴定容器中含有約IOOmL的Hydranaf-Coulomat AD試劑，并混合60秒以確保溶解。然后依靠發(fā)電電極滴定溶解的樣品，該發(fā)電電極通過(guò)電化學(xué)氧化產(chǎn)生碘。在連接至Thermo Nicolet Magna< 560傅立葉紅外轉(zhuǎn)換(FT-IR)分光光度計(jì)的TA Instruments model 2050熱重(TG)分析儀上進(jìn)行熱重(TG-IR)分析,該分光光度計(jì)安裝有Ever-Glo中/遠(yuǎn)IR (紅外線)源、溴化鉀分光器、和氣化三甘氨硫酸酯(deuteratedtriglycine sulfate)檢測(cè)器。在90mL/min (吹洗)和10mL/min (平衡)的氦流下操作儀器。將樣品置于鉬樣品盤中，插入TG(熱重)爐中，通過(guò)儀器準(zhǔn)確稱重，并以20° C/min的速度從環(huán)境(溫度)加熱。首先啟動(dòng)熱重儀，隨后立即啟動(dòng)傅立葉紅外轉(zhuǎn)換儀。每隔12. 86秒收集紅外光譜；每一條紅外光譜表示在4CHT1的光譜分辨率下收集的32次共添加掃描。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前收集背景掃描。使用聚苯乙烯進(jìn)行波長(zhǎng)校準(zhǔn)。熱重校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)為鎳和Alumel 。在安裝于Leica DM LP顯微鏡上的Linkam FTIR 600熱臺(tái)上進(jìn)行熱臺(tái)顯微分析。使用帶有交叉偏振鏡和λ補(bǔ)償器的20Χ物鏡觀察樣品。然后將蓋玻片置于樣品上。隨著臺(tái)的加熱視覺(jué)觀察每一個(gè)樣品。使用帶有SPOT軟件V. 3. 5. 8的SPOT Insight 彩色數(shù)字照相機(jī)拍攝圖像。使用USP (美國(guó)藥典)熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)熱臺(tái)。術(shù)語(yǔ)“不經(jīng)受多晶轉(zhuǎn)變”指的是當(dāng)暴露于至約75%的相對(duì)濕度和在至約40° C下至約6個(gè)月時(shí)，當(dāng)通過(guò)XRPD或HPLC或其他等價(jià)靈敏技術(shù)分析時(shí)，晶型的多晶轉(zhuǎn)變是不可觀察到的。“干燥劑”指的是在適當(dāng)密封良好的容器中，在其局部附近引起或保持干燥狀態(tài)的物質(zhì)。干燥劑可以吸收或吸附水，或通過(guò)二者的結(jié)合作用。干燥劑也可以通過(guò)其他原理起作用，如水分子的化學(xué)結(jié)合。預(yù)包裝的干燥劑可以用于去除將降解產(chǎn)物的多余濕度(水分)。干燥劑的非限制性實(shí)例包括硅膠、硫酸鈣、氯化鈣、蒙脫粘土、和分子篩。
“室溫”指的是(22±5) ° C?！氨４妗被颉皟?chǔ)存”指的是保存無(wú)溶劑化晶體依澤替米貝鹽酸鹽。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，晶體依澤替米貝鹽酸鹽包括無(wú)溶劑化D型或包含該D型的組合物，以便至多約10%，更優(yōu)選至多約5%，還更優(yōu)選至多約3%，或最優(yōu)選至多約1%的無(wú)溶劑化D型經(jīng)受向另一種化合物的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的方法片劑的制備優(yōu)選以下制備的依澤替米貝鹽酸鹽片劑是改良的囊狀包衣片劑，其含有500mg的依澤替米貝鹽酸鹽。用于片劑的依澤替米貝鹽酸鹽可以是水合物或晶體無(wú)水形式(盡管說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中的重量和重量百分比是基于無(wú)水依澤替米貝鹽酸鹽的)。 通過(guò)將水合依澤替米貝鹽酸鹽加熱至約125° C以上的溫度(所需的溫度取決于水合的初始水平每分子的依澤替米貝鹽酸鹽含有約5分子水的多水合物約130° C至一水合依澤替米貝鹽酸鹽約153° C)可以獲得依澤替米貝鹽酸鹽的晶體無(wú)水形式，或可以通過(guò)在環(huán)境溫度下和在甲基叔丁醚中或在諸如60° C的升高的溫度下和在己烷中使水合依澤替米貝鹽酸鹽形成漿液獲得。如果依澤替米貝鹽酸鹽在其合成結(jié)束時(shí)結(jié)晶，那么可以通過(guò)以下方式獲得晶體無(wú)水依澤替米貝鹽酸鹽在約其5. 6倍其重量的乙醇中分散粗水合依澤替米貝鹽酸鹽，加熱至約65° -70° C，過(guò)濾，用少量(例如按重量計(jì)約2%的初始依澤替米貝鹽酸鹽)晶體無(wú)水依澤替米貝鹽酸鹽種晶，冷卻至約40° C，加入依澤替米貝鹽酸鹽的約13. 5倍重量的乙酸乙酯，逐步冷卻至約20° -25° C，然后至-5° -0° C，然后過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，并干燥。該晶體無(wú)水形式具有約166° C的熔點(diǎn)，其特征為正交晶空間群(orthorhomb i c space group ) (P2&2 或單元晶胞尺寸約為a=64.2 士 0.2 A，b=18.3±0.1 A>c=5.1±0.1 A。每一種片劑包含在制劑中的依澤替米貝鹽酸鹽，該制劑包含甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，并且該片劑可選地包有羥丙甲纖維素和聚乙二醇400的混合物(也稱為Opadry8Clear)。在處理期間去除在制粒和包衣期間使用的純水。在表I中提供了依澤替米貝鹽酸鹽片劑的定量組成。表I依澤替米貝鹽酸鹽片劑的定量組成
權(quán)利要求
1.一種包含依澤替米貝鹽酸鹽、顆粒內(nèi)賦形劑、和顆粒外賦形劑的藥用片劑，其中，所述依澤替米貝鹽酸鹽按重量計(jì)占所述片劑的約75%至約82%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述依澤替米貝鹽酸鹽包括晶型D。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑包括約IOOmg至約1250mg的依澤替米貝鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述顆粒內(nèi)賦形劑選自由甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、和羥丙甲纖維素所組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用片劑，其中，所述顆粒內(nèi)賦形劑包括甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、和羥丙甲纖維素的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥用片劑，其中，所述顆粒內(nèi)賦形劑占所述片劑的按重量計(jì)約17%至約21%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用片劑，其中，所述顆粒內(nèi)賦形劑的總量為所述片劑的按重量計(jì)約19%至約20%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的甘露醇的量在所述片劑的按重量計(jì)約13%至約15%的范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在片劑的按重量計(jì)約I. 5%至約3. 5%的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的羥丙甲纖維素的量在所述片劑的按重量計(jì)約2%至約4%的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的甘露醇的量為所述片劑的按重量計(jì)約13. 5%至約14. 5%，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為所述片劑的按重量計(jì)約2%至約3%，以及在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的羥丙甲纖維素的量為所述片劑的按重量計(jì)約2. 5%至約3. 5%。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述顆粒外賦形劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂中的一種或多種。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒外賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為所述片劑的按重量計(jì)約I. 5%至約3. 5%。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒外賦形劑混合物中使用的硬脂酸鎂的量為所述片劑的按重量計(jì)約O. 5%至約I. 5%。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒外賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為所述片劑的按重量計(jì)約2%至約3%，以及硬脂酸鎂的量為所述片劑的按重量計(jì)約1%。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的甘露醇的量為所述片劑的按重量計(jì)約13. 5%至約14. 5%，在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為所述片劑的按重量計(jì)約2%至約3%，以及在所述顆粒內(nèi)賦形劑混合物中使用的羥丙甲纖維素的量為所述片劑的按重量計(jì)約2. 5%至約3. 5% ;以及 進(jìn)一步地其中，在所述顆粒外賦形劑混合物中使用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量為所述片劑的按重量計(jì)約2%至約3%，以及在所述顆粒外混合物中使用的硬脂酸鎂的量為所述片劑的按重量計(jì)約1%。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑進(jìn)一步包括膜包衣。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑包括約500mg的依澤替米貝鹽酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑包括約750mg的依澤替米貝鹽酸鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑包括約Ig的依澤替米貝鹽酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑包括約I.25g的依澤替米貝鹽酸鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用片劑，其中，所述片劑保存在含有干燥劑的容器中。
全文摘要
本發(fā)明披露的是包含依澤替米貝鹽酸鹽的片劑，其中依澤替米貝鹽酸鹽占片劑的按重量計(jì)約75%至約82%。
文檔編號(hào)A61K38/06GK102917694SQ201180027219
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者羅伯特·T·盧姆, 斯特凡·D·帕倫特, 喬春生, 史蒂文·R·修 申請(qǐng)人:泰立克公司