專利名稱：：用于制備高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于制備高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
：如下結(jié)構(gòu)式所示化合物作為普拉格雷而為人所熟知。普拉格雷和其可藥用鹽都具有抑制血小板聚集的活性，并可用作為藥物活性成分(尤其是作為抗血栓或抗栓劑)(專利文件1或2)。然而，普拉格雷或其可藥用鹽作為藥物的應(yīng)用需要用于制備高純度普拉格雷或其可藥用鹽的方法。0V(I)結(jié)構(gòu)式(Ia)所示普拉格雷鹽酸鹽可以通過下述制備方法制備。仏c(Ia)專利文件3公開了步驟(i)(iii),而專利文件2公開了步驟(iv)。但是，這些專利文獻(xiàn)均未描述副產(chǎn)物CATP。在結(jié)構(gòu)式中，R代表羥基的保護(hù)基。專利文件l:日本特開平第6-41139號(hào)公報(bào)專利文件2:日本特開第2002-145883號(hào)公報(bào)專利文件3:國際公開第WO96/11203號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所需解決的問題本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用上述方法大規(guī)模制備普拉格雷鹽酸鹽時(shí)，會(huì)導(dǎo)致終產(chǎn)物被副產(chǎn)物CATP所污染，該副產(chǎn)物在以前不為人知。本發(fā)明的目的是提供用于制備CATP等副產(chǎn)物的含量低的高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法。解決問題的方法通過對(duì)制備CATP等副產(chǎn)物的含量低的高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法進(jìn)行大量研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過控制作為上述制備方法中的步驟(i)的氯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度，可以減少作為最終目標(biāo)產(chǎn)物的普拉格雷鹽酸鹽中的副產(chǎn)物CATP的含量。從而，完成了本發(fā)明。對(duì)于作為步驟(i)的氯化反應(yīng)的反應(yīng)條件，國際公開第WO96/11203號(hào)小冊(cè)子在參考實(shí)施例12-1和12-2中有如下描述將氯化劑"在保持液溫低于5。C的條件下逐滴加入。在液溫逐漸上升到室溫后(20。C)，將所得混合物在攪拌下反應(yīng)1.5小時(shí)"。因此，以前認(rèn)為在加入、任選滴加氯化劑后的反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫或更高的溫度。與此相反，本發(fā)明通過將加入、任選滴加氯化劑過程中的反應(yīng)溫度以及加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度控制在低溫，可以減少最終目標(biāo)產(chǎn)物普拉格雷鹽酸鹽中副產(chǎn)物CATP的含量。本發(fā)明提供制備普拉格雷鹽酸鹽的方法，其特征在于，控制上述制備步驟(i)(iv)中的步驟(i)的反應(yīng)溫度；通過所述制備方法得到高純度普拉格雷鹽酸鹽；含有高純度普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分的藥物組合物(特別是預(yù)防或治療血栓或栓子所導(dǎo)致疾病的治療劑)；應(yīng)用高純度普拉格雷鹽酸鹽制備所述藥物組合物；以及預(yù)防或治療疾病(尤其是血栓形成或栓塞)的方法，該方法包括將含有藥理學(xué)有效量的高純度普拉格雷鹽酸鹽的所述藥物組合物給予溫血?jiǎng)游?尤其是人)。本發(fā)明如下(1)用于合成普拉格雷鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟(i)通過在溶劑中加入、任選滴加氯化劑以使化合物(III)氯化；(ii)在溶劑中、在堿的存在下，將所得化合物(IV)與化合物(V)或其鹽反應(yīng)；(iii)在溶劑中、在堿和乙酰化催化劑的存在下，通過使乙?；噭┡c所得化合物(II)反應(yīng)以使其乙?；缓?iv)在溶劑中向所得化合物(I)中加入鹽酸，由此制備普拉格雷鹽酸鹽；其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-20。C5。C，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度為-20。C5。C。(2)(l)的制備方法，其特征在于，步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-10。C5。C,在加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度為-10。C5。C。(3)(l)的制備方法，其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-5。C5。C，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度為-5。C5。C。(4)(1)(3)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為-20。C15。C;(5)(1)(3)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為-10。C15。C;(6)(1)(3)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為0。C15。C;(7)(1)(6)中任一項(xiàng)的制備方法，其中，氯化劑是氯氣；(8)(1)(7)中任一項(xiàng)的制備方法，其中，R為以下通式所代表的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R'、112和113分別代表芳基或具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的烷基；(9)(8)的制備方法，其中，其中，R1、f和W分別代表苯基或具有1-5個(gè)碳原子的烷基；(10)(1)(7)中任一項(xiàng)的制備方法中，R為叔丁基二曱基曱硅烷基；(11)(1)(10)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，在步驟(ii)中，在醚或腈中將化合物(II)重結(jié)晶；(12)(1)(10)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，在步驟(ii)中，在乙腈中將化合物(II)重結(jié)晶；(13)(1)(12)中任一項(xiàng)的制備方法，其中，所述乙?；噭┦且宜狒?；(14)(1)(13)中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，將步驟(iii)中所得的化合物(I)不經(jīng)純化地用于隨后的步驟(iv);(15)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由(1)(14)的制備方法制備，含有0.3%以下的CA丁P;(16)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由(1)(14)的制備方法制備，含有0.1%以下的CATP;(17)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由(1)(14)的制備方法制備，含有0.04%以下的CATP;(18)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由(1)(14)的制備方法制備，含有0.03%以下的CATP;(19)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由(1)(14)的制備方法制備，含有0.02%以下的CATP;(20)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.3%以下的CATP;(21)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.1%以下的CATP;(22)普拉;格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.04%以下的CATP;(23)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.03。/。以下的CATP;(24)普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.02%以下的CATP;(25)包含(15)(24)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分的藥物組合物；(26)用于溫血?jiǎng)游锏挠裳ɑ蛩ㄗ铀鶎?dǎo)致的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其包含(15)(24)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分；或(27)用于人的由血栓形成或栓塞所導(dǎo)致的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其包含(15)(24)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明，"羥基保護(hù)基"只要在反應(yīng)過程中能夠穩(wěn)定的保護(hù)羥基的基團(tuán)就無特別限制，而且具體是指能夠通過諸如氫解、水解、電解以及光解的化學(xué)方法裂解的保護(hù)基。這些保護(hù)基可為例如，乙基辛酰基、3，7-二曱基辛?；?、十一酰基、十二烷?；⑹；⑹孽；?、十五?；?、十六?；?、1-曱基十五?；?、14-曱基十五?；?、13,13-二曱基十四?；?、十七酰基、15-曱基十六?；?、十八?；?、1-曱基十七?；?、十九?；?、二十?；⒒蚨货；?，被羧基取代的烷基羰基(諸如琥珀?；⒐劝滨；蚣憾；?，被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代的烷基羰基(諸如氯乙?；⒍纫阴；⑷纫阴；⒒蛉阴；?，飽和環(huán)烴-羰基基團(tuán)(如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁甲酰基、環(huán)戊曱?；?、環(huán)己曱酰基、環(huán)庚曱?；颦h(huán)辛甲?；?，被低級(jí)烷氧基取代的烷基羰基(諸如曱氧基乙酰基)，或者不飽和烷基羰基(諸如(E)-2-曱基-2-丁烯?；?；包括如下基團(tuán)的芳?；蓟驶?諸如苯曱?；c-萘?xí)貂；?、P-萘?xí)貂；?、吡啶甲酰基、噻吩甲?；?、呋喃曱酰?，卣代芳曱酰基(諸如2-溴苯曱?；?-氯苯曱酰基)，被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代的芳甲?；?諸如2,4，6-三曱基笨曱?；?-曱苯酰基)，低級(jí)烷氧基化的芳曱酰基(諸如4-甲氧苯曱?；?，被羧基取代的芳曱?；?諸如2-羧基苯曱酰基、3-羧基苯甲?；?-羧基苯曱?；?，被硝化的芳曱?；?如4-硝基苯曱酰基或2-硝基苯曱?；?，被低級(jí)烷氧基羰基取代的芳曱?；?諸如2-(曱氧基羰基)苯曱?；?，或者被芳基取代的芳基羰基(諸如4-聯(lián)苯曱酰基)；包括如下基團(tuán)的羰基氧基烷基氧代二氧雜環(huán)戊烯基曱基(oxodioxolenylmethyl才*乂、:；才*乂"二"的(如(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯基-4-基)曱基或(5-苯基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯基-4-基)曱基)；琥珀酸的半酯鹽殘基(halfestersaltresidue);磷酸的酯鹽殘基；酯形成殘基(諸如氨基酸)；氨基曱?；槐灰粋€(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基曱?；?；羰基氧基烷氧基羰基(諸如新戊酰氧基甲氧基羰基)；或者曱硅烷基(諸如三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三丙基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)。在這些保護(hù)基中，優(yōu)選曱硅烷基；更優(yōu)選的基團(tuán)如通式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、112和W分別代表芳基或含有1~10個(gè)碳原子的烷基、優(yōu)選含有1~5個(gè)碳原子的烷基或苯基；還更優(yōu)選叔丁基二曱基曱硅烷基。根據(jù)本發(fā)明，"含有1~10個(gè)碳原子的烷基，，可以是含有1~10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基(包括其同分異構(gòu)體)、丁基(包括其各種同分異構(gòu)體)、戊基(包括其各種同分異構(gòu)體)、己基(包括其各種同分異構(gòu)體)、庚基(包括其各種同分異構(gòu)體)、辛基(包括其各種同分異構(gòu)體)、壬基(包括其各種同分異構(gòu)體)或癸基(包括其各種同分異構(gòu)體)。優(yōu)選含有1~5個(gè)碳原子的烷基；更優(yōu)選曱基、乙基、丙基(包括其同分異構(gòu)體)或丁基(包括其各種同分異構(gòu)體)；還更優(yōu)選甲基或叔丁基。根據(jù)本發(fā)明，"芳基"是指如下基團(tuán)例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基或菲基，并且優(yōu)選含有6~8個(gè)碳原子的芳基，更優(yōu)選苯基。本發(fā)明化合物可在分子中含有不對(duì)稱碳原子；據(jù)此，可存在光學(xué)異構(gòu)體(包含非對(duì)映異構(gòu)體)，這些異構(gòu)體同樣包含在本發(fā)明化合物中。根據(jù)本發(fā)明，化合物(V)的鹽可為諸如鹽酸鹽或硫酸鹽的無機(jī)酸鹽；諸如對(duì)-曱苯磺酸鹽或曱磺酸鹽的有機(jī)磺酸鹽；或者諸如乙酸鹽或丙酸鹽的有機(jī)羧酸鹽。優(yōu)選無機(jī)酸鹽或有機(jī)磺酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽或?qū)鮉酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，"CATP"為2-乙酰氧基-5-[5-氯-l-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氬p塞吩[3,2-c]吡啶，其如下圖結(jié)構(gòu)式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明的CATP中有不對(duì)稱碳原子，據(jù)此會(huì)存在光學(xué)異構(gòu)體；任何光學(xué)異構(gòu)體或其混合物都包含在本發(fā)明的CATP定義中。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以制備出高純度的普拉格雷鹽酸鹽，其中所含的諸如副產(chǎn)物CATP等的雜質(zhì)含量低。特別是，與其他結(jié)構(gòu)相似的副產(chǎn)物相比，本發(fā)明可以極大地降低副產(chǎn)物CATP的含量。附圖簡述圖1是實(shí)施例1所獲得的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜圖2是實(shí)施例2所獲得的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜圖；以及圖3是參考實(shí)施例1所獲得的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜圖。發(fā)明的最佳實(shí)施方式在本發(fā)明步驟(i)中用作起始物質(zhì)的化合物(m)可以通過國際公開第WO96/11203號(hào)小冊(cè)子中所描述的方法制備。在本發(fā)明步驟(ii)中用作起始物質(zhì)的化合物(V)可以通過國際公開第WO96/11203號(hào)小冊(cè)子中所描述的方法制備。發(fā)明制備高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法如下步驟(i)本步驟涉及通過在溶劑中加入、任選滴加氯化劑以使化合物(m)氯化，從而得到化合物(IV)。本步驟中所用的氯化劑可為，例如氯氣或磺酰氯，并且優(yōu)選氯氣上述步驟中所使用的溶劑沒有特別限制，只要其能在一定程度上溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可。所述溶劑可為，例如諸如四氬呋喃、乙醚或二噁烷的醚溶劑，諸如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷的卣代溶劑，諸如苯、曱苯或二曱苯的芳烴溶劑，諸如乙腈、丙腈或苯基腈的腈溶劑，或諸如二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基咪唑啉酮的酰胺溶劑。優(yōu)選囟代溶劑，更優(yōu)選二氯曱烷。相對(duì)于i摩爾化合物(m),本步驟中所使用的氯化劑的量通常為0.5~3摩爾、優(yōu)選0.82摩爾、更優(yōu)選0.91.5摩爾。本步驟中，當(dāng)加入、任選滴加氯化劑時(shí)，反應(yīng)溶液的溫度根據(jù)試劑、溶劑等而變化。但是，其通常為-20。O5。C、優(yōu)選-10。O5。C、更優(yōu)選-5。C5。C。本步驟中加入、任選滴加氯化劑的時(shí)間根據(jù)氯化劑的類型和量而變化。但是，其通常為30分鐘~24小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)~12小時(shí)、更優(yōu)選1~6小時(shí)。本步驟中，加入、任選滴加氯化劑后的反應(yīng)溫度根據(jù)試劑、溶劑等而變化。但是，其通常為-20。05。(、優(yōu)選-io。os。c、更優(yōu)選陽50C~50C。本步驟中，加入、任選滴加氯化劑后的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑或反應(yīng)溫度等而變化。但是，其通常為30分鐘12小時(shí)、優(yōu)選1~6小時(shí)、更優(yōu)選13小時(shí)。本步驟的反應(yīng)結(jié)束后，可通過有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法將化合物(IV)分離出來。也可不分離化合物(IV)而將反應(yīng)液直接用于隨后的步驟(ii)。本步驟反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度通常為-20。C15。C、優(yōu)選-10。C15。C、更優(yōu)選0。C15。C。步驟(ii)本步驟涉及通過在堿的存在下，將化合物(IV)與化合物(V)或其鹽在溶劑中反應(yīng)，以制備化合物(II)。相對(duì)于1摩爾的化合物(V),本步驟中化合物(IV)的量通常為0.53摩爾、優(yōu)選0.82摩爾、更優(yōu)選0.9-1.2摩爾。上述步驟中所使用的溶劑沒有特別限制，只要其能在一定程度上溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可。所述溶劑可為，例如諸如四氬呋喃、乙醚或二噁烷的醚溶劑，諸如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷的卣代溶劑，諸如苯、曱苯或二曱苯的芳烴溶劑，諸如乙腈、丙腈或苯基腈的腈類溶劑，或諸如二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基咪唑啉酮的酰胺溶劑。優(yōu)選醚類溶劑、卣代溶劑、腈溶劑或酰胺溶劑，更優(yōu)選四氫呋喃、二氯曱烷、乙腈或二曱基乙酰胺。上述步驟中所使用的堿沒有特別限制。優(yōu)選叔胺，例如諸如三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺的三烷基單胺，或諸如二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十一碳烯或四曱基乙二胺的三烷基二胺，優(yōu)選三烷基單胺、更優(yōu)選三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺。相對(duì)于1摩爾的化合物(V)，本步驟中所使用的堿的量通常為0.53摩爾、優(yōu)選0.52摩爾、更優(yōu)選0.71.5摩爾。本步驟中，通過使銨鹽或季銨鹽存在于反應(yīng)體系中，可以期待促進(jìn)反應(yīng)的效果。反應(yīng)促進(jìn)添加劑可為，例如季銨鹽，其包括四烷基卣代銨(諸如氯化四曱銨、溴化四曱胺、氯化四乙胺、溴化四乙胺、氯化四丁胺或溴化四丁胺)或三烷基單苯曱基囟代銨(諸如氯化三甲基單苯曱基銨或氯化三乙基單苯曱基銨)，四垸基卣代銨包含具有l(wèi)-20個(gè)碳原子的烷基，三烷基單苯曱基卣代銨包含具有1~20個(gè)碳原子的烷基；堿金屬溴化物，其包括溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀或溴化銫；或堿金屬碘化物，其包括碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀或橫化銫。優(yōu)選溴化四乙胺、溴化四丁胺或^典化鈉。當(dāng)添加劑是季銨鹽時(shí)，相對(duì)于1摩爾的化合物(VI)，本步驟中所使用的反應(yīng)促進(jìn)添加劑的量通常為0.015摩爾、優(yōu)選0.1-2摩爾；當(dāng)添加劑是堿金屬溴化物或碘化物時(shí)，相對(duì)于1摩爾的化合物(VI)，本步驟中所使用的反應(yīng)促進(jìn)添加劑的量通常為0.0010.6摩爾、優(yōu)選0,010.5摩爾。本步驟中的反應(yīng)溫度根據(jù)試劑、溶劑等而變化。但是，其通常為-20。C100。C、優(yōu)選-10。O70。C、更優(yōu)選0。C60。C。本步驟的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等而變化。但是，其通常為30分鐘24小時(shí)、優(yōu)選112小時(shí)、更優(yōu)選110小時(shí)。本步驟反應(yīng)結(jié)束后，可通過有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法將化合物(II)分離出來。也可不分離化合物(II)而將反應(yīng)液直接用于隨后的步驟(iii)。但是，優(yōu)選將化合物(II)分離并經(jīng)重結(jié)晶純化。這樣可進(jìn)一步減少終產(chǎn)物普拉格雷鹽酸鹽中的副產(chǎn)物CATP的含量，這可期望制備出高純度的普拉格雷鹽酸鹽。用于化合物(II)的重結(jié)晶的溶劑并沒有特別限制，只要其能在一定程度上溶解化合物(II)并且不與之發(fā)生反應(yīng)即可。該溶劑可為，例如諸如四氫呋喃、乙醚或二噁烷的醚溶劑，諸如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷的卣代溶劑，諸如苯、曱苯或二甲苯的芳烴溶劑，諸如乙腈、丙腈或苯基腈的腈溶劑，或諸如二甲基曱酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基咪唑啉酮的酰胺溶劑。優(yōu)選醚溶劑或腈溶劑，更優(yōu)選乙腈。重結(jié)晶過程中的溫度通常為30。C80。C、優(yōu)選40。C70。C、優(yōu)選40。C60。C。在溶解后，逐漸冷卻溶液。優(yōu)選在30。C加入不良溶劑(優(yōu)選水)，然后冷卻到-5。C10。C并攪拌1~6小時(shí)。如有需要，還可加入晶種。步驟(iii)本步驟涉及通過在堿和乙酰化催化劑的存在下，使乙酰化試劑與化合物(n)在溶劑中反應(yīng)以將化合物(n)乙?；?，從而得到化合物(i)。本步驟中所使用的乙?；呋瘎┛蔀椋缰T如4-二曱基氨基吡p定、4-二乙基氨基吡啶或4-二丙基氨基吡啶的4-二烷基氨基吡啶，并且優(yōu)選4-二甲基氨基吡啶。相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，本步驟中所使用的乙?；呋瘎┩ǔ?.1~10摩爾％，也可過量使用。本步驟中所使用的乙?；噭┛蔀椋缫宜狒蛞阴Ｂ?，并且優(yōu)選乙酸酐。相對(duì)于i摩爾的化合物(n),本步驟中所使用的乙酸酐的量通常為110摩爾、優(yōu)選15摩爾，本步驟中所使用的溶劑沒有特別限制，只要其能在一定程度上溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)即可。所述溶劑可為，例如諸如四氬^^喃、乙醚或二噁烷的醚溶劑，諸如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷的面代試劑，諸如苯、曱苯或二曱苯的芳烴溶劑，諸如乙腈、丙腈或苯基腈的腈溶劑，或是諸如二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺或二曱基咪唑啉酮的酰胺溶劑。優(yōu)選醚溶劑、卣代溶劑、腈溶劑或酰胺溶劑，尤其優(yōu)選四氫呋喃、二氯曱烷、乙腈或二曱基乙酰胺。上述步驟中所使用的堿沒有特別限制。優(yōu)選叔胺，例如諸如三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺的三烷基單胺，或諸如二氮雜二環(huán)辛烷、二氮雜二環(huán)十一碳烯或四曱基乙二胺的三烷基二胺，優(yōu)選三烷基單胺、更優(yōu)選三乙胺。相對(duì)于i摩爾的化合物(n),本步驟中所使用的堿的量通常為1~10摩爾、優(yōu)選15摩爾。本步驟中的反應(yīng)溫度根據(jù)反應(yīng)物、溶劑等而變化。但是，通常為-50。C50。C、優(yōu)選-30。C30。C、更優(yōu)選-20。C20。C。本步驟中的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等而變化。但是，通常為30分鐘24小時(shí)、優(yōu)選112小時(shí)、更優(yōu)選16小時(shí)。本步驟反應(yīng)結(jié)束后，可通過有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法將化合物(I)分離出來。也可不分離化合物(I)而將反應(yīng)液直接用于隨后的步驟(iv)。步驟(iv)本步驟涉及通過將鹽酸加入、任選滴加到溶劑中的化合物(I),以制備普拉格雷鹽酸鹽。在本步驟中，加入、任選滴加鹽酸溶液可以如下實(shí)施將該酸逐滴滴力口，或一次性力口入，或分兩次多次力口入。本步驟所使用的溶劑沒有特別限制，只要其能在一定程度上溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)發(fā)生就可以。上述步驟所使用的溶劑可為，例如諸如己烷、環(huán)己烷、庚烷或石油英、或石油醚的脂族烴，諸如苯、曱苯或二曱苯的芳烴溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯的卣代溶劑，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二嗯烷、二曱氧基乙烷或二乙二醇二曱基醚的醚溶劑，諸如丙酮、曱基乙基曱酮或二乙基酮的酮溶劑，諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯的酯，諸如乙酸或丙酸的羧酸，或者諸如乙腈或丙腈的腈溶劑。優(yōu)選醚、酮、酯、羧酸或腈，更優(yōu)選四氫呋喃、二嗨烷、丙酮、曱基乙基曱酮、乙酸乙酯、乙酸或是乙腈，還更優(yōu)選四氫呋喃、二嗯烷、乙酸或丙酮，并且最優(yōu)丙酮。本步驟中的反應(yīng)溫度根據(jù)試劑、溶劑等而變化。但是，通常為-20。C100。C、優(yōu)選0。C70。C、更優(yōu)選30。C60。C，最優(yōu)選40。C55。C。本步驟的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)試劑、溶劑、反應(yīng)溫度等而變化。但是，通常為5分鐘10小時(shí)、優(yōu)選10分鐘5小時(shí)。本步驟的優(yōu)選實(shí)施方式是如下方法，其涉及將化合物(I)溶于丙酮，經(jīng)2分鐘10分鐘的時(shí)間、于0。C70。C(優(yōu)選35。C60。C)，向丙酮溶液中滴加一半所需量的濃鹽酸(通常，所需量與噻吩并吡啶形式為相同摩爾數(shù))，如有需要，可加入晶種；然后，在相同溫度下反應(yīng)30分鐘2小時(shí)，并經(jīng)30分鐘~2小時(shí)的時(shí)間進(jìn)一步滴加剩余所需量的濃鹽酸，隨后于0。C70。C(優(yōu)選25。C55。C)反應(yīng)13小時(shí)。上述步驟的反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽。例如，通過在反應(yīng)結(jié)束后過濾收集析出的晶體或在反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑而得到目標(biāo)化合物。如有需要，通過例如重結(jié)晶、再沉淀或?qū)游龅某Ｒ?guī)方法，可以將所得的目標(biāo)化合物進(jìn)一步純化。本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽可被放置于空氣中或重結(jié)晶以吸附水，從而具有吸附的水或形成水合物；含水化合物也包含在本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽中。另外，其含有任意量的溶劑的溶劑化物也包含在本發(fā)明的普拉格雷鹽酸鹽中。應(yīng)用液相色鐠法測(cè)量普拉格雷鹽酸鹽中CATP的含量，并以面積百分?jǐn)?shù)的形式表示CATP在游離普拉格雷中的含量。在本發(fā)明的高純度普拉格雷鹽酸鹽中，CATP的含量通常為0.3%以下，優(yōu)選為0.1%以下，更優(yōu)選0.04%以下，也優(yōu)選0.03%以下，尤其優(yōu)選0.02%以下。普拉格雷鹽酸鹽的純度，即普拉格雷的含量，可以通過如對(duì)CATP含量所描述的那樣來測(cè)量。本發(fā)明的高純度普拉格雷鹽酸鹽的純度通常是95%以上，優(yōu)選97%以上，尤其優(yōu)選99%以上。本發(fā)明所獲得的高純度普拉格雷鹽酸鹽具有優(yōu)良的口服吸收度、代謝活性化活性、血小板聚集抑制活性，毒性低并且還具有良好的貯存和處理穩(wěn)定性，因此，可用作藥物(優(yōu)選用于由血栓或栓子所引起疾病的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)；更優(yōu)選用于血栓形成或栓塞的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑))。此外，該藥物優(yōu)選用于溫血?jiǎng)游?，更?yōu)選用于人。當(dāng)作為用于疾病的治療劑或預(yù)防劑而使用時(shí)，可通過如下形式給予本發(fā)明的高純度普拉格雷鹽酸鹽本身或其與可藥用的賦形劑、稀釋劑等的適當(dāng)?shù)幕旌衔镆云瑒?、膠嚢劑、粒劑、粉劑、糖漿劑等形式口服給予，或以注射劑、栓劑等形式經(jīng)胃腸道外給予。這些制劑通過公知方法制備，所述方法所使用的添加劑包括填充劑(可為例如，有機(jī)填充劑(例如糖類衍生物，諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物，諸如玉米淀粉、土豆淀粉、a-淀粉或糊精；纖維素衍生物，諸如微晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖或支鏈淀粉)；無機(jī)填充劑(例如硅酸鹽衍生物，諸如輕質(zhì)無水硅酸、合成石圭酉交4呂、石圭酉吏4丐或石圭酉臾4美4呂(magnesiummetasilicatealuminate^夕珪酸7A$>酸乂夕'承->々厶))；磷酸鹽，諸如磷酸氬鉤；碳酸鹽諸如碳酸鈣；或硫酸鹽，諸如硫酸鉀))、潤滑劑(可為例如，硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，諸如硬脂酸鉤或硬質(zhì)酸鎂；滑石粉；蠟，諸如蜂蠟或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，諸如硫酸鈉；乙二醇；反式丁烯二酸；苯曱酸鈉；D，L-亮氨酸；十二烷基辟u酸鹽，諸如十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；硅酸鹽，諸如硅酐或水合硅酸鹽；或上述淀粉衍生物)、粘合劑(可為例如，羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或類似上述賦形劑的化合物)、崩解劑(可為例如，纖維素衍生物，諸如低取代羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)交聯(lián)羥曱基纖維素鈉；化學(xué)修飾的變性淀粉/纖維素，諸如羧曱基淀粉、羧曱基淀粉鈉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；或上述淀粉衍生物)、乳化劑(可為例如，膠態(tài)白土，諸如皂土或硅酸鎂鋁；金屬氫氧化物，諸如氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鈣；陽離子表面活性劑，諸如苯扎氯銨；或非離子型表面活性劑，諸如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯)、穩(wěn)定劑(可為例如，對(duì)羥基苯曱酸酯，諸如對(duì)羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯；醇，諸如三氯叔丁醇、苯曱醇或苯乙醇；苯扎氯胺；酚，諸如苯酚或曱酚；硫柳汞；脫氫乙酸；或山梨酸)、矯味劑(可為例如，通常用的甜味劑、酸化劑或調(diào)味劑)以及稀釋劑。根據(jù)癥狀、年齡等的不同，藥物的用量也不同。根據(jù)癥狀，可將其每日分一至七次口服給予或靜脈注射給予成人，口服給予時(shí)，下限劑量為O.lmg(優(yōu)選lmg)/劑，上限劑量為1,000mg(優(yōu)選500mg)/劑；靜脈注射給予時(shí)，下限劑量為O.Olmg(優(yōu)選0.1mg)/劑，上限劑量為500mg(優(yōu)選250mg)/劑。因此，對(duì)于體重60kg的人的每劑使用量，在口服給予時(shí)，下限劑量為0.0017mg/kg(優(yōu)選0.017mg/kg)，上限劑量為17mg/kg(優(yōu)選8.3mg/kg);靜脈注射給予時(shí)，下限劑量為0.00017mg/kg(優(yōu)選0.0017mg/kg)，上限劑量為8.3mg/kg(優(yōu)選4.2mg/kg)。實(shí)施例下面將通過實(shí)施例、參考實(shí)施例以及測(cè)試實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但是，本發(fā)明并不受此限制。實(shí)施例1(1)2-氟-a-環(huán)丙曱?；綍趸?步驟(i))將100g環(huán)丙基-2-氟苯甲基曱酮和886g二氯曱烷混合，在水浴下攪拌而獲得混合溶液。經(jīng)20分鐘向所得混合溶液中通入3.98g(0.1當(dāng)量)氯氣，同時(shí)保持溶液溫度不高于5°C,然后將其在相同的溫度下攪拌0.5小時(shí)。接下來，在相同的溫度下，再經(jīng)220分鐘向其中通入39.8g(l當(dāng)量)的氯氣，通過在相同的溫度下攪拌使其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在在攪拌下向所得反應(yīng)溶液中滴加236g3%硫代硫酸鈉溶液，同時(shí)保持溶液溫度不高于15。C。滴加完畢后，將上述溶液攪拌10分鐘，然后對(duì)其進(jìn)行分液操作。將所得有機(jī)層依次用589g預(yù)冷的8%碳酸氫鈉水溶液和168g預(yù)冷水洗滌，然后減壓濃縮，得到145g油狀標(biāo)題化合物(純品含量95.4g，產(chǎn)率80%)。在這些操作過程中，溶液溫度為0。C15。C。(2)2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-5-(ot-環(huán)丙曱?；?2-氟芐基)-4，5,6，7-四氬噻吩[3，2-c]吡啶(步驟(ii))向含有115g5,6,7，7a-四氫-4H-噻吩[3,2c]吡啶-2-酮.對(duì)曱苯磺酸鹽、60.7g叔丁基二甲基氯甲硅烷和277g二氯曱烷的混合物加入40.7g三乙胺，將它們于25°C攪拌1小時(shí)，獲得混合溶液。向上述混合溶液中加入78.1g得自(l)的2-氟-a-環(huán)丙曱?；郊谆取?0.8g三乙胺和1.57g碘化鈉，然后通過于45°C攪拌使它們反應(yīng)1小時(shí)，再進(jìn)一步于52。C反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向所得反應(yīng)溶液加入全部的如下配制的磷酸鹽緩沖溶液，然后進(jìn)行分液操作，隨后用116g二氯曱烷對(duì)水層進(jìn)行反萃取，所述配制方法為向9.50gKH2P04和0.95gNa2HP04.12H20中加蒸餾水至溶液總重量為358g。將所得有機(jī)層合并，減壓濃縮直至殘留物體積為218ml。向其中加入476g乙腈，然后將所得混合物減壓濃縮至殘留物體積為517ml。向所得殘留物中加入238g乙腈，然后將其于30。C攪拌30分鐘。然后，向其中加入122g水，隨后于0。C攪拌3小時(shí)。通過過濾收集析出的晶體，用69.0g預(yù)冷的乙腈洗滌后并減壓干燥，獲得131g標(biāo)題化合物。(3)2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟千基)-4,5,6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶(步驟(iii))向15.0g得自(2)中的2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-5-(a-環(huán)丙曱?；?2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶、5.10g三乙胺、41.3mg4-二曱基氨基吡啶以及75g乙腈的混合物中，滴加3.90g溶有4.13g乙酸酐的乙腈溶液，通過于0°C攪拌1小時(shí)使所得混合物反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在所得反應(yīng)溶液中加入50.6g冷水，于-15。C攪拌30分鐘。通過過濾收集析出的晶體，用15.1g乙腈和11.9g水的混合溶液洗滌，然后減壓干燥，獲得10.8g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)122124°C。(4)2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙曱?；?2-氟芐基)-4，5，6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(步驟(iv))向8.00g得自(3)中的2-乙酰氧基-5-(01-環(huán)丙曱酰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶和398mg活性粘土中加入43g丙酮，將所得混合物在32°C條件下攪拌。過濾所得反應(yīng)溶液，用4.41g丙酮洗滌殘留物，然后于52°C、經(jīng)1分鐘將1.12g36%濃鹽酸滴加到所得溶液中。向其中加入238mgB2結(jié)晶0艮據(jù)日本特開第2002-145883號(hào)公報(bào)中所描述的方法獲得)作為晶種，然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而，經(jīng)1小時(shí)向其中滴加1.07g36%的濃鹽酸，然后將其于40°C攪拌2小時(shí)，隨后再于30°C攪拌1小時(shí)。通過過濾收集析出的晶體，用15.8g丙酮洗滌，于50。C減壓干燥5小時(shí)，獲得8.03g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)194~197°C。實(shí)施例2(1)2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)-5-(a-環(huán)丙甲?；?2-氟千基)-4，5,6,7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶(步驟(ii))向40.0g得自實(shí)施例l-(2)中的、未經(jīng)重結(jié)晶的化合物(II)中加入252g乙腈，然后將其于50。C攪拌IO分鐘后冷卻至30。C。隨后，在相同溫度下，經(jīng)30分鐘向其中滴加40g水，然后將其冷卻至0。C并在相同溫度下攪拌3小時(shí)。通過過濾收集析出的晶體，用30g預(yù)冷的乙腈洗滌并減壓干燥，獲得37.6g標(biāo)題化合物。(2)2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙曱?；?2-氟千基M,5，6/7-四氫噻吩[3,2-0]吡啶(步驟(iii))使用22.5g得自(l)的2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-5-(ot-環(huán)丙甲酰基-2-氟芐基)-4,5,6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶，根據(jù)實(shí)施例1(3)進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得16.4g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)122124°C(3)2-乙酰氧基-5-(01-環(huán)丙曱?；?2-氟千基)-4，5,6，7-四氫噻吩[3，2<1吡啶鹽酸鹽(步驟(iv))使用8.00g得自(2)的2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙曱酰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氬p塞吩[3,2-c]p比咬，根據(jù)實(shí)施例1(4)進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得8.01g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)192~196°C參考實(shí)施例1(1)2-氟-oc-環(huán)丙曱?；郊谆?步驟(i))將100g環(huán)丙基-2-氟苯甲基曱酮和886g二氯曱烷的混合物在冰浴下攪拌，獲得混合溶液。經(jīng)20分鐘向所得混合溶液中通入3.98g(0.1當(dāng)量)氯氣，同時(shí)保持溶液溫度不高于5°C，然后將其在相同的溫度下攪拌0.5小時(shí)。進(jìn)而，在相同的溫度下，再經(jīng)220分鐘向其中通入39.8g(l當(dāng)量)的氯氣，然后逐漸將所得溶液溫度升至20°C，隨后再通過攪拌使其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在攪拌下向所得反應(yīng)溶液中滴加500ml預(yù)冷水，然后將其攪拌10分鐘后進(jìn)行分液操作。將所得有機(jī)層依次用833ml飽和碳酸氬鈉水溶液和333ml水洗滌，然后減壓濃縮得129g油狀標(biāo)題化合物(純品含量96.1g,產(chǎn)率81%)(2)2-乙酰氧基-5-(ct-環(huán)丙甲酰基-2-氟芐基)-4，5，6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(步驟(ii)(iv))使用105g(純品含量78.3g)的得自(l)中的2-氟-a-環(huán)丙曱?；綍趸?，根據(jù)實(shí)施例1(2)(4)的各步驟進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得8.10g標(biāo)題化合物。炫點(diǎn)194196。C參考實(shí)施例2:(雜質(zhì)CATP標(biāo)準(zhǔn)品的制備)(1)5-氯-l-(2-氟苯基)戊-2-酮向5.00g的環(huán)丙基2-氟苯曱基甲酮中加入25ml36。/。的濃鹽酸，然后將其于100。C攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液冷卻后，向其中加入50ml水和50ml二氯曱烷以進(jìn)行分液操作。將所得有機(jī)層用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，獲得6.70g油狀標(biāo)題化合物。(2)1，5-二氯-1-(2-氟苯基)戊-2-酮向9.44g根據(jù)(l)中方法制得的5-氯-l-(2-氟苯基)戊-2-酮中加入63ml二氯曱烷，在保持溶液溫度為15。C的同時(shí)，經(jīng)1分鐘將119ml氯氣通入到該溶液中，然后在相同的溫度下攪拌0.5小時(shí)。進(jìn)而，在同樣溫度下，經(jīng)10分鐘再通入1.19L氯氣，并在相同的溫度下攪拌1.5小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向所得反應(yīng)溶液中加入22ml3%亞石克酸鈉水溶液，以進(jìn)行分液操作。將所得有機(jī)層依次用56ml8%碳酸氪鈉水溶液和16ml水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將所得殘留物減壓蒸餾，獲得3.80g含有目標(biāo)化合物(100。C105。C/48巾自)的餾分。進(jìn)而，用硅膠柱色譜法對(duì)所述餾分進(jìn)行純化(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯49/l(V/V))，獲得1.21g標(biāo)題化合物。(3)2-乙酰氧基-5-(5-氯-l-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5，6,7-四氫噻吩[3，2-c]p比咬使用1.21g得自(2)中的1,5-二氯-1-(2-氟苯基)戊-2-酮，根據(jù)實(shí)施例1(2)和(3)進(jìn)行反應(yīng)和后處理，獲得1.71g含有標(biāo)題化合物的粗品。進(jìn)而，用硅膠柱色譜法對(duì)粗品進(jìn)行純化(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=5/l~>3/l(V/V))，獲得0.77g油狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜圖(CI，m/z):410[M+H]+'H-NMR波譜(400MHz,CDC13)5ppm:1.97-2.05(m,2H),2.26(s,3H)，2.66-2.76(m，3H)，2.79(t，J=5.4Hz，2H),2.85-2.90(m,1H)，3.43-3.59(m，4H)，4.74(s,1H)，6.25(s,1H),7.10-7.20(m,2H)，7.31-7.36(m，1H),7.42-7.47(m，1H)。測(cè)試實(shí)施例1(用于測(cè)量普拉格雷鹽酸鹽中普拉格雷和CATP的含量的方法)對(duì)普拉格雷鹽酸鹽中普拉格雷和CATP的含量的測(cè)量如下所述。將150mg普拉格雷鹽酸鹽溶解于乙腈-水(7:3)的混合溶液中，配制成100ml。在下述條件下，取lOinL溶液進(jìn)行液相色譜分析測(cè)量。測(cè)量條件(液相色譜)檢測(cè)器紫外吸收比色計(jì)(檢測(cè)波長240nm)分析柱CadenzaCD-C18,內(nèi)徑4.6mm;長度15cm;粒徑3(Lim保護(hù)柱無柱溫40。C流動(dòng)相0.01mol/L^^粦酸二氫鉀水i^液四氬吹喃乙腈=13:5:2(V/VA0$厄速1.0mL/min<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>用上述液相色譜法測(cè)量普拉格雷和CATP的含量，用面積(％)比來表示。圖1、2、3分別表示通過實(shí)施例1、2和參考實(shí)施例1所制得的普拉格雷鹽酸鹽的液相色譜分析結(jié)果。與參考實(shí)施例1相比，終產(chǎn)物普拉格雷鹽酸鹽中的CATP含量在實(shí)施例1和2中顯著降低，在實(shí)施例1和2的步驟(i)中，氯氣的加入以及其后的反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行，而在參考實(shí)施例1中，加入氯氣后的反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。與實(shí)施例1相比，在實(shí)施例2中終產(chǎn)物普拉格雷鹽酸鹽中的CATP含量減少得更多，在實(shí)施例2中，在步驟(ii)中獲得的2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-5-(oc-環(huán)丙甲?；?2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶經(jīng)重結(jié)晶純化，而在實(shí)施例1中，其未經(jīng)重結(jié)晶純化。工業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明，可制備出高純度的、諸如副產(chǎn)物CATP的雜質(zhì)含量低的普拉格雷鹽酸鹽，并得到了其制備方法。權(quán)利要求1.用于合成普拉格雷鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟(i)通過在溶劑中加入、任選滴加氯化劑以使下式所代表的化合物氯化(ii)在溶劑中、在堿的存在下，將所得的由下式所代表的化合物與以下通式所代表的化合物或其鹽反應(yīng)，其中，R代表羥基保護(hù)基團(tuán)；(iii)在溶劑中、在堿和乙?；呋瘎┑拇嬖谙拢ㄟ^使乙?；噭┡c下式所代表的所得化合物反應(yīng)以使其乙?；渲?，R的意義同上；(iv)在溶劑中向下式所代表的所得化合物中加入、任選滴加鹽酸，由此制備下式所代表的普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-20℃～5℃，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度為-20℃～5℃。2.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-10。C5。C，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度為-10。C5。C。3.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-5。C5。C，在加入、任選滴加氯化劑之后，反應(yīng)溫度為-5。C5。C。4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為-20。O15。C。5.權(quán)利要求13中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為-10。C15。C。6.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應(yīng)結(jié)束后的后處理溫度為0。C15。C。7.權(quán)利要求16中任一項(xiàng)的制備方法，其中，所述氯化劑為氯氣8.權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)的制備方法，其中，R為以下通式所代表的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R1、112和113分別代表芳基或具有110個(gè)碳原子的烷基。9.權(quán)利要求8的制備方法，其中，R1、W和RS分別代表苯基或具有1~5個(gè)碳原子的烷基。10.權(quán)利要求17中任一項(xiàng)的制備方法，其中，R為叔丁基二曱基曱硅烷基。11.權(quán)利要求110中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，在步驟(ii)中，在醚或腈中將通式(II)所代表的所得化合物重結(jié)晶。12.權(quán)利要求110中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，在步驟(ii)中，在乙腈中將通式(II)所代表的所得化合物重結(jié)晶。13.權(quán)利要求112中任一項(xiàng)的制備方法，其中，所述乙?；噭橐宜狒?4.權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)的制備方法，其特征在于，將步驟(iii)中獲得的、式(I)所代表的所得化合物不經(jīng)純化地用于隨后的步驟(iv)。15.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)的制備方法制備，含有0.3。/。以下的CATP。16.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)的制備方法制備，含有0.1%以下的CATP。17.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)的制備方法制備，含有0.04y。以下的CATP。18.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)的制備方法制備，含有0.03。/。以下的CATP。19.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，由權(quán)利要求1~14中任一項(xiàng)的制備方法制備，含有0.02Q/q以下的CATP。20.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.3%以下的CATP。21.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.1。/。以下的CATP。22.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.04。/。以下的CATP。23.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.03%以下的CATP。24.普拉格雷鹽酸鹽，其特征在于，含有0.02%以下的CATP。25.包含權(quán)利要求15~24中任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分的藥物組合物。26.其包含權(quán)利要求15~24中任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分。27.用于人的由血栓形成或栓塞所導(dǎo)致的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其包含權(quán)利要求15~24中任一項(xiàng)的普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分。全文摘要本發(fā)明的目的是提供CATP等的含量少的普拉格雷鹽酸鹽。在結(jié)構(gòu)式中，R代表羥基的保護(hù)基。本發(fā)明提供用于制備上式所示普拉格雷鹽酸鹽的方法，其特征在于，在步驟(i)中，將加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度以及加入、任選滴加氯化劑之后的反應(yīng)溫度控制在低溫。文檔編號(hào)A61P7/02GK101675058SQ20088001455公開日2010年3月17日申請(qǐng)日期2008年2月29日優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日發(fā)明者和田幸周,宮田博之,橫田尚之申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社;宇部興產(chǎn)株式會(huì)社