專利名稱：：檢測(cè)mdm2與蛋白酶體之間的結(jié)合的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代氮雜二氧雜環(huán)烯、其制備方法以及其作為殺真菌劑的用途。業(yè)已公開某些取代的5，6-二氫-1,4,2-二噁嗪具有殺真菌特性(參見，JP-A01221371-引述于Chem.Abstracts112:98566t;J:P-A02001484-引述于Chem.Abstracts113:6381y)。然而，這些化合物并未得到特別的重視?，F(xiàn)己發(fā)現(xiàn)通式(I)的新的取代的氮雜二氧雜環(huán)烯7N—〇其中A代表任選取代的烷二基(亞烷基)，4各自任選取代的亞芳基或亞雜芳基；E代表在2位上帶R1基的1-烯-1,1-二基，或在2位上帶R2基的2-氮雜-1-烯-1，1-二基，或在1位上帶R1基的3-氧雜或3-硫雜-卜丙烯-2，3-二基，或代表在3位....匕帶R基和在1位上帶R1基的3-氮雜-卜丙烯-2，3-二基，或代表在1位上帶R2基的l-氮雜-1-丙烯-2，3-二基，或代表在1位上帶R2基的3-氧雜或3-硫雜-1-氮雜-丙烯-2，3-二基,或代表在3位上帶R基和在1位上帶R2基的1，3-二氮雜-卜丙烯-2，3-二基，或代表任選取代的亞氨基("氮雜亞甲基"，N-R3)，其中R代表烷基，R1代表氫、鹵素、氰基或各自任選取代的垸基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或二烷基氨基，R2代表氫、氨基、氰基或各自任選取代的烷基、烷氧基、烷氨基或二烷基氨基；禾口:R3代表氫、氰基或各自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，G代表一個(gè)單鍵、氧、或代表各自任選由鹵素、羥基、垸基、鹵代垸基或環(huán)垸基取代的烷二基、鏈烯二基、氧雜鏈烯二基、炔二基，或代表下列基團(tuán)之一-Q-CQ-，-CQ-Q-,-CH2-Q-,-Q-CIi2-，-CQ-Q-CH2-，-CH2-Q-CQ-，-Q-CQ-CIi2-，-Q-CQ-Q-CH2-,-N=N-，-S(())n-，-CH2-S(())n-，-CQ-,-S(())n-CH2-，-C(R4)=N-0-,-C(R4)=N-0-CH:2-,-N(R5)-，-CQ-N(R5)-，-N(R5)-CQ-，-Q-CQ-N(R5)-，_N=C(R4)-Q_CH2-，-CH2-0_N=C(R4)-，-N(R5)-CQ-Q-，-CQ-N(R5)-CQ-Q-，_N(R5)_CQ-Q-CH2-，_CQ_CH2-或_N=N_C(R4)=N_0-，其中n代表0、l或2的數(shù)字；Q代表氧或硫；R5代表氫、羥基、氰基或代表各自任選取代的烷基、烷氧基或環(huán)烷基，和Z代表各自任選取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。還業(yè)已發(fā)現(xiàn)，可以如下獲得通式(I)的新的取代的氮雜二氧雜環(huán)烯(a)第一步，適宜時(shí)，在酸受體存在下和適宜時(shí)，在稀釋劑存在下，使通式(II)的羧酸衍生物與羥基胺或與其鹵化氫化物反應(yīng)，其中Ar、E、G和Z具有上述含意，禾口R代表烷基；且第一步的產(chǎn)物在原位，即無(wú)需中間分離，在第二步中，適宜時(shí),在酸受體存在下,和適宜時(shí)，在稀釋劑存在下，與通式(in)的二取代垸反應(yīng)，X-A-X(III)其中A具有上述含意，且X代表鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，或(b)當(dāng)式(I)中，G代表氧或_CH2-0-基團(tuán)，且A、Ar、E和Z具有....匕述含意時(shí)；適宜時(shí),在酸受體存在下,且適宜時(shí),在稀釋劑存在下，使通式(IV)的羥基芳基化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)，其中A、Ar和E具有....匕述含意；Z-(CH2)m-X(V)其中X和Z具有上述含意，且m代表數(shù)字0或1;且適宜時(shí)，隨后對(duì)Z基團(tuán)通過常規(guī)方法進(jìn)行取代反應(yīng),或(c)當(dāng)式(I)中，G代表-Q-CH2-基團(tuán)，和A、Ar、E和Z基團(tuán)具有上述含意時(shí)，適宜時(shí)在酸受體存在下，并且適宜時(shí)在稀釋劑存在下，使通式(VI)的鹵代甲基化合物與通式(VII)的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A、Ar和E具有....匕述含意，且XM戈表鹵素，z-q-h:(v]:]:)其中q和z具有....匕述含意，或d)適宜時(shí)在稀釋劑存在下,使通式(viii)的羥基烷氧基酰胺與脫水劑進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A、Ar、E、G和Z具有上述含意。最后還發(fā)現(xiàn)，通式(i)的新的取代的氮雜二氧雜環(huán)烯具有非常高的殺真菌活性。當(dāng)適宜時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以各種可能的異構(gòu)體,特別是E和Z異構(gòu)體的混合物形式存在。所要求保護(hù)的是E和Z異構(gòu)體及其異構(gòu)體的任何混合物。本發(fā)明優(yōu)選這樣的式(i)化合物，其中A代表具有1至3個(gè)碳原子的烷二基，它任選由鹵素或1至4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基取代:Ar代表各自任選取代的亞苯基或亞萘基,或代表5或6個(gè)環(huán)原子的、且其中至少一個(gè)環(huán)原子代表氧、硫或氮，適宜時(shí)另外的--或兩個(gè)環(huán)原子代表氮的亞雜芳基,其中可能的取代基優(yōu)選選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；⒏髯詾橹辨溁蛑ф湹耐榛?、烷氧基、垸硫基、烷基亞磺?；蜊酋；?，它們各有1至6個(gè)碳原子，各自為直鏈或支鏈的鏈烯基、鏈烯氧基或炔氧基，它們各有2至6個(gè)碳原子，各自為直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺?；螓u代烷基磺?；?，它們各有1至6個(gè)碳原子和1至13個(gè)相同或不同的鹵原子，各自為直鏈或支鏈的鹵代鏈烯基或鹵代鏈烯氧基，它們各有2至6個(gè)碳原子和1至13個(gè)相同或不同的鹵原子，各自為直鏈或支鏈的垸基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、垸基羰氧基、垸氧羰基、烷基磺酰氧基、羥基亞氨基烷基或烷氧基亞氨基烷基，它們各在各自烷基部分有1至6個(gè)碳原子，或代表各自為二價(jià)的亞烷基或二氧亞烷基,它們各有1至6個(gè)碳原子且各自任選由相同或不同的選自鹵素和/或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基和/或含1至4個(gè)碳原子和1至9個(gè)相同或不同鹵原子的直鏈或支鏈卣代烷基的取代基單取代或多取代；E代表F列基團(tuán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y代表氧、硫、亞甲基(CH2)或烷基亞氨基(N-R)，R代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基，R1代表氫、鹵素、氰基、或代表垸基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或二烷基氨基，它們各在烷基上有1至6個(gè)碳原子且各自任選由鹵素、氰基或烷氧基取代，R2代表氫、氨基、氰基，或代表烷基、烷氧基、烷氨基或二烷基氨基，它們各自在烷基部分上有1至6個(gè)碳原子且各自任選地由鹵素、氰基或C「C4烷氧基取代，禾口:R3代表氫、氰基，或代表垸基、鏈烯基或炔基，它們有最多6個(gè)碳原子并任選由鹵素、氰基或垸氧基取代，或代表在環(huán)垸基部分有3至6個(gè)碳原子和如果適宜在烷基部分有1至4個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們各自任選由鹵素、氰基、羧基、C「Q烷基或CfQ烷氧羰基取代，G代表單鍵、氧，或代表垸二基、鏈烯二基、氧雜烯二基、炔二基，它們各自有最多4個(gè)碳原子且各自任選由鹵素、羥基、C'i-Q烷基、鹵代垸基或C3_C6環(huán)烷基取代，或代表下列基團(tuán)之一-Q-CQ-，-CQ-Q-，-CIi2-Q-,-Q-CH2-，-CQ-Q-CH2-,-CH2-Q-CQ-，-Q-CQ-CH2-，-Q-CQ-Q-C:H2—，—N=N—，—S(())n—，—CH:2—S(())n—，—CQ—，—S(())n—CH:2—,—C(R4)=N—0—，—C(:R4)=N—0—CH2-，-N(R5)-，-CQ-N(R5)-，-N(R5)-CQ-，-Q-CQ-N(R5)-，_N=C(R4)-Q_CH2-，-CH2-0_N=C(R4)-，_N(R5)-CQ-Q-，-CQ-N(R5)-CQ-Q-，_N(R5)_CQ-Q-CH2-，_CQ-CH2_或_N=N_C(R4)=N_0-，其中n代表數(shù)字()、l和2，Q代表氧或硫，R4代表氫、氰基，或代表烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基或二烷基氨基，它們各在烷基上有1至6個(gè)碳原子且各自任選由鹵素、氰基或CfC4烷氧基取代，或代表有3至6個(gè)碳原子的環(huán)垸基，它們?nèi)芜x由鹵素、氰基、羧基、C「C4垸基或C「C4垸氧羰基取代，禾口R5代表氫、羥基、氰基，或代表任選由卣素、氰基或C「C4烷氧基取代的1至6個(gè)碳原子的烷基，或代表任選由鹵素、氰基、羧基、C,-Q烷基或Ci-C4烷氧羰基取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，禾口Z代表1至8個(gè)碳原子的烷基，它任選由鹵素、氰基、羥基、氨基、C「Q垸氧基、C「C4烷硫基、C「C;烷基亞磺?；駽「Q烷基磺酰基(各自可任選由齒素取代)取代，或代表鏈烯基或炔基，它們含最多8個(gè)碳原子并各自任選由鹵素取代，或代表3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，它們?nèi)芜x由卣素、氰基、羧基、苯基(任選由卣素、氰基、C「Q烷基、C「C4卣代烷基、C「Q垸氧基或CrC4卣代烷氧基取代)、C「C4烷基或C「C4垸氧羰基取代，或代表各自任選取代的苯基、萘基或(任選苯稠合的)具5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，環(huán)原子中至少一個(gè)代表氧、硫或氮，并且如果適宜，另有一或兩個(gè)環(huán)原子代表氮，其中可能的取代基優(yōu)選選自氧(代替兩個(gè)孿位氫原子)、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、各自為直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，它們各有1至6個(gè)碳原子，各自為直鏈或支鏈的鏈烯基或鏈烯氧基，它們各有2至6個(gè)碳原子，各自為直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺?；螓u代烷基磺?；鼈兏饔?至6個(gè)碳原子和1至13個(gè)相同或不同的鹵原子，各自為直鏈或8支鏈的鹵代鏈烯基、鹵代鏈烯氧基，它們各有2至6個(gè)碳原子和1至13個(gè)相同或不同的鹵原子，各自為直鏈或支鏈的烷氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷氧羰基、烷基磺酰氧基、羥亞氨基烷基或烷氧基亞氨基烷基,它們?cè)诟髯酝榛糠钟?至6個(gè)碳原子,各自為二價(jià)的亞垸基或二氧亞垸基，它們各有1至6個(gè)碳原子且各自任選由選自鹵素和/或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和/或含1至4個(gè)碳原子和1至9個(gè)相同或不同的鹵原子的直鏈或支鏈鹵代烷基的相同或不同的取代基單取代或多取代，或3至6個(gè)碳的環(huán)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基甲基，它們各有3至7個(gè)環(huán)原子,其中各有1至3個(gè)環(huán)原子是相同或不同的雜原子——特別是氮、氧和/或硫,和苯基、苯氧基、芐基、芐氧、苯乙基或苯乙氧基,它們?cè)诒交糠秩芜x由選自卣素、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；蚙或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和/或含1至4個(gè)碳原子和1至9個(gè)相同或不同的鹵原子的直鏈或支鏈鹵代烷基和/或含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和/或含1至4個(gè)碳原子和1至9個(gè)相同或不同的鹵原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基和/或各自含最多5個(gè)碳原子的烷基羰基或垸氧羰基的相同或不同的取代基單取代或多取代。在定義中，飽和或不飽和烴鏈，如烷基、烷二基、鏈烯基或炔基，及連有雜原子的情況，如在烷氧基,烷硫基或烷氨基中，在所有情況下各自是直鏈或支鏈。鹵素通常代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別是氟或氯。具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中A代表亞甲基或二亞甲基(乙-1，2-二基)，它們可任選由氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基取代，Ar代表各自任選取代的鄰、間或?qū)啽交?或代表呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、吡唑二基、三唑二基、噁唑二基、異噁唑二基、噻唑二基、異噻唑二基、噁二唑二基、噻二唑二基、吡啶二基、嘧啶二基、噠嗪二基、吡嗪二基、1，3，4-三嗪二基或1，2，3-三嗪二基，其中可能的取代基特別是選自氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆鵈代表F列基團(tuán)之一丫丫/Y、f7丫Y,N、2、2A3其中Y代表氧、硫、亞甲基(CH2)或烷基亞氨基(N-R)，R代表甲基、乙基、正或異丙基，或正、異或叔丁基，:Ri代表氫、氟、氯、溴、氰基、或代表甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氨基、乙氨基或二甲基氨基，它們?nèi)芜x由氟、氯、氰基、甲氧基或乙氧基取代；R2代表氫、氨基、氰基，或代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基或二甲基氨基，它們各自任選由氟、氯、氰基、甲氧基或乙氧基取代，禾口RS代表氫、氰基，或代表甲基、乙基、正或異丙基、正、異或叔丁基，它們各自任選由氟、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或代表烯丙基或炔丙基，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、或環(huán)己基甲基，它們各自任選由氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧羰基或乙氧羰基取代，G代表單鍵、氧、或代表亞甲基、二亞甲基(乙-1,2-二基)、乙烯-1,2-二基、乙炔-1,2-二基，它們各自任選由氟、氯、羥基、甲基、乙基、正或異丙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代,或代表下列基團(tuán)之---Q-CQ-，-CQ-Q-，_CH2-Q-，-Q_CH2-，_CQ-Q-CH2-，_CH2-Q-CQ-，-Q-CQ_CH2-，-Q-CQ-Q-CH2-,-N=N-，-S(0)n-，-CH2-S(0)n-，-CQ-,-S(0)n-CH2-,-C(R4)=N-0-,-C(R4)=N-0-CIi2—,—N(:R5)—，—CQ—N(R5)—，—N(R5)—CQ—，—Q—CQ—N(R5)—，—N=C(R4)—Q—CH:2—,—CH2—0—N=C(:R4)—，-N(R5)-CQ-Q-，-CQ-N(R5)-CQ-Q-或_N(R5)_CQ-Q-CH2-，其中n代表數(shù)字0、l或2，Q代表氧或硫，RMt表氫、氰基、或代表甲基、乙基、正或異丙基、正、異或叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基或二乙基氨基,它們各自任選由氟、氯、氰基、甲氧基或乙氧基取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各自任選由氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧羰基或乙氧羰基取代，禾口RS代表氫、羥基、氰基、或代表甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基，它們各自任選由氟、氯、氰基、甲氧基或乙氧基取代,或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基,它們各自任選由氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧羰基或乙氧羰基取代,禾口Z代表甲基、乙基、正或異丙基、或正、異、仲、或叔丁基，它們各自任選由氟、氯、溴、氰基、羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲基磺?；蛞一酋；?它們各自任選由氟和/或氯取代)取代，或代表烯丙基、丁烯基、1-甲基-烯丙基、炔丙基或卜甲基-炔丙基，它們各自任選由氟、氯或溴取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各自任選由氟、氯、溴、氰基、羧基、苯基(任選由氟、氯、溴、氛基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基取代)、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧羰基或乙氧羰基取代，或代表各自任選被取代的苯基、萘基、呋喃基、四氫呋喃基、苯并呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、苯并吡咯基、苯并二氫吡咯基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1，3，5三嗪基，其中可能的取代基優(yōu)選選自氧(替代二個(gè)孿位氫原子)、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、羥基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、正或異丙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲基磺?；蛞一酋；?、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；?、甲氨基、乙氨基、正或異丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙?；⒈；?、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、羥亞氨基甲基、羥亞氨基乙基、甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、甲氧基亞氨基乙基或乙氧基亞氨基乙基；或三亞甲基(丙-1,3-二基)、亞甲二氧基或亞乙二氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各自任選被選自氟、氯、甲基、乙基或正或異丙基的相同或不同的取代基單取代或多取代，以及苯基、苯氧基、芐基或芐氧基,它們各在苯基部分任選被選自氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒓谆?、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙?；?、甲氧羰基或乙氧羰基的相同或不同的取代基單取代或多取代。最優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中A代表二亞甲基(乙-1,2-二基)，Ar代表鄰-亞苯基，吡啶-2，3-二基或噻吩-2，3-二基，E代表F列基團(tuán)之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri和f各自代表甲氧基，G代表氧，亞甲基或下列基團(tuán)之一-CH2-0-，-0-CH2-，-S(())n-,-CH:2-S(())n-，-S(0)n-CH:2-，-C(R4)=N-0-，-0-N=C(R4)-，-C(R4)=N-0-CH2-，-N(R5)-或-CH2-0_N=C(R4)-，其中n代表數(shù)字0,l或2，:RM戈表氫，甲基或乙基，禾口Rs代表氫，甲基或乙基，禾口Z代表各自任選被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1，3，5-三嗪基,其中可能的取代基優(yōu)選選自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、甲硫基、乙硫基、正或異丙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；蛞一酋；?、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亞磺?；蛉谆酋；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、甲氧基亞氨基乙基、乙氧基亞氨基乙基、甲氧基亞氨基乙基或乙氧基亞氨基乙基，或亞甲二氧基或亞乙二氧基，它們各自任選由選自氟、氯、甲基或乙基的相同或不同的取代基單取代或雙取代，以及苯基、苯氧基、節(jié)基或節(jié)氧基，它們各自在苯基部分任選由選自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正或異丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基的相同或不同的取代基單取代或多取代。上述的-般基團(tuán)定義或優(yōu)選范圍的基團(tuán)定義適用于式(I)的終產(chǎn)物，而且也適用于在所有情況下制備所需的原料或中間體。如果需要，這些基團(tuán)的定義可以相互組合,這就是說，所指明的優(yōu)選化合物范圍間的組合也是可能的。例如，如果用a-甲氧基亞氨基-a-(2-苯氧基苯基)-乙酸甲酯、羥胺鹽酸鹽和1,2-二溴乙烷作原料，本發(fā)明制備方法(a)中的反應(yīng)途徑可以用下列反應(yīng)式概述HjN-OHxHCIBr-CH^CH^SfP、OCH，qZ、och，N少、0o.例如，如果用3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2-羥基-苯基)-甲基]-5，6_二氫_1，4，2-二噁嗪和苯甲基氯作原料，本發(fā)明制備方法(b)中的反應(yīng)途徑可以用下列反應(yīng)式概述、OHN、夕OCH，'C!-CH2-CSH:n少、0o.HCI例如，如果用3-[a_甲氧基亞氨基_a-(2-氯甲基_苯基)_甲基]_5，6_二氫_1，4,2-二噁嗪和2-甲基苯酚作原料，本發(fā)明制備方法(c)中的反應(yīng)途徑可以用下列反應(yīng)式概述》《c!ch2OCH,義々o'丫HCH，nz、oHC!例如，如果用N-(2-羥基_乙氧基)_a-甲氧基亞氨基-a-(2_苯氧基-苯基)-乙酰胺作原料，本發(fā)明的制備方法中的反應(yīng)途徑可以用下列反應(yīng)式概述12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(II)提供需要用作進(jìn)行本發(fā)明方法(a)的原料的羧酸衍生物的一般定義。在式(II)中，Ar，E，G和Z優(yōu)選或特別是具有與本發(fā)明式(I)化合物描述有關(guān)的業(yè)已提到的優(yōu)選或特別優(yōu)選的Ar，E，G和Z含義；R優(yōu)選代表1至4個(gè)碳原子的垸基；特別是甲基或乙基。式(II)的原料是已知和/或可以由本身已知的方法制備(參見，EP-A178826，EP-A242081,EP-A382375,EP-A493711)。式(HI)提供其他的在本發(fā)明方法(a)中用作原料的二取代垸的一般性定義。式(III)中，A優(yōu)選或特別是具有與本發(fā)明式(I)化合物描述有關(guān)的業(yè)已提到的優(yōu)選或特別優(yōu)選的A的含義；X優(yōu)選代表氯、溴、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。式(III)的原料是已知的有機(jī)合成化合物。式(IV)提供在制備通式(I)化合物的本發(fā)明方法(a)中用作原料的羥基芳基化合物的-一般性定義。式(IV)中，A，Ar和E優(yōu)選或特別是具有與式(I)化合物的描述有關(guān)的業(yè)已給出的優(yōu)選或特別優(yōu)選的A，Ar和E的那些含意。式(IV)的原料迄今尚未見于文獻(xiàn),作為新物質(zhì)，它為本申請(qǐng)的一部分。式(IV)的新羥基芳基化合物可按如下獲得適宜時(shí)，在稀釋劑存在下，例如在水，甲醇，乙醇或乙酸乙酯存在下，在ot:至iocrc間，使通式(ix)的四氫吡喃氧基化合物與酸反應(yīng)，例如鹽酸，硫酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，或與酸性離子交換劑反應(yīng)(參見制備實(shí)施例)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>射A,Ar和E具有上述含意。式(IX)的四氫吡喃氧基化合物迄今尚未見于文獻(xiàn)，作為新物質(zhì)，它為本申請(qǐng)的-部分。式(IX)的新四氫吡喃氧基化合物可按如下獲得適宜時(shí)，在酸受體如氫氧化鉀存在下，且適宜時(shí)，在稀釋劑如甲醇和水存在下，使通式(X)的酯與羥基胺反應(yīng)(或如果適宜，與其鹽酸鹽反應(yīng))，并且適宜時(shí)，在酸受體例如碳酸鉀存在F，在0°C-100°C間使形成的中間體再原位與上述的通式(III)的二鹵代烷反應(yīng)，(參見，根據(jù)本發(fā)明方法(a)和制備實(shí)施例的描述)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ar，E和R具有上述含意。式(X)的酯迄今尚未見于文獻(xiàn)，作為新物質(zhì)，它為本申請(qǐng)的一部分。式(X)的新酯可如下獲得將通式(XI)的四氫吡喃基氧基-苯基乙酸酯用常規(guī)方法衍化(參見制備實(shí)施例)(XI)Ou—ur\其中Ar和R具有上述含意。式(XI)的四氫吡喃基氧基_苯基乙酸酯迄今尚未見于文獻(xiàn)，作為新物質(zhì),它為本申請(qǐng)的一部分。式(XI)的新的四氫吡喃氧基_苯基乙酸酯可如下獲得適宜時(shí)，在催化劑如對(duì)亞甲苯磺酸存在下，和適宜時(shí)在稀釋劑如四氫呋喃存在下，在0。C至IO(TC間使通式(XII)的羥基苯基乙酸酯與二氫吡喃反應(yīng)，O,A,rHO(X!!)射Ar和R具有上述含意；(參見制備實(shí)施例)。式(XII)的原料為已知的合成化合物。式(V)提供另外的用作在制備通式(I)化合物的本發(fā)明方法(b)中用作原料的化合物的一般性定義。式(V)中，Z優(yōu)選或特別是具有與式(I)化合物描述有關(guān)的業(yè)已提到的優(yōu)選或特別優(yōu)選的Z的含義；X優(yōu)選代表氯，溴，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。式(V)的原料是已知的合成化合物。式(VI)提供在制備通式(I)化合物的本發(fā)明方法(c)中用作原料的鹵代甲基化合物的一般性定義。式(VI)中，A,Ar和E優(yōu)選或特別是具有與式(I)化合物描述相關(guān)的業(yè)已提到的優(yōu)選，或特別優(yōu)選的A,Ar和E的那些含意；X1優(yōu)選代表氟，氯，溴或碘，特別是氯或溴。式(VI)的原料迄今尚未見于文獻(xiàn)，作為新物質(zhì)，它為本申請(qǐng)的一部分。式(VI)的新鹵代甲基化合物可如下獲得適宜時(shí)，在催化劑如2,2'-偶氮異丁腈存在下，且如果適宜在稀釋劑如四氯甲烷存在下,在0150C使通式(XIII)的甲基化合物與鹵化劑例如N-溴或N-氯-琥珀酰亞胺反應(yīng)(參見制備實(shí)施例)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式中A，Ar和E具有上述含意。需作為前體的式(XIII)甲基化合物迄今尚未見于文獻(xiàn)；作為新物質(zhì),它為本申請(qǐng)的一部分。式(XIII)的新的甲基化合物可如下獲得適宜時(shí),在酸受體如氫氧化鉀存在下，且如果適宜，在稀釋劑如甲醇存在下，使式(XIV)的酯與羥胺或羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，H，CT^E一'OR(X!V)式中A，E和R具有上述含意；并且適宜時(shí)，在酸受體如碳酸鉀存在下，按類似于本發(fā)明方法(a)的方式在015(TC使產(chǎn)物與上述通式(III)的二取代烷反應(yīng)(參見制備實(shí)施例)。式(XIV)的前體為已知和/或可以由前述已知的方法制備(參見EP-A386561,EP-A498188,制備實(shí)施例)。式(VII)提供另外的制備通式(I)化合物的本發(fā)明方法(c)中用作原料的化合物的一般性定義。式(VII)中，Q和Z優(yōu)選或特別是具有與式(I)化合物描述有關(guān)的上述業(yè)已給出的優(yōu)選的或特別優(yōu)選的Q和Z的那些含意。式(VII)的原料是已知的有機(jī)合成化合物。式(VIII)提供在制備通式(I)化合物的本發(fā)明方法(d)中用作原料的羥基烷氧基酰胺的一般性定義。式(VIII)中，A,Ar，E，G和Z優(yōu)選,或特別是，具有與式(I)化合物描述有關(guān)的上述業(yè)已給出的優(yōu)選或特別優(yōu)選的A，Ar，E，G和Z含義。式(XIII)的原料迄今尚未見于文獻(xiàn),作為新物質(zhì)，它為本申請(qǐng)的-部分。式(VIII)的新的羥基烷氧基酰胺可以如下獲得使通式(XV)的羧酸衍生物與通式(XVI)的羥胺反應(yīng)Oz.,ArGE其中Ar，E，G和Z具有上述含意，且Y代表鹵素,羥基或烷氧基，H2N-0-A-OH(XVI)式中'Y(XV)15A具有上述含意；反應(yīng)條件為(TC至15(TC溫度，適宜時(shí)，在酸受體如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶存在下，和如果適宜,在稀釋劑如二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃存在下，(參見制備實(shí)施例)。需作為前體的式(XV)羧酸衍生物是已知的和/或可以由前述已知的方法制備(參見EP-A178826，EP-A242081，EP-A382375,EP-A493711)。另需作為前體的式(XVI)羥胺也是己知的和/或可以由前述已知的方法制備(參見丄Chera.Soc.:PerkinTrans.I1987，2829-2832)。本發(fā)明的方法(a)、(b)和(c)優(yōu)選在適合的酸受體存在下進(jìn)行。適合的酸受體是所有常規(guī)無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，包括，例如，堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，氫化鈉，氨基化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉,叔丁醇鉀,氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，乙酸鈉，乙酸鉀，乙酸鈣，乙酸銨，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉或碳酸銨，且也包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基_芐胺，吡啶，N-甲基哌啶，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜二環(huán)辛烷(MBC0)，二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一烯(DBU)。實(shí)施本發(fā)明方法(a)、(b)和(c)的適合的稀釋劑為水和有機(jī)溶劑。包括，特別是，脂族、脂環(huán)族或芳族的任選鹵代的烴類，如，汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳；醚類，如乙醚，二異丙醚，二噁烷，四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，如丙酮,丁酮或甲基異丁酮；腈類,如乙腈，丙腈或苯基氰；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，如二甲基亞砜；醇類，如甲醇，乙醇，正或異丙醇，乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚，二乙二醇單甲醚，二乙二醇單乙醚；它們與水的混合物，或純水。本發(fā)明的方法(d)優(yōu)選在脫水劑存在下進(jìn)行。適合的脫水劑是常規(guī)的脫水化合物，特別是酸酐,如，氧化磷(V)(五氧化二磷)。實(shí)施本發(fā)明方法(d)的適合稀釋劑是常規(guī)的惰性有機(jī)溶劑。包括，特別是脂族，脂環(huán)族或芳族任選鹵代的烴類,例如，汽油，苯，甲苯,二甲苯,氯苯,二氯苯,石油醚，己烷,環(huán)己垸,二氯甲烷，氯仿，四氯化碳；醚類，如乙醚，二異丙醚,二噁烷，四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類,如丙酮，丁酮或甲基異丁基酮；腈類，如乙腈，丙腈或芐腈；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯類,如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜類，如二甲基亞砜。實(shí)施本發(fā)明的方法(a)、(b)、(c)和(d)時(shí)，反應(yīng)溫度可以在很寬范圍內(nèi)變化。通常，這些方法可以在-2(TC至+200°(:間進(jìn)行，優(yōu)選在(TC和15(TC間的溫度。實(shí)施本發(fā)明方法(a)時(shí)，每摩爾的式(II)羧酸衍生物通常采用1至5摩爾，優(yōu)選1.0至2.5摩爾的羥胺或羥胺鹽酸鹽和通常1至10摩爾，優(yōu)選1.0至5.0ml的式(III)二取代烷。實(shí)施本發(fā)明方法(b)時(shí)，每摩爾的式(IV)羥基芳基化合物通常采用0.5至2.0摩爾，優(yōu)選0.9至1.2摩爾的式(V)化合物。實(shí)施本發(fā)明方法(c)時(shí)，每摩爾的式(VI)鹵代化合物通常采用1至5摩爾，優(yōu)選1.5至3摩爾的式(VII)化合物。實(shí)施本發(fā)明方法(d)時(shí)，每摩爾的式(VIII)羥基烷氧基酰胺通常采用l至5摩爾，優(yōu)選1.5至4摩爾的脫水劑。在所有情況下，由已知的方法進(jìn)行反應(yīng)、處理和分離反應(yīng)產(chǎn)物(參見制備實(shí)施例)。本發(fā)明的活性化合物具有強(qiáng)的殺微生物活性且可以實(shí)際用來(lái)防治有害微生物?；钚曰衔镞m合用作植物保護(hù)劑，特別是作為殺真菌劑植物保護(hù)中的殺真菌劑適用于防治根腫菌綱(Plasraodiophoroniycetes)，卵菌亞纟岡(Domycetes)，壺菌纟岡(Chytridiomycetes),接1^菌亞纟岡(Zygomycetes)，子囊菌纟岡(Ascomycetes)，擔(dān)子菌纟岡(Basidiomycet.es)禾口半失口菌類(Deut.eromycet.es)。上述列出的某些真菌病害的致病生物體可以提到的有例如下列，但決不限于此腐霉屬，如甘薯白腐病菌；疫霉屬，如馬鈴薯疫霉菌；假霜霉屬，如Pseudoperonosporahumuli或瓜類霜霉病囷；單軸霉屬，如葡萄霜霉病菌；霜霉屬，如Peronosporapisi或油菜霜菌；白粉菌屬，如麥類白粉病菌；單絲殼屬，如黃瓜白粉病球殼菌；叉絲單囊殼屬，如蘋果白粉病菌；黑星菌屬，如蘋果黑星病菌；核球殼菌屬，如大麥網(wǎng)紋病菌或大麥條紋病(分生孢子形式Drechslera，有性繁殖長(zhǎng)蠕孢屬)；旋孢腔菌屬，如禾旋孢腔菌(分生孢子形式Drechslera，有性繁殖長(zhǎng)蠕孢屬)；單孢銹屬，如萊豆單孢銹菌；柄銹屬，如小麥葉銹病菌；腥黑粉菌屬，如小麥網(wǎng)腥黑粉病菌；黑粉菌屬，如裸黃粉菌或燕麥散黑穗病菌；薄膜革菌屬，如稻紋枯病菌；梨孢菌屬，如稻梨孢菌；鐮孢霉屬，如黃色鐮孢霉菌；葡萄孢屬，如灰綠葡萄孢菌；殼針孢屬，如麥類穎斑枯病殼針孢菌；小球腔菌屬，如Leptosphaerianodorum;尾孢菌屬，如Cercosporacanescens;交鏈孢霉屬，如甘藍(lán)黑斑病交鏈孢菌,禾口假小HJ包閨屬，如Pseudocercosporei丄aherpotrichoides。植物對(duì)防治植物病害的所需濃度的該活性化合物的良好耐藥性，使其可以處理植物的地....匕部分、無(wú)性繁殖根莖和種子以及土壤。在本文中，本發(fā)明的活性化合物可以特別用來(lái)成功地防治果樹和作物的病害,例如防治疫霉屬病菌，或防治麥類病害，如核球殼菌屬病菌。此外，本發(fā)明的活性化合物具有良好的防治下列病害的活性例如麥類白粉病菌、禾旋包腔菌、小球腔菌(Leptosphaerianodorum)，假小尾孢菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides)和禾谷類上的鐮孢霉屬病菌、防治稻梨孢菌和稻紋枯病菌，且具有廣譜的體外活性。根據(jù)其具體的物理和/或化學(xué)特性，活性化合物可以轉(zhuǎn)化成常規(guī)劑型，如溶液，乳液，懸浮劑，粉劑,泡沫劑，膏劑,顆粒劑，氣霧劑，用于種子的聚合物和涂覆組合物細(xì)微膠囊，和ULV冷和熱霧劑。這些型劑可以已知的方式生產(chǎn)，例如，將活性化合物與填充劑(即液體溶劑，壓力下的液化氣體)混合，和/或與固體載體混合，并任選使用表面活性劑(即乳化劑和/或分散劑和/或起泡劑)。用水作填充劑的情況下,有機(jī)溶劑也可以用作助溶劑。作為液體溶劑，適合的主要有芳族化合物，如二甲苯，甲苯或烷基萘,氯代芳族化合物或氯代脂肪烴，如氯代苯類，氯乙烯類或二氯甲垸,脂族烴，如環(huán)己垸或石蠟，例如礦物油餾份,醇類，如丁醇或乙二醇以及其醚和酯，酮類，如丙酮，甲乙酮，甲基異丙基酮或環(huán)己酮，強(qiáng)極性溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，以及水；液化氣填充劑或載體是指環(huán)境溫度和大氣壓力下是氣體的液體，例如氣霧拋射劑，如鹵代烴以及丁烷，丙垸，氮?dú)夂投趸?；固體載體適合的有粘土，滑石，白堊,石英，硅鎂土，蒙脫石或硅藻土，和研碎的合成礦物質(zhì)，如高分散二氧化硅，砜土和硅酸鹽；用于顆粒劑的固體載體適合的有例如壓碎和破碎的天然礦物質(zhì)如方解石，大理石,浮石，海泡石和白云石，以及有機(jī)和無(wú)機(jī)粉的合成顆粒，和如下有機(jī)物的顆粒鋸木屑，椰殼，玉米穗軸和煙莖；乳化劑和/或起泡劑適合的有例如非離子和陰離子乳化劑，如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，例如，垸芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，芳基磺酸鹽以及白蛋白水解產(chǎn)物；分散劑適合的有例如，木素亞硫酸廢液和甲基纖維素。制劑中可以使用粘合劑如粉狀、顆粒或乳膠形式的羧甲基纖維素和天然和合成聚合物，如阿拉伯膠,聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂，如腦磷脂和卵磷脂，和合成磷脂。其它的粘合劑可以是礦物油和植物油。也可能使用染料，如無(wú)機(jī)顏料,例如氧化鐵，氧化鈦和普魯士藍(lán),和有機(jī)染料，如茜素染料，偶氮染料和金屬酞菁染料,和微量營(yíng)養(yǎng)素如鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅鹽。制劑中通常含有重量比O.1至95%的活性化合物，優(yōu)選0.5至90%。本發(fā)明的活性化合物可以其本身或以其制劑形式，與已知的殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、殺螨齊U、殺線蟲劑或殺蟲劑的混合物的形式使用，以擴(kuò)大作用譜，或?yàn)榉乐箍剐缘闹鸩浇?。在許多情況下，可以獲得增效作用，這就是說，混合物的活性超出單個(gè)組分的活性。混合物中特別有利的組分是例如下列化合物殺真菌劑2-氨基丁烷，2-苯氨基-4-甲基-6-環(huán)丙基-嘧啶；2，，6'-二溴-2-甲基-4'-三氟甲氧基-4'-三氟甲基-1,3-噻唑-5-甲酰苯胺；2,6-二氯-N-(4-三氟甲基苯甲基)苯甲酰胺；(E)_2-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-(2-苯氧苯基)乙酰胺8_羥基喹啉硫酸鹽；(E)-2-{2-[6-(2-氰基-苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯;(E)-甲氧基亞氨基[a-(鄰甲苯氧基)-鄰甲苯基]乙酸甲酯；2-苯基苯酚(0PP)，Aldimorph,Ampropylfos，敵菌靈，戊環(huán)唑，苯霜靈，碘萎靈，苯菌靈，樂殺螨，聯(lián)苯，雙苯三唑醇，滅瘟素，糠菌唑，磺酸丁嘧啶，于賽特，石硫合劑，敵菌丹，克菌丹，多菌靈，萎銹靈，甲基克殺螨，地茂散，氯化苦，百菌清，乙菌利，硫雜靈,霜脲氰,環(huán)唑醇,酯菌胺，防霉酚，芐氯三唑醇,抑菌靈,噠菌清，氯硝胺，乙霉威，惡醚唑，甲嘧醇，烯酰嗎啉，烯唑醇，清螨普，二苯胺，dipyrithion，滅菌磷，二噻農(nóng)，十二烷胍，腙菌酮，克菌散，環(huán)氧唑(印oxyconazole)，乙嘧啶，氯唑靈，雙氯苯嘧啶，苯氰唑，一甲呋萎靈，種衣酯，拌種咯，苯銹啶，丁苯嗎啉，乙酸三苯基錫，三苯羥基錫，福美鐵，嘧菌腙，氟啶胺，F(xiàn)ludioxonil,氟氯菌核利，fl叫uinconazole，氟哇唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，滅菌丹，乙磷鋁，四氯苯酞，麥穗寧，呋霜靈，拌種胺，雙胍辛,六氯苯，己唑醇，甲羥異噁唑，抑霉唑，酰胺唑，雙胍辛醋酸鹽，異稻瘟凈，異菌脲,稻瘟靈,春日霉素，銅制劑如氫氧化銅，環(huán)烷酸銅，堿式氯化銅，硫酸銅，氧化銅，喹啉酮和波爾多混合物，雙代混劑，代森錳鋅，代森錳，嘧菌胺，滅銹胺，甲霜靈，mefconazole，磺菌威,擔(dān)菌胺，代森聯(lián)，噻菌胺，腈菌唑，福美鎳，nitrotha:l-isopropyl，氟苯嘧啶醇，甲呋酰胺，惡酰胺，oxamocarb，氧化萎銹靈，perfurazoat，戊菌唑，戊菌隆，匹馬菌素，哌啶寧，多氧霉素，烯丙異噻唑，咪鮮安，二甲菌核利，霜霉威，丙環(huán)唑，甲基代森鋅，定菌磷，啶斑肟，pyrimet.hanil，咯喹酮，五氯硝基苯，硫磺和硫制劑,戊唑醇,酞枯酸，四氯硝基苯，氟醚唑，噻菌靈，噻菌腈，甲基托布津,福美雙，甲基立枯靈，對(duì)甲抑菌靈，三唑酮，三唑醇，唑菌嗪，楊菌胺，三環(huán)唑，環(huán)嗎啉，氟菌唑，嗪氨靈，triticonazole，代森鋅，福美鋅。殺細(xì)菌劑拌棉酚，防霉酚，氯定，福美鎳,春日霉素，octhilinone，呋喃羧酸,土霉素，烯丙異噻唑，鏈霉素，酞枯酸，硫酸銅和其它銅制劑。殺蟲劑/殺螨劑/殺線蟲劑齊墩螨素，乙酰甲胺磷，氟酯菊酯，棉鈴?fù)?，涕滅威，甲體氯氰菊酯，雙甲脒，齊墩螨素(avermectin)，AZ60541,azadirachtin，乙基谷硫磷，谷硫磷，三唑錫，蘇蕓金桿菌，4-溴-2-(4-氯苯基)-1-(乙氧甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲腈，苯噁威，丙硫克百威，殺蟲螨，乙體氟氯氰菊酯，氟氯菊酯，丁苯威，溴醚菊酯(brofenprox)，溴硫磷，混戊威，噻嗪酮，丁酮威，丁基噠螨酮，硫線磷，西維因，克百威，三硫磷，丁硫克百威，巴丹，除線威，chlorethoxyfos，毒蟲畏，定蟲隆，氯甲硫磷，N-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]-N'-氰基-甲基乙亞氨基酰胺，毒死蜱，甲基毒死蜱，順式芐呋菊酯，三氟氯氰菊酯，四螨嗪，殺螟腈，乙氰菊酯，氟氯氰菊酯，氯氟氰菊酯，三環(huán)錫，氯氰菊酯，滅蠅胺，溴氰菊酯，甲基內(nèi)吸磷，異一O五九II，異吸磷II，殺螨隆，地亞農(nóng)，氯線磷，敵敵畏，dicliphos，百治磷，乙硫磷，伏蟲脲，樂果，甲基毒蟲畏，二噁硫磷，乙拌磷，克瘟散，emamectin，高氰戊菊酯，除蚜威，乙硫磷，醚菊酯，丙線磷，醚菊酯，乙嘧硫磷，克線磷，喹螨醚，螨完錫，殺螟硫磷，fenobucarb,苯硫威，雙氧威，甲氰菊酯，fe即yrad,唑螨酯，倍硫磷，氰戊菊酯，fipronil，fluazinam，fluazuron，氣頓月尿，氣養(yǎng)[戊菊酉旨，氣蟲月尿，氣離菊酉旨(flufenprox)，氟胺氰菊酯，地蟲硫磷，安果，噻唑硫磷，fubfenprox，呋線威，六六六，h印tenophos,氟鈴脲，噻螨酮，咪蚜胺，異稻瘟凈，氯唑磷，異丙胺磷,異丙威，噁唑磷，伊維菌素，A三氟氯氰菊酯，lufenuron，馬拉硫磷，滅岈硫磷，速滅磷，倍硫磷亞砜，蝸牛敵，蟲螨畏，甲胺磷，甲噻硫磷，甲硫威，滅多威，met.olcarb，米爾倍菌素，久效磷，moxidectin，二溴磷，NC184,nitenpyram，氧樂果，草后威，砜吸硫磷，oxyd印rofos,馬拉硫磷，甲基馬拉硫磷，氯菊酯，稻豐散，甲拌磷，伏殺硫磷，亞胺硫磷，磷胺，辛硫磷，抗蚜威，甲基嘧啶硫磷，嘧啶硫磷，丙溴磷，發(fā)果，pymefrozin，pyrachlophos，卩比唑硫磷，苯啦嗪硫磷，pyresmethrin，除蟲菊，魅螨酮，pyrimidifen，蚊蠅醚，喹硫磷，水楊硫磷，硫線磷，silafluofen，治螟磷，甲丙硫磷，tebufenozide，tebufenpyrad,特丁嘧啶硫磷，伏蟲隆，七氟菊酯，雙硫磷，叔丁威，特丁甲拌磷，殺蟲畏，thiafenox，硫雙滅多威，己酮肟威，甲基乙拌磷，喹線磷，蘇蕓金菌素，四溴菊酉旨，triarat.hen，三唑石舞，triazuron，舌夂百蟲，殺蟲隆，trimethacarb，完滅石充石粦，二甲威，二甲苯威，YI5301/5302,zetamethrin。也可與其它已知活性化合物如除草劑、或與化肥和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的混合?；钚曰衔锟梢砸云渲苿┗蚱渲苽涞氖褂眯问绞褂?，所述的制備使用形式如可直接使用溶液，懸浮劑，"Spritz"(可濕性)粉劑，膏劑，可溶性粉劑，粉劑和顆粒劑。它們以常規(guī)方法使用，例如澆潑，噴霧，彌霧,撒施,噴粉,起泡,涂刷等等。此外可用超低容量方法使用化合物，或?qū)⒒钚曰衔镏苿┗蚧钚曰衔锉旧碜⑷胪寥馈Ｒ部商幚碇参锏姆N子。處理植物部分時(shí)，使用形式中的活性化合物濃度可在大范圍內(nèi)變化通常，在重量比1和0.0001%之間，優(yōu)選在重量比0.5和0.001%間使用。處理種子時(shí)，通常每公斤種子需要0.001至50g，優(yōu)選0.01至10g量的活性化合物。處理土壤時(shí)，在作用點(diǎn)需要活性化合物的濃度為重量比0.00001至0.1%，優(yōu)選重量比0.0001至0.02%。制備實(shí)施例實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在20。C下，將1.8g(25mmo1)羥胺鹽酸化物導(dǎo)入20ml甲醇中，并緩慢加入3.3g氫氧化鉀(86%)的20ml甲醇溶液。隨后分批加入4.0g(12.8mmo1)a-甲氧基亞氨基-a-[2-(2-甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酸甲酯，然后將反應(yīng)混合物在40C下攪拌，直至反應(yīng)結(jié)束(薄層色譜)。首先將1.7g(12.8m鵬l)碳酸鉀，然后將10.8g(59m鵬l)1，2-二溴乙烷加入該反應(yīng)混合物。將該混合物在65t:下攪拌12小時(shí)，隨后冷卻至20C，并過濾。濾液在水泵真空下濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(甲苯/丙酮，9:l體積比)。得到1.4g(理論值的33X)3-{a-甲氧基亞氨基-a-[2-(2-甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-甲基:i-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪。折光指數(shù)nD2°=1.5705。可以類似實(shí)施例1并按照本發(fā)明制備方法的一般描述制備的式(I)化合物的其它實(shí)例列于下列表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>活步24/885t〔0260〕<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>〔0264〕<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>r':a物理數(shù)據(jù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>'H-NMR(CDCI3,S):2,30(311);3,98卿；4,M,2(2H);《",5(211);4,97(2H);6,4-7,4(7H)ppm'H-NMR(CDCI3,S):2,25(3H);4,0,;4,M,2(2T〖);4,4-4,5(2H);5,176(2H);7,114-7,131(1H);7/14-7,45(IH);7,4-8,0.(4H)ppm袖狀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>〔0279〕<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage51</image><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>〔0296〕<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage78</image><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表1中以實(shí)施例60給出的化合物，可以例如如下制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將0.3g(6mrao:l)氫化鈉的60%濃度的石油白油懸浮液在冰浴下加到1.5g(6mmol)3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2_羥基-苯基)甲基]_5，6_二氫H，l，二)-二噁嗪、0.9g(6mmol)4，6-二氯-嘧啶和30mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中。去除冰浴后，將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌15小時(shí)。然后在油泵真空下濃縮,殘留物用乙酸乙酯處理，用水洗滌，用硫酸鈉干燥,并過濾。水泵真空下蒸餾，仔細(xì)地將溶劑從濾液中去除。得到1.9g(理論值的86X)3_{a-甲氧基亞氨基-a-[2-(6-氯-嘧啶-4-氧基)-苯基]-甲基}-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，為油狀殘余物。表1中以實(shí)施例61給出的化合物，可以例如如下制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將0.3g(0.9nimo1)3-j:a-甲氧基亞氨基-a-[2-(6-氯-嘧啶-4-氧基)-苯基]-甲基}-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪、0.lg(O.9mmol)2-羥基芐腈、0.lg(O.9翻1)碳酸鉀、-小勺氯化銅(I)和5mlN，N-二甲基-甲酰胺的混合物在IO(TC攪拌15小時(shí)，然后油泵真空下濃縮，殘留物用乙酸乙酯處理，用水洗滌,用硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜純化(采用己烷/丙酮，7得到0.3g(理論值的81%)3-{a-:3體積比)。甲氧基亞氨基-[2-(6-(2-氰基-苯氧基)_嘧啶_4-氧基)-苯基]-甲基}-5，6-二氫-1,4，2-二噁嗪，熔點(diǎn)82°C,表1中以實(shí)施例58給出的化合物，可以例如如下制備將0.5g(2mmo1)3_[a-甲氧基亞氨基-a-(2-羥基-苯基)-甲基]-5，6_二氫_1，4,2-二噁嗪、0.3g(2.2翻1)2-甲基-節(jié)基氯、0.4g(2.5,1)碳酸鉀和10ml乙腈的混合物回流15小時(shí)，然后濃縮，殘留物用二氯甲垸處理,用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾。在水泵真空下蒸餾，仔細(xì)地將溶劑從濾液中去除。得到0.4g(理論值的59%)3-{a-甲氧基亞氨基_a-[2_(2_甲基-芐氧基)-苯基]-甲基}-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，熔點(diǎn)142。C。除此之外，依據(jù)實(shí)施例1可以獲得的化合物，可以例如如下制備CH2CH3少"OCH3將0.75g(2.4mmo1)3_[a-甲氧基亞氨基-a-(2-溴甲基-苯基)-甲基]-5，6_二氫-1,4，2-二噁嗪和0.70g(6.4翻1)2-甲基-苯酚溶于15ml二甲基甲酰胺，且在將該混合物冷卻至-1(TC后，緩慢加入0.21g(7.0mmo1)氫化鈉(80%濃度)。去除冷浴后，將反應(yīng)混合物在不高于25°C的溫度下攪拌14小時(shí)，隨后倒入大概二倍體積的水中。用乙酸乙酯搖晃后，分離出有機(jī)相，用2N氫氧化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉干燥，并過濾。在減壓下蒸餾，仔細(xì)地將溶液從濾液中去除。得到O.40g(理論值的49X)3-{a-甲氧基亞氨基-a-[2-(2-甲基-苯氧基-甲85基)-苯基]-甲基}-5，6-二氫-1,4，2-二噁嗪(折光指數(shù)nD2表1中以實(shí)施例19給出的化合物，可以例如如下制備1.5705)將0.20g(0.56,1)N_(2_羥基-乙氧基)_a-甲氧基亞氨基-a-[2_(2，4_二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酰胺溶于3ml氯仿，并在(TC下加入0.25g(l.76mmo1)氧化磷(V)。將該反應(yīng)混合物在2(TC攪拌1小時(shí)，然后回流下攪拌4小時(shí)，隨后倒入大概二倍體積的水中，并搖晃。有機(jī)相分離出之后，水相用氯仿再萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，然后濃縮，并用柱色譜純化(硅膠；甲苯/丙酮，10:1)。得到84mg(理論值的42X)3_{a-甲氧基亞氨基-a-[2_(2，4_二甲基-基-甲基)-苯基]-甲基}-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪。力NMR(J〕6-:[)MS()，S):4.87,3.84,4.38,4.l()卯m。式(IV)的原料實(shí)施例(IV-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將9.0g(28咖o1)3-[a—甲氧基亞氨基-a-(2-四氫吡喃-2-氧基)-芐基]-5，6-二氫-1,4,2-二噁嗪和1.8g離子交換劑"LewatitSPCl()S"的90ral甲醇液在2()C下攪拌15小時(shí)，然后將該混合物在水泵真空下濃縮，殘留物用二氯甲烷處理，并過濾。濾液在水泵真空下濃縮，殘留物用硅膠柱色譜純化(采用己烷/丙酮，7:3體積比)。獲得的第一級(jí)分是0.6g(理論值的9%)Z-{3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2-羥基-苯基)-甲基]-5,6-二氫-1，4，2-二噁嗪}，為無(wú)定形產(chǎn)物；第二級(jí)分是3.3g(理論值的50%)E-{3-[a-甲氧基亞氨基-(1-(2-羥基-苯基)-甲基]_5，6_二氫_1，4，2_二噁嗪}，熔點(diǎn)153°C。式(IX)的原料實(shí)施例(IX-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將13.9g(211mmol)85X濃度的氫氧化鉀水溶液和17g(58mmo1)a-甲氧基亞氨基-a-(2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯加入6.8g(98mmo1)羥胺鹽酸化物的29()ni:l.甲醇液中，并將該混合物在4(rC下攪拌一小時(shí)。加入7.7g(56mrao:l)碳酸鉀，并滴加入42.5g(226,1)1，2-二溴乙垸。然后將混合物回流15小時(shí)，隨后在水泵真空下濃縮。殘留物用二氯甲烷處理，用水洗滌，用硫酸鈉千燥，并過濾。將濾液濃縮，并將殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(采用己烷/丙酮，7:3體積比)。得到9.0g(理論值的49%)3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2-四氫吡喃-2-氧基)-芐基]-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪，為油狀產(chǎn)物。式(X)的原料實(shí)施例(X-l)^och3qZoch3將203g(1.81mol)叔丁醇鉀導(dǎo)入2升叔丁醇中，并向其中加入564g(4.93mol)叔丁腈和411g(l.64mol)2-四氫吡喃氧基-苯基乙酸甲酯的500ml叔丁醇溶液。90分鐘后，將35()g(2.47mo:l.)甲基碘滴加入，并將混合物在2()C攪拌15小時(shí)。然后在水泵真空下濃縮，并將殘留物用甲基叔丁基醚處理，用硫酸鈉干燥，并過濾。殘留物用乙醚消化產(chǎn)生結(jié)晶，并將；該產(chǎn)物經(jīng)抽吸過濾離析。得到69.3g(理論值的15%)a-甲氧基亞氨基-a-(2-四氫吡喃)-2-氧基-苯基)-乙酸甲酯,熔點(diǎn)7『C。式(XI)的原料實(shí)施例(XI-1)oca將500g(3.0mol)2-羥基-苯基-乙酸甲酉旨506g(6.0mol)3，4_二氫吡喃，一小勺對(duì)甲苯磺酸和2.5升四氫呋喃在2(TC攪拌15小時(shí)，然后用冰冷的10%濃度氫氧化鉀水溶液攪拌，加入硫酸鈉，并將混合物過濾。在水泵真空下蒸餾，仔細(xì)地將溶劑從濾液中除去。得到698g(理論值的99%)2-四氫吡喃氧基_苯基_乙酸甲酯，為油狀殘留物。式(VI)的原刺.實(shí)施例(VI-1)BrOC'ri-將().5()g(2.13ramo:[)3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2-甲基-苯基)-甲基]-5,6-二氫-1,4，2-二噁嗪和0.57g(3.2mmol)N-溴-琥珀酰亞胺導(dǎo)入10ml四氯化碳，且加入200mg偶氮異丁腈之后，將混合物回流4小時(shí)。再加入0.57g(3.2mmo1)N-溴-琥珀酰亞胺后，將混合物再回流一小時(shí)。隨后冷卻并過濾，將濾液濃縮，并將殘留物進(jìn)行色譜(硅膠；甲苯/丙酮，l():1)處理。得到20mg(理論值的30%)3_[a-甲氧基亞氨基-a-(2-溴-甲基-苯基)-甲基]-5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪。NMR(CDC13,S):4.4ppm。式(XIII)的原料實(shí)施例(XIII-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將19.6g(()283mo:[)羥胺鹽酸化物導(dǎo)入150ml甲醇，且緩慢加入36.9g(()565鵬1)氫氧化鉀(86%濃度)的150ml甲醇溶液。然后分批加入30g(0.145mol)ct-甲氧基亞氨基-a-(2-甲基-苯基)-乙酸甲酯。在5(TC下將混合物攪拌3小時(shí)。隨后在2(TC加入20g(0.145mol)碳酸鉀和122g(0.65mol)l，2-二溴乙烷，且將該混合物在65。C下攪拌17小時(shí)。將混合物冷卻之后，用抽吸進(jìn)行過濾，將濾液濃縮，并將殘留物進(jìn)行色譜(硅膠；甲苯/丙酮，is:i)處理。得到15.2g(理論值的45X)3-[a-甲氧基亞氨基-a-(2-甲基-苯基)-甲基]-5,6-二氫-1,4,2-二噁嗪。力NMR(CI)C13,S):2.2ppm。式(XIV)的原料實(shí)施例(XIV-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將187.5g(l.673mol)叔丁醇鉀溶于1875ml叔丁醇中。將471.5g(4.57mol)亞硝酸叔丁酯和250g(l.525mol)2-甲基-苯基-乙酸甲酯的500ml叔丁醇溶液計(jì)量加入，使中間溫度不升至高于50°C。將混合物攪拌90分鐘，從2(TC升至30°C。然后滴加入326.5g(2.3mo:l.)甲基碘，并將反應(yīng)混合物在2(rC攪拌14小時(shí)。隨后在水泵真空下蒸餾去除溶液，殘留物用2升水處理，并將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液濃縮，殘留物用250ml異丙醇處理，并在回流下加入水，直至混合物變濁。將混合物冷卻至0"C并攪拌60分鐘之后，將獲得的晶體產(chǎn)物在抽吸下過濾離析。得到84.5g(理論值的27%)a-甲氧基亞氨基-a-(2-甲基-苯基)-乙酸甲酯，熔點(diǎn)53°C。力NMR(CDC13，S):2.19卯m。式(VIII)的原料實(shí)施例(VIII-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將O.8g(2.36聽1)a-甲氧基亞氨基-a-[2_(2，4_二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]_乙酰氯溶于10ml四氫呋喃，并加入0.26g(2.6mmo1)三乙胺。然后將溶于10ml四氫呋喃的0.25g(2.6mmol)0-(2-羥乙基)-羥胺在(TC下滴加入。將反應(yīng)混合物在2(TC攪拌2小時(shí)，然后倒入水中，并用乙酸乙酯蘋取。萃取溶液用硫酸鎂干燥,濃縮并進(jìn)行色譜(硅膠；甲苯/丙酮，10:1)處理。得到0.4g(理論值的50%)N_(2-羥基-乙氧基)-a-甲氧基亞氨基一[2-(2，4-二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酰胺。丄HNM:R(CDC13，S):3.65;3.90;9.15卯ra。式(XV)的原料實(shí)施例(XV-1)々、OCH-將0.93g(2.95mmol)a-甲氧基亞氨基-a-[2_(2,4_二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酸與4.0g(2.9mmo1)亞硫酰氯和50mg二甲基甲酰胺混合，并將混合物在回流下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾,仔細(xì)地將更揮發(fā)的組份除去。得到0.95ga-甲氧基亞氨基-a-[2-(2，4-二甲基-苯氧基-甲基)-苯基-乙酰氯，為油狀殘留物。實(shí)施例(XV-2)90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>將2.0g(6.lmmol)a-甲氧基亞氨基-a-[2_(2，4_二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酸甲酯溶于20ml異丙醇，并加入30ml1N氫氧化鈉溶液。將混合物在4(TC攪拌14小時(shí)，然后倒入水中。用2N鹽酸將其p:H調(diào)至6，并將獲得的晶體產(chǎn)物通過抽吸過濾離析。得到1.5g(理論值的78%)a-甲氧基亞氨基_a-[2_(2，4_二甲基-苯氧基-甲基)-苯基]-乙酸。丄liNMR(CDC13,S):3.9:4.85ppmc用途實(shí)施例實(shí)施例A大麥網(wǎng)斑病(Pyrenophorateres)保護(hù)性防治試驗(yàn)溶劑10份重量的N-甲基吡咯烷酮乳化劑().6份重量的垸芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時(shí)，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將此乳油用水稀釋至所需濃度。為測(cè)試保護(hù)性活性，用活性化合物制劑將幼株噴至露水般濕潤(rùn)。噴液層變干后，將植株用大麥網(wǎng)斑病菌分生孢子懸浮液接種。讓植株留在2(rc和1()0%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中48小時(shí)。將植株放置在溫度大概2(TC和相對(duì)空氣濕度大概80%的溫室中。接種7天后評(píng)價(jià)該試驗(yàn)。在此試驗(yàn)中，例如，制備實(shí)施例1的化合物在4()()g/ha.的施用量時(shí)顯示出100%的防治效果水平。實(shí)施例B馬鈴薯晚疫病(Phyt叩hthora)內(nèi)吸性防治試驗(yàn)溶劑4.7份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的垸芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時(shí)，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑和乳化劑混合，并將此乳油用水稀釋至所需濃度。為測(cè)試內(nèi)吸性能，將活性化合物制劑倒入含有準(zhǔn)備用作試驗(yàn)的幼株的標(biāo)準(zhǔn)土中。處理3天后，用馬鈴薯晚疫病菌的孢子水懸液接種。將植株留在大概2(TC和100%相對(duì)空氣濕度的培養(yǎng)箱中。接種3天后，評(píng)價(jià)該試驗(yàn)。在此試驗(yàn)中，例如制備實(shí)施例1的化合物在活性化合物濃度100ppm時(shí)顯示出58%的防治效果水平。實(shí)施例C稻瘟病(Pyricularia)內(nèi)吸性防治試驗(yàn)溶劑12.5份重量的丙酮乳化劑0.3份重量的烷芳基聚乙二醇醚制備活性化合物的合適制劑時(shí)，將1份重量的活性化合物與所述量的溶劑混合，并將該濃縮物用水和所述量的乳化劑稀釋至所需濃度。為測(cè)試內(nèi)吸性能,將40ml活性化合物制劑倒入已生長(zhǎng)稻秧的標(biāo)準(zhǔn)土中，處理7天后，用稻瘟病菌的孢子水懸液接種稻株，并將其留在25t:和相對(duì)空氣溫度100%的溫室中，直至評(píng)價(jià)之。接種4天后評(píng)價(jià)發(fā)病率。在此試驗(yàn)中，例如，制備實(shí)施例1的化合物，在100mg/100ml的施用量時(shí)顯示出80%的防治效果水平。權(quán)利要求一種鑒定化合物的方法，所述化合物影響HDM2與蛋白酶體的結(jié)合。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法,所述方法包括a)將測(cè)試化合物與HDM2蛋白、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段接觸；禾口b)確定所述化合物是否影響泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑對(duì)HDM2結(jié)合蛋白的蛋白水解。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中HDM2結(jié)合蛋白是p53。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中HDM2結(jié)合蛋白不是p53。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述方法包括a)使用標(biāo)記的H:[)M2、其標(biāo)記的相關(guān)蛋白或其標(biāo)記的蛋白結(jié)合片段溫育蛋白酶體亞基或其蛋白結(jié)合片段；b)向溫育混合物中加入測(cè)試化合物；禾口c)檢測(cè)測(cè)試化合物對(duì)與蛋白酶體亞基或其蛋白結(jié)合片段結(jié)合的標(biāo)記的HDM2、其標(biāo)記的相關(guān)蛋白或其標(biāo)記的蛋白結(jié)合片段的數(shù)量的影響。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，所述方法包括a)使用HDM2、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段溫育標(biāo)記的蛋白酶體亞基或其標(biāo)記的蛋白結(jié)合片段；b)向溫育混合物中加入測(cè)試化合物；禾口c)檢測(cè)測(cè)試化合物對(duì)與HDM2、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段結(jié)合的標(biāo)記的蛋白酶體亞基或其標(biāo)記的蛋白結(jié)合片段的數(shù)量的影響。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,所述方法包括a)以:H固2、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段探測(cè)蛋白酶體亞基或其蛋白結(jié)合片段；b)鑒定蛋白酶體亞基或其蛋白結(jié)合片段的結(jié)合位點(diǎn)中的接觸原子，所述接觸原子與HDM2、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段相互作用，或反之亦然；c)設(shè)計(jì)與(b)中所鑒定的原子相互作用的測(cè)試化合物；禾口d)將所述設(shè)計(jì)的測(cè)試化合物與蛋白酶體亞基、其蛋白結(jié)合片段、HI)M2、其相關(guān)蛋白或其蛋白結(jié)合片段相接觸，以檢測(cè)所述化合物調(diào)節(jié)HDM2與蛋白酶體之間相互作用的能力或調(diào)節(jié)泛素_蛋白酶體蛋白水解的能力。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其中IIDM2蛋白結(jié)合片段選自多肽序列組或多肽序列組的成員，所述組包括a)氨基酸序列SEQIDN0:11或SEQIDNO:12或其同源物，其中所述同源物與SEQIDN0:11或SEQIDNO:12具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同一性；b)IIDM2的氨基酸252-264(SEQIDNO:11)或387-399(SEQIDNO:12),或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:11或SEQIDNO:1具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同--性；或c)HDM2(SEQIDNO:5)的氨基酸257-259或392-394，或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:5具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性。9.根據(jù)權(quán)利要求1、5、6或7任一項(xiàng)所述的方法，其中蛋白酶體亞基的蛋白結(jié)合片段選自多肽序列組或多肽序列組的成員，所述組包括a)SEQIDN0:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDN0:10或SEQIDN0:13的氨基酸序列或其同源物，其中所述同源物與SEQIDN0:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:13中的任一個(gè)具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同一性；b)S6A的氨基酸413-425(SEQIDNO:7)、S6B的氨基酸356-368(SEQIDNO:8)、S5A的氨基酸318-331(SEQIDNO:9)、S2的氨基酸432-444(SEQIDNO:10)或S4的氨基酸431-440(SEQIDNO:13)或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10或SEQIDNO:13具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性；或c)S6A(SEQIDNO:1)的氨基酸418-420、S6A(SEQIDNO:2)的氨基酸418-420、S6B(SEQIDNO:3)的氨基酸36卜363、S5A(SEQIDNO:4)的氨基酸323-326、S2(SEQIDNO:6)的氨基酸437-439或S4(SEQIDNO:13)的氨基酸436-439，或其同源物，其中所述同源物與SEQIDN0:1、SEQIDN0:2、SEQIDN0:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:6具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性。10.權(quán)利要求8中所定義的HDM2的蛋白結(jié)合片段或如權(quán)利要求9中所定義的蛋白酶體亞基的蛋白結(jié)合片段，用作藥物。11.編碼權(quán)利要求8中所定義的多肽的核苷酸序列組或核苷酸序列組的成員，所述組包括a)核苷酸序列SEQIDN0:18或SEQIDNO:19或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:18或SEQIDNO:19具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同一性；b)HDM2的核苷酸序列1050-1088(SEQIDNO:18)或核苷酸序列1455-1493(SEQIDNO:19)，或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:18或SEQIDNO:19具有至少7()、80、85、90、95、97、98或99%的同一性；或c)SEQIDNO:18或SEQIDNO:19的核苷酸序列16-24或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:25具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性,用作藥物。12.編碼權(quán)利要求9中所定義的多肽的核苷酸序列組或核苷酸序列組的成員，所述組包括a)蛋白酶體亞基S6a、S6b、S5a、S4或S2的ED(X)Y核苷酸序列或其同源物，其中所述同源物與SEQIDN():14、SEQII)N():15、SEQ]:DN():16、SEQ]:DN():17或SEQIDNO:20具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同一性;b)蛋白酶體亞基S6a、S6b、S5a、S4或S2的SEQIDNo:21的核苷酸序列1431-1469、SEQIDNo:22的核苷酸序列1103-1141、SEQIDNo:23的核苷酸序列1014-1055、SEQIDNo:24的核苷酸序列1327-1365或SEQIDNo:26的核苷酸序列1339-1371,或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:21、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24或SEQIDNO:16具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的同一性;c)SEQIDNo:14、SEQIDNo:15或SEQIDNo:17的核苷酸序列1-39、SEQIDNo:16的核苷酸序列1-42、或SEQIDNo:2()的核苷酸序列1-33，或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17或SEQIDNO:20具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性;d)SEQIDNo:14、SEQIDNo:15或SEQIDNo:17的核苷酸序列16-24、SEQIDNo:16或SEQIDNo:20的核苷酸序列16-27，或其同源物，其中所述同源物與SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17或SEQIDNO:20具有至少70、80、85、90、95、97、98或99%的序列同一性，用作藥物。13.權(quán)利要求7或8中所定義的多肽序列或權(quán)利要求10或11中所定義的核苷酸序列在制備用于治療癌癥和白血病的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了編碼分離的蛋白-HDM2結(jié)合位點(diǎn)以及分離的蛋白-蛋白酶體結(jié)合位點(diǎn)(ED(X)Y序列)的核酸和氨基酸序列。在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了相關(guān)的核酸、氨基酸、載體、宿主細(xì)胞、藥物組合物和制品。本發(fā)明還提供了確定測(cè)試化合物是否與HDM2和蛋白酶體之間的結(jié)合發(fā)生相互作用的方法，以及包含所述測(cè)試化合物的藥物組合物，特別是作為抗癌試劑，更特別是用于治療個(gè)體中細(xì)胞增殖失調(diào)。文檔編號(hào)A61K38/10GK101790583SQ200880022295公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2008年4月25日優(yōu)先權(quán)日2007年4月26日發(fā)明者A·F·瓦爾克斯,C·布拉特納,J·阿茨,R·N·庫(kù)利科夫申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司