專利名稱：：穩(wěn)定化的吡鉑劑型的制作方法穩(wěn)定化的吡鉑劑型相關(guān)專利申請的交叉引用本申請要求2007年6月27日提交的美國臨時申請60/946，639、2008年2月8日提交的美國臨時申請61/027，388和2008年5月21日提交的美國臨時申請的61/055，071優(yōu)先權(quán)，所有上述申請的全部內(nèi)容均通過弓I用的方式納入本文。
背景技術(shù)：
：吡鉬(picoplatin)是一種新一代有機鉬藥物，它對于多種惡性腫瘤的治療都具有良好前景，所述惡性腫瘤包括那些對原先的有機鉬藥物(例如順鉬或卡鉬)已經(jīng)具有抗性的惡性腫瘤。吡鉬對于多種癌癥或腫瘤的治療都展現(xiàn)出良好前景，所述癌癥或腫瘤包括小細胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和激素抵抗性前列腺癌。吡鉬的結(jié)構(gòu)為H3NN/Cl其命名為順式-氨絡二氯(2-甲基吡啶)鉬(II)，或為[SP43]-氨絡(二氯)(2_甲基吡啶)鉬(II)。該化合物為二價鉬的平面復合物，該二價鉬為四配位并具有三種不同的配體類型。其中兩個配體為陰離子性，另兩個為中性；這樣使得吡鉬中的鉬帶+2電荷，吡鉬本身為中性化合物，并不需要存在抗衡離子。其名稱“批鉬”指的是該分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，該名稱已經(jīng)過美國藥名委員會(USAN)、英國藥名委員會(BAN)和國際非專利藥名委員會(INN)的批準。吡鉬在文獻中還被稱為NX473、ZD0473和AMD473，公開于美國專利No.5，665，771,6,518，428和PCT/GB01/02060。公知的是平面四配位的鉬(II)復合物容易被氧化，例如與氯形成八面體Pt(IV)復合物。另外還公知的是，平面的鉬(II)復合物會被多種親核試劑(例如鹵化物、胺類和含硫化合物，在某些條件下所述親核試劑還可能為水)軸向攻擊，從而發(fā)生配體取代反應。因此，雖然在避光條件下，吡鉬在純的狀態(tài)下比較穩(wěn)定，但是在某些條件下(例如存在親核分子的條件下)仍會發(fā)生降解，特別是在溶液中時。已知吡鉬可以通過形成水合復合物而分解，所述水合復合物是通過用水代替一個氯離子而產(chǎn)生的。參見AdvancedInorganicChemistry,F.AlbertCottonandGeoffreyWilkinson,SecondRevisedEdition(1966)andlatereditions,IntersciencePublishers。據(jù)信口比怕在給藥后會在患者體內(nèi)經(jīng)歷——定程度的代謝轉(zhuǎn)化，從而通過對兩個氯離子配體之一的取代而形成兩種不同的水合形式。中性的水分子取代氯陰離子會導致生成陽離子性物質(zhì)，這種陽離子性物質(zhì)具有反應活性，會與細胞DNA相互作用導致交聯(lián)，并最終導致細胞死亡。還已知吡鉬在存在某些過渡金屬氧化物(例如二氧化鈦和氧化鐵)的條件下也不穩(wěn)定。吡鉬在水中的低穩(wěn)定性、對光和某些金屬鹽的不溫性、毒性和致畸性均對制備有效液體劑型構(gòu)成了障礙。因此，仍然需要可同時用于非消化道給藥和口服給藥的吡鉬的有效且穩(wěn)定的劑型。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及抗癌藥物吡鉬的穩(wěn)定液體劑型，用于制備本發(fā)明劑型的方法，以及使用本發(fā)明的劑型的方法。本發(fā)明的劑型可適用于非消化道給藥或適用于口服給藥。本發(fā)明的多個實施方案提供了用于吡鉬的劑型，其中穩(wěn)定了吡鉬防止其水解降解。在多個實施方案中，可藥用形式的氯離子存在于吡鉬的PH經(jīng)過調(diào)整的水溶液中，所存在的氯離子的濃度足以減少吡鉬的水解講解。在多個實施方案中，所存在的氯離子的濃度為至少約9mM。在多個實施方案中，氯離子可由可藥用鹽酸鹽提供，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣或它們的組合?；蛘撸入x子可由鹽酸提供。所述劑型的PH可通過用用鹽酸和氫氧化鈉滴定來加以調(diào)整。本發(fā)明的多個實施方案提供了用于制備吡鉬的穩(wěn)定水性劑型的方法。在多個實施方案中，本發(fā)明的方法包括將包含在適合鹽中或者酸形式的氯離子溶解到吡鉬的水溶液中，其中氯離子的量可有效水溶液中的吡鉬以防止例如水解降解。氯離子有效濃度不低于約9mM。氯化物的濃度范圍最高可達至少約155mM(等滲的)或更高。所述有效的氯離子濃度可以通過在溶液中存在至少約0.05wt%氯化鈉來實現(xiàn)，所述氯化鈉的濃度范圍最高達約0.9%(等滲的)或者甚至更高，只要所使用的濃度是無毒的。在多個實施方案中，可使用含有2-5wt%氯化鈉的水溶液，在使用前加以稀釋或者直接輸注。可以將氯化鈉以鹽形式加入到溶液中，或者可以通過加入適合量的鹽酸并且使用氫氧化鈉溶液滴定來原位制備氯化鈉。還可以使用氯離子的其他來源。本發(fā)明的多個實施方案提供了包含小瓶、輸液袋或注射器的試劑盒，含有本發(fā)明的劑型或由本發(fā)明的方法制備的劑型。所述試劑盒還包括說明材料和可用于給予所述劑型的附件。本發(fā)明的多個實施方案提供用于治療有需要的患者體內(nèi)癌癥的方法，所述方法包括將本發(fā)明的吡鉬的穩(wěn)定劑型或者由本發(fā)明方法制備的吡鉬的穩(wěn)定劑型以有效量給予所述患者。所述患有癌癥的患者是未接受過化療的，或者之前已經(jīng)接受過被證明對控制該患者的癌癥無效的治療(癌癥治療或放射)。在多個實施方案中，所述劑型可以是非消化道給予的(例如通過靜脈輸注)或者是口服給予的。在多個實施方案中，所述癌癥可以是頑固性肺癌或進行性肺癌(小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、間皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌、腹膜癌或前列腺癌。在多個實施方案中，在不同給藥方案中可以將所述穩(wěn)定的吡鉬劑型與其他抗癌劑一起給予患者。在多個實施方案中，所述穩(wěn)定的吡鉬劑型不會導致嚴重的神經(jīng)疾病副反應，或者僅會導致低水平的神經(jīng)疾病，即1級或2級神經(jīng)疾病，僅是或偶爾發(fā)生精神疾病。具體實施例方式在多個實施方案中，對所述穩(wěn)定劑型中氯離子的濃度(例如以氯化鈉形式提供的)進行選擇以使得水溶液中氯離子的濃度足以減少吡鉬的降解，所述吡鉬的降解是通過氯離子的損失以及轉(zhuǎn)化為水合復合物進行的。如下文所示，人們相信吡鉬在存在水的情況下會經(jīng)歷一個水解反應，產(chǎn)生降解產(chǎn)物，例如下文所示的被命名為“Aquol”和“Aquo2”的那些降解產(chǎn)物。<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>本發(fā)明的發(fā)明人相信氯離子的存在所起的作用是通過驅(qū)動反應平衡向左(如通過質(zhì)量作用效應)從而穩(wěn)定吡鉬。在多個實施方案中，所存在的氯離子的濃度為至少9mM，相當于在溶液中氯化鈉的濃度為約0.05wt%。所存在的氯離子的濃度范圍最高至約155mM,或者約0.9wt%NaCl(等滲濃度)，或者可選地至高于約155mM的濃度(高于等滲濃度)，只要所使用的濃度對患者沒有毒性。例如，在某些制劑中所存在的氯化鈉的濃度為約l-5wt%，例如2.5-3wt%。在多個實施方案中，本發(fā)明的穩(wěn)定的吡鉬溶液可通過以下方法來制備將適合量的吡鉬溶于水中并且提供有效量的氯離子。在多個實施方案中，可以用例如鹽酸和氫氧化鈉將溶液的PH調(diào)節(jié)至例如約5.5至6.O?？梢詫⑻幱谌魏芜m合物理形式的吡鉬溶于水中。例如，可將將微粉化粉末形式的吡鉬加入至水溶劑中。所述微粉化粉末可以包括平均直徑小于約10μ的無定形吡鉬顆粒，例如直徑為約2至5μ。這些微粉化吡鉬顆?？梢酝ㄟ^多種方法來制備，例如噴射研磨、凍干或微晶結(jié)晶?？梢垣@得約0.5至1.lmg/ml的吡鉬水溶液，所述水溶液是通過加入有效量的氯離子來加以穩(wěn)定的，所述氯離子為例如氯化鈉或氯化鉀或氯化鎂的形式，或者為其中陽離子反離子不會明顯與吡鉬反應的任何氯離子的可藥用形式?？梢允褂美琨}酸和氫氧化鈉溶液將所述溶液的PH調(diào)節(jié)至例如約5.5至6.O。吡鉬為具有上文所示的分子式的順式二氯異構(gòu)體。這種等滲形式基本上不含反式異構(gòu)體，例如所述吡鉬可以為至少99.9%異構(gòu)體純(isomericallypure)。選擇用于制備所述順式異構(gòu)體的合成方法以產(chǎn)生至少具有該純度的順式異構(gòu)體。參見美國專利6，518，428?；蛘?，可以對較低異構(gòu)體純的吡鉬進行純化以除去任何大量的反式異構(gòu)體。本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在吡鉬水溶液中存在氯離子(例如濃度相對較低的溶解的氯化鈉，所述濃度不低于約0.05wt%)可以減少吡鉬在水溶液中轉(zhuǎn)化為水合的、脫氯形式化合物的轉(zhuǎn)化量或轉(zhuǎn)化率。無論來自任何來源，溶液中所存在的氯離子的濃度應不低于約9mM。在pH為5.8或更低的吡鉬溶液中，在所存在的氯離子濃度處于該范圍內(nèi)的情況下，與不存在氯離子時吡鉬的轉(zhuǎn)化量或轉(zhuǎn)化率相比，吡鉬轉(zhuǎn)化為Aquol和Aquo2形式的轉(zhuǎn)化量或轉(zhuǎn)化率降低。例如，在本發(fā)明的劑型中，所存在的Aquol占所存在的總?cè)芙膺零f的量不超過約2.5wt%，而所存在的Aquo2占總?cè)芙膺零f的量不超過約2wt%。對于0.075襯％的吡鉬溶液，這些值相當于水溶液中Aquo基團的濃度分別為約0.002wt%和約0.0015wt%。換言之，在存在不少于約0.5wt%NaCl的情況下，在pH5.8時，所述兩種異構(gòu)體單-脫氯復合物[(氨絡)(氯代)(水合)(2-甲基吡啶)]Pt(II)的總量不超過總?cè)芙膺零f量的約4.5wt%，這明顯低于在不存在加入的氯離子情況下形成的所述單-脫氯復合物的量。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶液的pH可以被維持在約6或更低，例如維持在pH5.0至6.0，或者甚至更低。在多個實施方案中，吡鉬溶液不包含有機酸。例如，所述溶液可以包括HCl和NaOH以將pH調(diào)節(jié)至所需的點，并且在溶液中提供氯離子以達到穩(wěn)定效果。在該PH下，所述溶液的生物活性沒有受到不利影響，并且所述溶液在貯藏時是穩(wěn)定的。如果使用較低的PH值(例如pH2至4)來儲存吡鉬，則可以在將其給予患者之前將pH升高至較接近生理pH，例如通過使用無機堿如氫氧化鈉進行滴定。所述劑型可以包括，在一個容器中含有一種無菌水溶液，所述水溶液包括(a)預定量的溶解的吡鉬；(b)水；和(c)其量可有效穩(wěn)定所述吡鉬的氯離子(如以NaCl形式存在)。例如，可以使用吡鉬相容性試劑來調(diào)節(jié)PH，如NaOH/HCl。溶液的pH可以通過以下方式來調(diào)節(jié)，即使用可藥用無機堿(如NaOH)來滴定含HCl的溶液。本發(fā)明的吡鉬劑型可用于治療癌癥，如可用吡鉬治療的實體瘤，例如頑固性肺癌或進行性肺癌(小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、間皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌、腹膜癌或前列腺癌。所述劑型可以為非消化道給藥或者可以為口服給藥。所述劑型可以與其他抗癌劑組合使用。所述劑型可以用于癌癥的輔助治療或第一線治療(即給予未接受過化療的患者)，或者可用于癌癥的第二或第三線治療(即當使用鉬或非鉬試劑的初始化療療程已經(jīng)無法使得癌癥減輕時，例如當初始的化療對所述癌癥不限療效時或者當所述癌癥在隨后的一個或多個化療療程后進行發(fā)展時)。作為副作用，吡鉬不會導致嚴重的神經(jīng)疾病或者偶發(fā)的精神疾病，又或者僅會導致較低水平的神經(jīng)疾病；吡鉬不會導致3級或更高級的神經(jīng)疾病。下表中示出了一種這類適用于靜脈注射的溶液的組成，所述溶液被置于一個所述劑型的實施方案的200mL容器中。表1.吡鉬靜脈輸注液的定量組成<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其他適合的滲漲度調(diào)節(jié)劑如MgCl2、CaCl2,KCl等，或者非離子的滲漲度調(diào)節(jié)劑如碳水化合物和糖醇等可用于替代氯化鈉或者與氯化鈉一起加入。所存在的氯化鈉至少為約0.05wt%(9mM氯離子；0.05wt%NaCl=8.5mMNaCl計算的0.05gm/100mL水->0.5gm/L；MWNaCl=58.5；0.5/58.5=0.0085M=約9毫摩(mM))，以產(chǎn)生吡鉬穩(wěn)定作用，但是可以使用包含或不包含氯離子的物質(zhì)來進行滲漲度調(diào)節(jié)以產(chǎn)生適用于IV給藥的等滲溶液。當氯化鈉是唯一的滲漲度調(diào)節(jié)劑時，其濃度可以為約0.9wt%(即約154mM)以產(chǎn)生適用于IV給藥的等滲溶液?；蛘撸嬖诘穆然c的濃度也可以高于約0.9%。對于IV給藥，氯化物的濃度可以較低并且滲漲度的調(diào)節(jié)可以用其他化合物來進行，如非離子化合物例如碳水化合物或糖醇。例如，可以使用糖醇(如甘露糖醇或山梨糖醇)來調(diào)節(jié)滲漲度。對于適用于口服給藥的組合物，不需要調(diào)節(jié)滲漲度，并且只要所存在的氯離子濃度為至少約9mM(0.05wt%NaCl)則不必含有其他成分。本發(fā)明還提供了通過凍干所述含有吡鉬、氯離子源和另一種穩(wěn)定劑的溶液而制備的固體組合物，所述另一種穩(wěn)定劑如糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇等。所述組合物是穩(wěn)定的，并且可以使用水來重組以產(chǎn)生IV輸注溶液或者適用于口服給藥的溶液?？捎糜贗V輸注的溶液可以是等滲的。凍干本發(fā)明的劑型或者從其中除去水可以提供一種這樣的組合物，所述組合物在貯藏時高度穩(wěn)定，但是卻很容易通過再加入水而被重溶至所需的濃度。容器和水均不含顯著量的鋁和/或過度金屬鹽以及其他化合物，所述化合物可以復合并且/或者降解或降低吡鉬的活性。用于本發(fā)明劑型的適合容器包括玻璃輸注小瓶(例如標稱150至225mL的小瓶，如200mL的小瓶)、由相容性塑料(如乙烯-醋酸乙烯共聚物)構(gòu)成的輸注袋，或者適用于所述溶液的靜脈給藥的聚丙烯注射器。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述容器還被封裝或包裝在不透光套中。構(gòu)成所述容器的玻璃或聚合物還可以是有色的(例如琥珀色)以提供進一步的防護，避免暴露在光下。因此，本發(fā)明的多個實施方案提供了一種包含小瓶、輸液袋或注射器的試劑盒，如上文所述，含有本發(fā)明的劑型或由本發(fā)明的方法制備的劑型。所述試劑盒還可以包括說明材料。如果將本發(fā)明的劑型的溶液貯藏或維持在約0.5至40°C下，則其是穩(wěn)定。該溶液可以在約20至25°C(約68至77°F)下貯藏，但是也可以在較低溫度下貯藏，例如在約4至8°C的冰箱溫度下，優(yōu)選地在惰性氣氛下貯藏。類似地，所述凍干或者脫水的組合物可以在這些溫度下貯藏，并且也可以在零下溫度(攝氏)下貯藏以提供甚至更高的隨時間穩(wěn)定性。所述劑型可以是無菌的，并且可以不含可與吡鉬反應并且干擾其生物活性的防腐劑或抗微生物劑，如亞氯酸鹽、二氧化氯、對羥苯甲酸酯或季銨鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的劑型被封裝在帶有說明材料的包裝中，所述說明材料(例如紙標簽、標簽、光盤、DVD、磁帶等)是關(guān)于給予所述劑型以治療SCLC的。例如，所述說明材料包括以下標簽，所述標簽描述/指導使用所述已經(jīng)被負責管理藥物的政府機構(gòu)批準的劑型。本發(fā)明還提供了一種適用于單個療程的試劑盒，包括兩個或多個(例如2至3個)如上文所述被封裝在包裝材料中的容器，所述包裝材料例如適用于保護瓶子免遭碰撞、光照、極限溫度等等的聚苯乙烯泡沫包裝。所述試劑盒還可以包括說明材料、標簽材料等，以及可用于給予所述容器內(nèi)容物的附件，如適用于IV給藥的管子、閥(valve)、針等。本發(fā)明還提供了包裝一個在適用于運輸?shù)陌b中的多個試劑盒，例如適用于兩個療程，每個療程三個容器。所述試劑盒還包括一個或多個裝有另一種鉬或非鉬抗癌藥物和/或輔劑(如增強劑(亞葉酸)、救援劑(葉酸鹽)、止吐劑(帕洛諾司瓊))的溶液的容器。所述第一個容器(吡鉬)和第二個容器可使用流體給藥的方法，以使得可以將兩個容器中的溶液同時給予癌癥患者。在多個實施方案中，所述另一種抗癌劑可以是吉西他濱、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體、長春瑞濱、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/潑尼松、5-氟尿嘧啶/亞葉酸、依托泊苷、貝伐單抗、西妥昔單抗、培美曲塞、氨柔比星或者它們的組合。給予所述另一種抗癌劑的給藥劑量、給藥頻率和給藥持續(xù)時間應當是可以與吡鉬的給藥劑量、給藥頻率和給藥持續(xù)時間一起有效的為患者提供有益效果。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的方法，包括給予癌癥患者本發(fā)明的劑型或有本發(fā)明的方法制備的劑型，其給藥量、給藥頻率及治療持續(xù)時間可有效地為患者提供有益效果。例如，所述劑型可以經(jīng)口服給予所述患者，或者所述劑型可以經(jīng)靜脈給予所述患者。所述患者可以是為接受過化療的或者所述患者可以是之前已經(jīng)接受過化療的。所述癌癥可以包括頑固性肺癌或進行性肺癌(小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC))、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、頭頸癌、腎細胞癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、間皮癌、卵巢癌、肉瘤如平滑肌肉瘤、胸腺癌、胰腺癌或前列腺癌。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療癌癥的方法，包括將至少一種吡鉬的液體單位劑型非經(jīng)消化道地(通過注射或輸注)給予患有癌癥的人以在一個或多個治療周期中提供治療有效量的吡鉬。吡鉬可以與至少一種鉬或非鉬抗癌劑組合(之前、之后或同時)給藥，其可以經(jīng)口服給予或者非經(jīng)消化道給予。在多個實施方案中，吡鉬的穩(wěn)定劑型可以經(jīng)口服給予。吡鉬可以與至少一種鉬或非鉬抗癌劑組合(之前、之后或同時)用于治療癌癥，其可以為口服給藥或者非經(jīng)消化道給藥?？梢杂^察到吡鉬與其他抗癌劑之間的加和效應，其中每種試劑的治療效果加起來使效力成比例的增加。可以觀察到吡鉬與其他抗癌劑之間的協(xié)同效果，其中所述治療的組合效力高于這兩種試劑效力之和。在本發(fā)明的多個實施方案中，提供了一種用于治療癌癥的方法，所述癌癥例如肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)、腎癌(kidneycancer)、膀胱癌、腎癌(kidneycancer)、胃和其他胃腸(GI)癌、間皮瘤、黑素瘤、腹膜淋巴上皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、成膠質(zhì)細胞瘤、胰腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、食管癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、頭頸癌、肝癌、肉瘤包括卡波濟氏肉瘤、類癌瘤、其他實體瘤、淋巴瘤(包括非霍杰金淋巴瘤、NHL)、非白血性白血病、骨相關(guān)癌，以及其它在下文中引用的專利和專利申請中公開的癌癥。例如，本發(fā)明的方法可以作為第一線療法用于治療小細胞肺癌(SCLC)、激素抵抗性前列腺癌(HRPC)、結(jié)腸直腸癌或卵巢癌，或者本發(fā)明的方法可以用于治療初始療法已不限顯療效，或者對初始療法有反應但是在初始療法停止后又發(fā)展的SCLC、激素抵抗性前列腺癌(HRPC)、結(jié)腸直腸癌或卵巢癌。在多個實施方案中，所述穩(wěn)定的吡鉬劑型可以作為唯一的化療抗癌劑給予，給藥間隔為約3至6周，其中至少給藥兩次。或者，如下文所述，可以將其他化療劑和/或放射療法與所述吡鉬劑型一起給予。例如，其他抗癌藥劑可以包括但不限于，紫杉烷(例如紫杉醇或紫杉萜)、酪氨酸激酶和/或生長因子受體抑制劑如VEGFR抑制劑(例如抗體，如單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)、曲妥單抗(Herceptin:)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix)或西妥昔單抗(Erbitux)；a三尖杉堿類似物(依立替康)、西地尼布(也被稱為AZD2171)(Recentin)、埃羅替尼(Terceva)或舒尼替尼(Sutent:)、抗代謝藥(卡培他濱、吉西他濱或者帶有或不帶有亞葉酸的5-FU)、PK抑制劑(例如甲苯磺酸索拉非尼，Nexavar)、達沙替尼(Sprycel)、吉非替尼(iressa)、伊馬替尼(Gleevac:)、拉帕替尼(Tykerb:)、蒽環(huán)類抗生素(氨柔比星、多柔比星或脂質(zhì)體多柔比星)、長春花生物堿或烷化劑，包括美法侖和環(huán)磷酰胺?；蛘撸銎渌巹椴缓f的試劑，可以經(jīng)篩選以用于治療癌癥并發(fā)癥或用于減輕受試者的治沙一種癌癥癥狀，例如西羅莫司或雷帕霉素(Rapamune)、地塞米松(Decadron)、鹽酸帕洛諾司瓊(Aloxi)、阿瑞匹坦(Emend)、奧坦西隆(Zofran)、格拉司瓊(Kytril)或放射。下表1中列出了可口服給予的抗癌藥劑。表1.可口服給藥試劑六甲蜜胺依西美坦拉帕替尼它莫西芬阿那格雷法倔唑來那度胺替加氟/尿嘧啶阿納托唑(ZD1033)非那雄胺來曲唑替莫唑胺貝沙羅汀氟達拉濱奧沙特隆沙利度胺比卡魯胺吉非替尼多糖K托泊替康卡培他濱GMDP潑尼莫司汀托瑞米芬氯甲雙磷酸HMPL002S1(吉美嘧啶/奧替拉西/替加氟)曲奧舒凡阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽羥基脲索布佐生曲洛司坦達沙替尼伊班膦酸索拉非尼烏苯美司度他雄胺依達比星舒尼替尼長春瑞濱埃羅替尼伊馬替尼他米巴羅汀伏立諾他可口服的活性抗癌劑包括六甲蜜胺(烷基化試劑)(Hexalen)、卡培他濱(抗代謝劑)(Xeloda)、達沙替尼(TK抑制劑)(Spryce:)、埃羅替尼(EGF受體拮抗劑)(Tarceva)、吉非替尼(EGF抑制劑)(Iressa:)、伊馬替尼(TK抑制劑)(Gleevec)、對甲苯磺酸拉帕替尼(EGFR抑制劑)(Tykerb)、來那度胺(TNF拮抗劑)CRevlimid:)、舒尼替尼(TK抑制劑)(Sutent)、s_i(抗代謝劑)(吉美嘧啶/奧替拉西/替加氟)、索拉非尼(血管新生抑制劑)(Nexavar)、替加氟/尿嘧啶(抗代謝劑)(UFT)、替莫唑胺(烷基化試劑)(Temodar:)、沙利度胺(血管新生抑制劑)(Thalomid)、托泊替康(用于注射的Hycamptin或口服的Hycamptin)、長春瑞濱(抗有絲分裂試劑)(Navelbine)、西地尼布(VEGF抑制劑)(AZD2l7l，Recentin)和/或伏立諾他(組蛋白去乙?；敢种苿?(Zolinza)。本文中術(shù)語“腫瘤”是指固體組織的惡性新生物。本文中所用的“不顯療效”是指患者及其腫瘤，其中腫瘤對第一線療法無反應；或者是指患者或其腫瘤，其中所述腫瘤在第一線療法的療程中復發(fā)或發(fā)展。最初對療法有反應，而在所述療法停止后又發(fā)展的癌癥在本文中被稱為“進行性的”。術(shù)語“受控的”包括完全應答、部分應答或穩(wěn)定的疾病。本文中所定義的“患者”是指患有癌癥的人，例如實體瘤，如SCLC、NSCLC、結(jié)腸癌、前列腺癌等。術(shù)語“第一線療法”或“輔助療法”是指任何不基于鉬或基于有機鉬的化療或者放射，所述療法在本領(lǐng)域中已知是具有實用性，例如使用諸如順鉬、卡鉬、沙鉬或奧沙利鉬的有機鉬化合物或其他有機鉬化合物的化療。第一線療法還可以包括給予吡鉬。第一線療法還可以包括給予非鉬抗癌劑，如依托泊苷、紫杉烷(紫杉醇/紫杉萜；術(shù)語“紫杉醇/紫杉萜”是指紫杉醇和/或紫杉萜)、依立替康、托泊替康、多柔比星如聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體、培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸、Erbitux(西妥昔單抗)、Avastini(貝伐單抗)等。術(shù)語“第二線療法”是指給予已經(jīng)接受過癌癥治療療程的患者的療法，所述療法包括放射和/或使用非鉬試劑或其他有機鉬試劑(順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬等)的療法。當在使用第一線療法后所述癌癥是頑固性的或發(fā)展的，則在醫(yī)療上需要使用第二線療法。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了多種使用本發(fā)明的吡鉬穩(wěn)定劑型或者有本發(fā)明方法制備的吡鉬穩(wěn)定劑型治療各種特定類型癌癥的療法。任選地，將另一種抗癌藥劑與所述穩(wěn)定的吡鉬劑型一起給藥。例如，將聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體與所述穩(wěn)定的吡鉬劑型一起給藥。所述穩(wěn)定的吡鉬劑型和任選的另一種抗癌劑均是非經(jīng)消化道給予的，如通過靜脈給予，或者可以是以任意組合經(jīng)口服給予。被給予本發(fā)明的穩(wěn)定吡鉬劑型的患者可以是為接受過化療的(即正在接受過第一線療法)，或者所述患者可以是之前已經(jīng)接受過化療的(即正在接受第二線吡鉬療法)。例如，所述患者的癌癥可以已經(jīng)發(fā)展出了對有機鉬抗癌試劑(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬等)而非吡鉬的抗藥性。在多個實施方案中，吡鉬可以低劑量給藥，例如吡鉬可以每兩周40-60mg/m2的劑量給藥。例如，如2007年11月5日本發(fā)明的發(fā)明人提交的美國專利11/982，839中所公開的，吡鉬可用于治療小細胞肺癌(SCLC)。本發(fā)明的說明書中提供了一種適合于治療進行性小細胞肺癌(SCLC)或NSCLC的治療方法和劑型。例如，如果第一線化療的治療方案包括給予順鉬、卡鉬、沙鉬或奧沙利鉬，并且SCLC對該治療有反應，但是例如在所述第一線治療停止后180天內(nèi)發(fā)展(即為進行性癌癥)，則這種腫瘤可是按照本文所述使用吡鉬來加以治12療。在多個實施方案中，其中所述癌癥包括小細胞肺癌(SCLC)，所述方法包括(a)選擇患有小細胞肺癌的患者；和(b)給予所述患者所述吡鉬的穩(wěn)定劑型，以及任選的依托泊苷、依立替康、托泊替康、紫杉醇、多柔比星和/或氨柔比星。在多個實施方案中，其中所述癌癥包括非小細胞肺癌(NSCLC)，所述方法包括(a)選擇患有非小細胞肺癌的患者；和(b)給予所述患者吡鉬，以及長春瑞濱、培美曲塞、吉非替尼、貝伐單抗、吉西他濱和紫杉醇/紫杉萜中的一種或多種。經(jīng)歷治療的患者除進行性SCLC外還可能會患有其他形式的癌癥或腫瘤；例如所述患者還可以患有包括SCLC和非小細胞肺癌(NSCLC)的混合腫瘤類型，以及患有轉(zhuǎn)移性腫瘤。本發(fā)明的說明書中還包括一種治療進行性SCLS或其他癌癥的方法，其中在給予吡鉬或另外一種或多種試劑之前，將有效的止吐量的5-HT3受體拮抗劑和地塞米松給予患者，以減少伴隨抗癌化合物給藥產(chǎn)生的惡心和嘔吐副反應。本發(fā)明可以使用的5-HT3受體拮抗劑的一個實例是奧坦西隆。在多個實施方案中，其中所述癌癥包括胰腺癌，所述方法包括(a)選擇患有胰腺癌的患者；和(b)給予所述患者吡鉬，以及吉西他濱、吉非替尼、亞葉酸、卡培他濱、紫杉萜和5-FU中的一種或多種。在多個實施方案中，其中所述癌癥包括胃腸癌或胃癌，所述方法包括(a)選擇患有胃腸癌的患者；和(b)給予所述患者吡鉬，以及5-FU、亞葉酸、卡培他濱、貝伐單抗、西妥昔單抗、依立替康、表柔比星、伊馬替尼、舒尼替尼和紫杉醇/紫杉萜中的一種或多種。本發(fā)明的一個實施方案提供了一種治療激素抵抗性前列腺癌的方法，包括基本上同時給予患有激素抵抗性前列腺癌(所述癌癥為轉(zhuǎn)移的并且未經(jīng)過化療)的人類患者本發(fā)明的吡鉬穩(wěn)定劑型、紫杉萜和潑尼松，其中至少經(jīng)靜脈給予一次劑量為至少120mg/m2的吡鉬和劑量為約60-100mg/m2的紫杉萜。給予吡鉬和紫杉萜至少兩次，或者給予約2_12次。吡鉬、潑尼松和紫杉萜的給藥間隔可以為約3-6周。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療激素抵抗性前列腺癌的方法，包括基本上同時給予患有激素抵抗性前列腺癌(所述癌癥為轉(zhuǎn)移的并且未經(jīng)過化療)的人類患者吡鉬和紫杉烷(如紫杉醇和/或紫杉萜)，其中所述紫杉萜的給藥劑量為約60-100mg/m2,而吡鉬的給藥劑量為約120_180mg/m2。本發(fā)明的一個實施方案還包括給予潑尼松，將潑尼松經(jīng)口服給予患者，給藥頻率為至少每天一次，例如每天兩次。在本發(fā)明的一個實施方案中，吡鉬和紫杉萜均以約每4周的時間間隔給藥，例如2-12次(6-36周)，例如最多至約10次。與未接受該治療的對照患者的生存時間相比，本發(fā)明的方法可以延長患者的生存時間；并且與未接受該治療的對照患者的生存質(zhì)量相比，本發(fā)明的方法可以改善患者的生存質(zhì)量；并且與未接受該治療的對照患者所感受到的疼痛程度相比，本發(fā)明的方法可以減輕患者所感受到的疼痛程度。與未接受該治療的對照患者的前列腺特異性抗原水平相比，本發(fā)明的方法還可以降低患者的前列腺特異性抗原水平，并且因此起到穩(wěn)定疾病的作用。本發(fā)明的劑型還可用在治療激素抵抗性前列腺癌的方法中，所述方法包括(a)選擇患有激素抵抗性前列腺癌的患者；和(b)給予所述患者吡鉬和紫杉萜，以及任選的貝伐單抗。吡鉬和紫杉萜可以顯示出對患者加和或協(xié)同治療作用。沒有或幾乎沒有觀察到毒性，并且前列腺特異性抗原(PSA)水平可以被顯著降低。優(yōu)選地，吡鉬給藥與紫杉烷給藥同時(同時或重疊)或在其之前。如果紫杉烷是在吡鉬之前給藥，則優(yōu)選地在吡鉬給藥前約10小時至5分鐘(例如吡鉬給藥前約1小時至15分鐘)給予紫杉烷。本發(fā)明的說明書中還提供了一種適合于治療卵巢癌的治療方法和劑型。例如，如果第一線化療的治療方案包括給予順鉬、卡鉬、沙鉬或奧沙利鉬，并且卵巢癌對該治療有反應，但是在所述第一線治療停止后又發(fā)展，則這種腫瘤可是按照本文所述使用吡鉬來加以治療。本發(fā)明的劑型還可用在治療卵巢癌的方法中，所述方法包括(a)選擇患有卵巢癌的患者；和(b)給予所述患者吡鉬，任選的紫杉醇或紫杉萜中的至少一種，以及聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體。本發(fā)明的一個實施方案提供了一種治療結(jié)腸直腸癌的方法，包括給予患有轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌的患者吡鉬的穩(wěn)定劑型、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(LV)，其中5-FU和LV均為經(jīng)靜脈給予，而吡鉬、FU和LV的給藥頻率為5-FU和LV給藥頻率的每隔一次。吡鉬和5-FU/LV可以顯示出對患者加和或協(xié)同治療作用。在一個實施方案中，所述試劑至少給予兩次，給藥間隔為例如約2-6周。本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種治療結(jié)腸直腸癌的方法，包括給予患有轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌患者有效量的吡鉬的穩(wěn)定劑型、5-FU和亞葉酸的組合，其中吡鉬、5-FU和亞葉酸經(jīng)靜脈給予至少兩次，間隔為約兩周，其中以所述組合給予吡鉬時其量低于吡鉬的最大耐受劑量。本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種治療結(jié)腸直腸癌的方法，包括給予患有轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌患者吡鉬的穩(wěn)定劑型、5-FU和亞葉酸，其中5-FU和亞葉酸經(jīng)靜脈給予，間隔為約兩周，并且每次給予氟尿嘧啶和亞葉酸時將吡鉬與它們一起給予，其中吡鉬的給藥劑量為約45-180mg/m2且沒有劑量限制性毒性。出乎意料的是，當每兩周一次給藥(biweekly)時，劑量可以與上限一樣高。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，所述患者優(yōu)選地之前沒有接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)治療如化療。但是，該患者可能已經(jīng)在最初腫瘤治療時(在本發(fā)明的吡鉬治療之前至少6個月)接受了較早期的輔助療法，在本發(fā)明的另一個實施方案中，吡鉬基本上與亞葉酸同時給藥，并且每第二次在用5-Fu和亞葉酸對患者進行治療時(例如每四周)給予吡鉬。亞葉酸的給藥劑量為約250-500mg/m2，優(yōu)選約400mg/m2。吡鉬的給藥劑量為約60_180mg/m2。5-FU的給藥劑量為約2500-3000mg/m2。亞葉酸和5-FU的治療周期為每兩周一次，吡鉬為每四周給予一次，例如高劑量為120-180mg/m2、優(yōu)選120_150mg/m2，例如約150mg/m2。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，在給予亞葉酸時，將劑量為250-500mg/m2的亞葉酸以約2小時輸注液的形式與吡鉬同時給藥，其中吡鉬劑量為120-180mg/m2，例如約150mg/m2；亞葉酸與吡鉬的給藥是在推注的劑量為約400mg/m2的5-FU之后；所述5-FU齊Ij量是在劑量為2400mg/m2的5-FU(優(yōu)選地以46小時持續(xù)輸注的形式給予)之后，其中將亞葉酸和5-FU以兩周的間隔給予患者，并且將亞葉酸、吡鉬和5-FU在四周中按不同時間間隔給予患者。在本發(fā)明的另一個實施方案中，將劑量為400mg/m2的亞葉酸以2小時輸注液的形式給予；亞葉酸的給藥是在劑量為400mg/m2的5-FU推注之后；所述5-FU的推注劑量是在劑量為2400mg/m2的5-FU(優(yōu)選地以以46小時持續(xù)輸注的形式給予)之后；亞葉酸和5-FU的給藥每兩周進行一次；其中每兩周將吡鉬與亞葉酸同時給藥，優(yōu)選同時給藥?？梢越o予劑量為約45-180mg/m2的吡鉬，而沒有劑量限制性毒性。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，在每個治療周期，所給予的低劑量吡鉬與亞葉酸和5-FU的組合在產(chǎn)生應答方面與以相同間隔給予的較高劑量(例如MTD)同樣有效或者更有效。下文討論了2周和4周吡鉬給藥方案的MTD。優(yōu)選地，在初始治療中這類劑量低于或基本上低于MTD。如下文所述，這類劑量的范圍為每兩周約40-60mg/m2的吡鉬，與亞葉酸共同給藥，然后給予5-FU。本發(fā)明的劑型還可用在治療結(jié)腸直腸癌的方法中，所述方法包括(a)選擇患有轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌的患者；和給予所述患者吡鉬、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的一種或多種，以及任選的貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、放射和卡培他濱的至少一種。在一個實施方案中，吡鉬和所述另外一種或多種試劑至少給予兩次，給藥間隔為例如約2-6周。例如，將劑量為約400mg/m2的亞葉酸以2小時輸注液的形式與吡鉬同時給藥，每種均來自單獨的容器，其中所述吡鉬劑量為約45-180mg/m2的；亞葉酸和吡鉬的給藥是在劑量為約400mg/m2的5-氟尿嘧啶推注之后；所述5-氟尿嘧啶推注是在劑量為2400mg/m2的5-FU(以46小時持續(xù)輸注的形式給予)之后；其中將亞葉酸、吡鉬和5-FU每兩周一次給予患者。或者，將吡鉬與其它試劑每四周給予一次。優(yōu)選地，將吡鉬和/或其它試劑至少給予兩次，有效間隔為例如2-6周。將吡鉬與另外一種或多種藥劑同時或交替給藥，或者在給藥周期中將吡鉬與吡鉬和另一種試劑交替給藥。本發(fā)明治療方法的多個實施方案中，沒有或幾乎沒有在患者體內(nèi)觀察到發(fā)生神經(jīng)毒性(即，沒有3級或以上的神經(jīng)毒性)。鉬類似物的效力受到幾種(先天或后天)的抵抗機制的限制，包括受損的細胞吸收、由硫醇導致的細胞內(nèi)失活(例如減少的谷胱甘肽)和增強的DNA修復，并且/或者增加的對鉬DNA加合物的抗性。對耐鉬的卵巢癌和小細胞肺癌細胞系的研究證明了吡鉬克服所有三種抵抗機制的能力。在耐順鉬肺癌細胞系中，保持了吡鉬吸收。已經(jīng)在體外證明吡鉬對由含巰基化合物(如硫脲和嘧啶)導致的失活的敏感性低于順鉬。吡鉬在四種耐奧沙利鉬的結(jié)腸和肺細胞系中仍然保持活性。因此，吡鉬還可以具有特定的針對耐奧沙利鉬的腫瘤的用途。吡鉬可以同時有效地治療在先鉬療法無效的耐藥性腫瘤以及有效地治療未接觸過鉬類似物的腫瘤。將吡鉬靜脈(IV)給予小鼠、大鼠和狗之后的血漿動力學表明，在血漿中存在雙指數(shù)衰減，快速分布然后緩慢清除(t1/2分別為44、40和60小時)。鉬可以快速且廣泛地分布至小鼠的組織中(除了大腦之外)。本發(fā)明的治療方法還可包括在給予一個或多個含有吡鉬的單位劑型(例如本發(fā)明的單位劑型或由本發(fā)明方法制備的單位劑型)的時候，還優(yōu)選地序貫地(之前或之后)或同時地(包括同時或重疊地)通過口服或非消化道途徑給予至少一種其他藥物和/或進行抗癌治療(包括放療)。所述其他藥物可為抗癌藥劑，優(yōu)選地為不含鉬的藥劑，并且可以通過口服或靜脈內(nèi)途徑給予。在多個實施方案中，所述另一種抗癌藥劑可以是吉西他濱、聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體、長春瑞濱、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/潑尼松、5-氟尿嘧啶/亞葉酸、卡培他濱、依托泊苷、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、培美曲塞或者它們的組合。在多個實施方案中，所述另一種抗癌劑可以為喜樹堿、卡培他濱、伊立替康、依托泊苷、長春花堿、長春地辛、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺或氨甲蝶呤，或者它們的組合。在多個實施方案中，給予所述另一種抗癌藥劑的給藥劑量、給藥頻率和給藥持續(xù)時間應當是可以與吡鉬的給藥劑量、給藥頻率和給藥持續(xù)時間一起有效的為患者提供有益效果。本發(fā)明還提供了一種試劑盒，所述試劑盒包括含有分離包裝的足夠數(shù)量的吡鉬單位劑型或由本發(fā)明方法制備的吡鉬單位劑型的包裝，以供應一段時間的治療。試劑盒還可包括說明性材料，例如指導給藥劑量或給藥頻率的說明書。例如，試劑盒可包括足以進行很長時間(例如一周或幾周)的每日給藥劑量，或者當所述劑量的重復頻率較低時，所述試劑盒可包括用于單次給藥的多個單位劑型，例如日劑量。多個單位劑型可被分離但彼此接近地包裝，例如包裝于泡狀包裝物中。所述試劑盒還可包括分離包裝的、多個單位劑型的不含鉬的抗癌劑，優(yōu)選地為口服單位劑型。當按照本發(fā)明非經(jīng)消化道地給予吡鉬時，所述吡鉬是在水溶液中，優(yōu)選無菌水溶液。所述水溶液可以包括氯離子源(例如NaCl)，以使得所述水溶液穩(wěn)定避免降解。如上文所述，意外地發(fā)現(xiàn)該濃度可以穩(wěn)定溶解的吡鉬。所述水溶液優(yōu)選地不含防腐劑(如亞氯酸鹽或季銨化合物)，因為這類防腐劑可能會與吡鉬發(fā)生化學反應。吡鉬的給藥劑量范圍為每個劑量從約60mg/m2最高至約150mg/m2，或者每個劑量高于150mg/m2，例如每個劑量最高達約180mg/m2。這些劑量單位是指每平方米體表面積的量(以毫克為單位)。起始劑量將取決于所述體表面積(BSA)，所述體表面積是按照下述公式由基線受試者的身高和體重計算而得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>隨后治療周期可以使用所計算的用于起始劑量的BSA。如果受試者的體重變化超過10%，則負責治療的醫(yī)師必須重新計算BSA并且相應地調(diào)整劑量。當將水溶液形式的吡鉬經(jīng)靜脈給予時，例如溶于無菌等滲水中濃度為0.5mg/mL,其可以在約一個小時或約兩個小時的時期內(nèi)給予。給予患者的每個劑量的吡鉬總量合計為約200至約300mg，例如如果以濃度為約0.5mg/mL的無菌等滲水溶液給予時，總劑量合計為約400-600mL所述溶液，例如給藥量為2_3個IV劑型?？梢栽谝欢螘r期內(nèi)給予的吡鉬劑量的總數(shù)為2至約14個單獨劑量，例如約5至7個劑量，并且所述劑量的給藥時間點范圍為從相隔約3周最高至相隔約6周。然而，所述劑量可以持續(xù)最長超過約一年，只要沒有出現(xiàn)不利于治療的毒性。本發(fā)明還一種吡鉬劑型，包括置于一個容器中的水溶液，鹽酸鹽，以及在水中濃度為約0.25-0.75mg/ml(0.025-0.075wt%)的吡鉬。該劑型適合于有效劑量的吡鉬的非經(jīng)消化道給藥，每個容器均含有約100-250mg的吡鉬并且適合于靜脈給藥，例如用于與IV閥、管子、部分、線等的無菌連接，或者用于在輸注設備之間轉(zhuǎn)移。所述劑型的溶液可以是玻璃輸注小瓶、由耐藥聚合物構(gòu)成的輸注袋或者由耐藥聚合物構(gòu)成的注射器，如不包含鹵化物、胺或酰胺的聚合物。由于吡鉬是光敏感的并且在暴露于可見光下會分解，因此所述融合還可以被裝在另一種將入射光降低至可接受水平的足夠不透明的覆蓋物中。如果帶帽，則與溶液接觸的帽部分將不含氧化還原活性金屬，如可以與吡鉬反應的金屬。所述氯離子源可以是任何適合的第一或第二主族的金屬氯化物；可以使用氯化鈉，又或者氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣或者其他生物相容性物質(zhì)?？梢詫λ鋈芤哼M行調(diào)節(jié)以使得其與人類的體液等滲，例如與血液、脊髓液、淋巴液等等滲。優(yōu)選地，不包括可以與吡鉬組分反應的防腐劑；通常應該避免使用氯氣、亞氯酸鹽以及季銨鹽(“quats”)。所述溶液應該是無菌的，這可以通過本領(lǐng)域中公知的多種方法(如超濾)來實現(xiàn)。容器中的無菌度可通過使用無菌容器來保持，所述容器具有適合的封閉物(closure)，如ETFE聚合物包被的氯化丁基橡膠塞子和掀開型鉗口蓋。如果需要，可以將所述溶液脫氧。所述劑型的容器可包括為護理者(例如醫(yī)生或護士)提供有用的識別信息的封閉物手段如蓋子，所述信息可包括藥物種類、濃度和有效期。這樣可以避免用藥錯誤，并為護理者和患者提供正確用藥的額外保證。所述識別信息可為視覺不可見的形式，從而使其可以在弱光下被檢測，例如可以通過蓋子的紋理特征、或標識吡鉬和劑型的突起字母等形式?；蛘撸梢酝ㄟ^蓋子的顏色來提供劑量信息或識別其內(nèi)容物。例如，如果一次治療期間需要使用三種容器，就可以通過例如顏色對容器進行編碼，以提示護理者某一容器在治療順序中的相對位置是第一個、第二個還是第三個。這樣在治療期間中，在護理者忘記了對已給藥的容器進行計數(shù)的情況下仍然能夠避免用藥錯誤，例如過劑量或劑量不足。例如通過包裝于不透明材料中，對光敏感化合物吡鉬及其溶液進行了避光保護。因此，可以利用第二包裝對本發(fā)明的劑型(如置于容器如由玻璃或聚合物(如乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚丙烯)制成的標稱200mL的小瓶中溶液)進行避光防護，所述第二包裝可將與可見光的接觸減至最低。優(yōu)選地，可以對所述包裝的形狀進行塑造以使得在將所述溶液給予患者時，該包裝作為遮光物留在適當?shù)奈恢?。此外，所述溶液可以由光防護性材料構(gòu)成，如棕色玻璃。由于吡鉬的光敏感性，在制備溶液和填充容器的過程中，可以在紅色過濾光(例如攝影安全光)下進行該過程，以避免吡鉬的光分解。本發(fā)明提供了與說明性材料一起包裝的一種或多種劑型，所述說明性材料說明了所述劑型的給藥，或者所述說明性材料包括標記手段，例如標簽、標記、CD、DVD、錄音帶等等，用以說明經(jīng)過政府管理機構(gòu)批準的所述劑型的使用。因此，本發(fā)明的劑型提供了一種或多種適合于實施本發(fā)明方法的單位劑型，包括溶于生物相容性載體中的具有適合濃度的吡鉬，所述載體經(jīng)過包裝以保持無菌度和保護活性成分避免變質(zhì)。本發(fā)明還提供了適用于單個治療療程的試劑盒，包括兩個或多個被進一步裝在包裝材料中的所述劑型。例如，所述試劑盒可以包括三種劑型單位，每種劑型單位提供200mL溶液，所述溶液包括IOOmg卩比鉬(每個試劑盒中吡鉬總量為300mg)，所述劑型單位足以至少給予劑量最高達300mg的吡鉬。所述試劑盒的包裝材料可以是光防護性的，以避免吡鉬的光分解。所述試劑盒可以包括起到保護容器免遭損壞、光照和極端熱量的作用的成型的聚苯乙烯泡沫。所述試劑盒還可以包括說明手段、標簽手段等，以及可用于給予所述容器內(nèi)容物的附件，如適用于IV給藥的管子、閥(valve)或針等。本發(fā)明劑型還可以被包裝在適于實施本發(fā)明方法的多個劑型中。例如，可以將兩個或三個的單個單位劑型一起包裝在單個容器中成為“六包裝”，例如用于從生產(chǎn)商處運輸至給患者提供治療的醫(yī)療設施。所述試劑盒可以包括分離包裝和帶有標記的多用和單用非鉬抗癌藥和/或輔劑的容器，所述非鉬抗癌藥和/或輔劑意在在吡鉬之前、同時或之后非經(jīng)消化道地給予，包括增強劑、救援劑或止吐劑?？捎糜谂c吡鉬一起給藥的試劑、治療方法、給藥方案和組合物也在以下參考文獻中公開了2003年9月4日提交的美國專利申請10/276,503;2007年11月5日提交的11/982,841；2007年11月6日提交的1111/935，979；2007年11月5日提交的11/982，839；美國專禾Ij7，060，808和4，673，668；PCTW0/98/45331和W0/96/40210,以及2007年2月9日提交的美國臨時申請60/889，171;2008年2月8日提交的、名稱為〃EncapsulatedPicoplatin“的PCT申請PCT/US2008/001746；2007年7月6日提交的60/950，033和2008年4月10日提交的61/043，962，二者的名稱均為〃OralFormulationsforPicoplatin"；以及2008年2月8日提交的Martell等人的美國臨時申請61/027，387，名禾爾為“UseofPicoplatinandBevacizumabtoTreatColorectalCancer"(Atty.DocketNo.295.114PRV)；2008年2月8日提交的Martell等人的美國臨時申請61/027，382，名禾爾為“UseofPicoplatinandCetuximabtoTreatColorectalCancer"(Atty.DocketNo.295.115PRV)；2008年2月8日提交的Karlin等人的美國臨時申請61/027，360，名稱為"PicoplatinandAmrubicintoTreatLungCancer"(Atty.DocketNo.295.116PRV)；2008年3月6日提交的美國臨時申請61/034，410，名稱為〃UseofPicoplatinandLiposomalDoxorubicinHydrochloridetoTreatOvarianCancer"(Attny.DocketNo.295.117PRV)；2008年2月8日提交的Martell等人的美國臨時申請61/027，388，名稱CombinationChemotherapyComprisingStabilizedIntravenousPicoplatin"(Atty.DocketNo.295.120PRV)。如上文通篇所闡述的，上文中所引用的所有文獻、專利和專利申請均通過引用的方式納入本文.權(quán)利要求一種穩(wěn)定的吡鉑劑型，包括吡鉑和氯離子的水溶液，其中所述氯離子的濃度可有效穩(wěn)定吡鉑防止其水解降解。2.權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述溶液pH低于約6.O。3.權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中吡鉬的濃度為為約0.5至約1.lwt%。4.權(quán)利要求1至3任一項所述的劑型，其中所述氯離子被包含在無機鹽酸鹽或鹽酸或者它們的任一組合中。5.權(quán)利要求4的劑型，其中所述無機鹽酸鹽包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂或氯化鈣或者它們的任一組合。6.權(quán)利要求1至5任一項所述的劑型，其中所存在的氯離子的濃度為至少約9mM。7.權(quán)利要求6所述的劑型，其中所述氯離子的濃度為約155mM。8.權(quán)利要求5所述的劑型，其中所述無機鹽酸鹽為氯化鈉，并且所存在的氯化鈉的濃度為至少約0.05wt%。9.權(quán)利要求1至8任一項所述的劑型，其中所述吡鉬包括含有不超過5襯％的脫氯吡鉬或鉬(II)的水合復合物的吡鉬。10.權(quán)利要求1至9任一項所述的劑型，其中所述吡鉬包括噴射研磨的、凍干的或微晶吡鉬。11.權(quán)利要求1至10任一項所述的劑型，包含碳水化合物或糖醇。12.權(quán)利要求11所述的劑型，其中所述糖醇包括甘露醇、山梨糖醇或它們的組合。13.權(quán)利要求1至12任一項所述的劑型，其中所述溶液為等滲的。14.權(quán)利要求1至13任一項所述的劑型，基本上不含吡鉬的反式異構(gòu)體。15.一種用于制備吡鉬的穩(wěn)定劑型的方法，所述方法包括通過將吡鉬和一種含氯離子的水溶性物質(zhì)溶于水中來制備一種溶液，使得與所述溶液中不含所述含氯離子的水溶性物質(zhì)時相比，所述溶液中存在的氯離子的量可有效減少吡鉬轉(zhuǎn)化為吡鉬的脫氯復合體的轉(zhuǎn)化量或轉(zhuǎn)化率。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述劑型為患有癌癥的患者提供了有效量的吡鉬。17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述溶液的pH為約6或更少。18.權(quán)利要求15至17任一項所述的方法，其中所述溶液為無菌的。19.權(quán)利要求15至18任一項所述的方法，其中所述溶液不含防腐劑。20.權(quán)利要求15至19任一項所述的方法，其中所述脫氯復合物包含(氨絡)(氯代)(水合)(2-甲基吡啶)Pt(II)異構(gòu)體。21.權(quán)利要求15至20任一項所述的方法，其中所述吡鉬的脫氯復合體不超過所有溶解的吡鉬的約4.5%。22.權(quán)利要求15至21任一項所述的方法，其中所述所有溶解的吡鉬為所述溶液的約0.025-0.075wt%。23.權(quán)利要求15至22任一項所述的方法，其中溶液所存在的氯離子的濃度為至少約9mM。24.權(quán)利要求15至23任一項所述的方法，其中所述氯離子是由至少約0.05wt%NaCl提供的。25.權(quán)利要求15至24任一項所述的方法，其中所述溶液是通過將凍干的、噴射研磨的或微粉化的吡鉬溶于水中制備的。26.權(quán)利要求15至25任一項所述的方法，其中所述溶液是通過將平均粒徑為2-5μ的吡鉬溶于水中制備的。27.權(quán)利要求15至26任一項所述的方法，其中所述溶液基本上不含吡鉬的反式異構(gòu)體。28.權(quán)利要求15至27任一項所述的方法，其中所述溶液不含鋁。29.權(quán)利要求15至18任一項所述的方法，其中所述溶液為基本上等滲的。30.權(quán)利要求15至29任一項所述的方法，還包括加入糖或糖醇或者同時加入兩者。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述糖醇包括甘露醇、山梨糖醇或者同時包括兩者。32.—種由權(quán)利要求15-31任一項所述的方法提供的組合物。33.一種通過凍干權(quán)利要求1至14任一項所述的劑型或者通過凍干由權(quán)利要求15-31任一項所述的方法制備的劑型而提供的組合物。34.權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述組合物貯藏穩(wěn)定性高于權(quán)利要求1至14任一項所述的劑型或者由權(quán)利要求15至31任一項所述的方法制備的劑型。35.一種試劑盒，包括一個適用于轉(zhuǎn)移到靜脈注射袋中的標稱200mL的小瓶、一個由相容性塑料例如乙烯_醋酸乙烯共聚物構(gòu)成的輸液袋或者一個適用于靜脈給藥的聚丙烯注射器，所述小瓶、袋或者注射器含有權(quán)利要求1至14任一項所述的劑型或者由權(quán)利要求15至31任一項所述的方法制備的劑型或者權(quán)利要求32至34任一項所述的組合物。36.權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中所述小瓶、袋或注射器為耐光的。37.權(quán)利要求35或36所述的試劑盒，包括與給予所述劑型以治療SCLC相關(guān)的說明材料，其中所述說明材料包括紙標簽、標簽、光盤、DVD或磁帶。38.權(quán)利要求37所述的試劑盒，其中所述說明材料包括以下標簽，所述標簽描述或指導使用所述已經(jīng)被負責管理藥物的政府機構(gòu)批準的劑型。39.權(quán)利要求35至38任一項所述的試劑盒，還包括適用于所述劑型的IV給藥的管子、閥(valve)或針。40.權(quán)利要求35至39任一項所述的試劑盒，包括一個或多個容器，所述容器裝有另一種吡鉬或非吡鉬抗癌藥物或一種輔劑或者同時裝有兩者。41.許多權(quán)利要求35至40任一項所述的試劑盒，在一個適合于運輸?shù)陌b中。42.一種用于治療癌癥的方法，包括將權(quán)利要求1至14任一項所述的劑型或者由權(quán)利要求15至31任一項所述的方法制備的劑型，以及任選的另一種抗癌劑給予患有癌癥的患者，其給藥量、給藥頻率及治療持續(xù)時間可有效地為患者提供有益效果。43.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述劑型適于口服給藥。44.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述劑型為靜脈給藥。45.權(quán)利要求42至44任一項所述的方法，其中所述患者是未接受過化療的。46.權(quán)利要求42至44任一項所述的方法，其中所述患者之前接受過化療并且/或者已經(jīng)發(fā)展出了針對有機鉬抗癌劑而非吡鉬的抗性。47.權(quán)利要求42至46任一項所述的方法，其中所述吡鉬的治療效果和所述另一種抗癌劑的治療效果是加和的或協(xié)同的。48.權(quán)利要求42至47任一項所述的方法，其中所述癌癥包括實體瘤、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎癌(kidneycancer)、膀胱癌、腎癌(kidneycancer)、胃和其他胃腸(GI)癌、間皮瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、胰腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、頭頸癌、食管癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肉瘤、卡波濟氏肉瘤、類癌瘤、黑素瘤、腹膜癌、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、非白血性白血病或骨相關(guān)癌。49.權(quán)利要求42至48任一項的方法，其中所述另一種抗癌劑包括吉西他濱、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體、長春瑞濱、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/潑尼松、5-氟尿嘧啶/亞葉酸、依托泊苷、貝伐單抗、西妥昔單抗、培美曲塞、氨柔比星或者它們的組合。50.有效量的權(quán)利要求1至14任一項所述的劑型或者有效量的由權(quán)利要求15至31任一項所述的方法制備的劑型，任選地與有效量的另一種抗癌劑，用于治療患有癌癥的患者體內(nèi)癌癥的用途。51.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述劑型適于口服給藥。52.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述劑型為靜脈給藥。53.權(quán)利要求50所述的用途，其中其中所述患者是未接受過化療的。54.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述患者之前已經(jīng)接受過化療并且/或者已經(jīng)發(fā)展出了針對有機鉬抗癌劑而非吡鉬的抗性。55.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述吡鉬的治療效果和所述另一種抗癌劑的治療效果是加和的或協(xié)同的。56.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述癌癥包括實體瘤、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、腎癌(kidneycancer)、膀胱癌、腎癌(kidneycancer)、胃和其他胃腸(GI)癌、間皮瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、胰腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、胸腺癌、乳腺癌、頭頸癌、食管癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肉瘤、卡波濟氏肉瘤、類癌瘤、黑素瘤、腹膜癌、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、非白血性白血病或骨相關(guān)癌。57.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述另一種抗癌劑包括吉西他濱、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體、長春瑞濱、紫杉醇、托泊替康、紫杉萜、多烯紫杉醇/潑尼松、5-氟尿嘧啶/亞葉酸、依托泊苷、貝伐單抗、西妥昔單抗、培美曲塞、氨柔比星或者它們的組合。58.權(quán)利要求50所述的用途，還包括給予所述患者放射療法。59.權(quán)利要求50所述的用途，其中所述放射療法包括X射線、γ射線束照射、近距離放射療法、高能粒子照射，或者給予一種或多種放射性同位素，或者它們的組合。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于穩(wěn)定吡鉑水溶液的方法。這類溶液特別適用于制備用于口服給藥或靜脈給藥的吡鉑單位劑量。文檔編號A61K31/555GK101801198SQ200880022248公開日2010年8月11日申請日期2008年6月27日優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日發(fā)明者A·J·利,C·A·普羅西星,C·郭,大衛(wèi)·A·卡爾林,羅納德·A·馬特爾申請人:鉑雅制藥公司