一種低成本的普拉格雷的環(huán)保制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種低成本的普拉格雷的環(huán)保制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 普拉格雷（I，Prasugrel)，化學(xué)名稱為2-乙酰氧基-5_(a-環(huán)丙羰基-2-氟芐 基）-4, 5, 6, 7-四氫噻吩并[3, 2-c]吡啶鹽酸鹽，CAS號(hào)為：[150322-43-3]，是由日本第 一三共公司和美國禮來公司共同開發(fā)的口服抗血栓藥物，用于預(yù)防已接受急診和將進(jìn)行延 遲經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成，2009年7月經(jīng)美國 FDA批準(zhǔn)上市，用于治療動(dòng)脈粥狀硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。普拉格雷是一個(gè)無活性的 前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后，才能不可逆地抑制血小板上 的P2Y12二磷酸腺苷受體。和氯吡格雷相比，普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物 轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個(gè)體間的療效差異，更大程度地降 低主要缺血性心血管事件發(fā)生率，其療效優(yōu)于氯吡格雷，具有更廣闊的市場前景。
[0003] 現(xiàn)有報(bào)道的普拉格雷的合成方法主要為以下三條路線：
[0004] EP0542411和《合成化學(xué)》2012年第20卷1期125-127頁陳國華等以2-氟溴芐為 起始原料，經(jīng)過格氏化反應(yīng)后和環(huán)丙基氰加成生成環(huán)丙基-2-氟芐基酮，經(jīng)溴代制備1-環(huán) 丙基-2-鄰氟苯基-2-溴乙酮，再與2-氧代-2, 4, 5, 6, 7, 7a-六氫噻吩并[3, 2-c]吡啶鹽 酸鹽縮合制備5_(a-環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基）-2-氧-2, 4, 5, 6, 7, 7a_六氫噻吩并[3, 2_c] 吡啶，再經(jīng)乙?；Ⅺ}酸成鹽制備普拉格雷，見反應(yīng)路線1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種普拉格雷的環(huán)保制備方法，包括如下步驟； (1) W 2-鄰氣苯基氨基己膳為起始原料，于溶劑中，在嗽晚催化下和丙締酸叔了醋進(jìn) 行N，N-二取代反應(yīng)得到2-鄰氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己膳（II )溶液；
反應(yīng)物無需分離，直接加入環(huán)丙基漠化儀溶液，加成反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-2-鄰氣苯 基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬（III);
(2) 所得1-環(huán)丙基-2-鄰氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬（III)在醇?jí)A 作用下進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng)得到N- a -環(huán)丙幾基-1-鄰氣節(jié)基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬 (IV);
(3) 使N- a -環(huán)丙幾基-1-鄰氣節(jié)基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬（IV )與2-面代己酸 醋經(jīng)SN2取代反應(yīng)得到N- a -環(huán)丙幾基-1-鄰氣節(jié)基-3- (2-燒氧幾基）己基嗽晚-4-酬 (V );
(4) N-a-環(huán)丙幾基-1-鄰氣節(jié)基-3-(2-燒氧幾基）己基嗽晚-4-酬（V )和硫化 鋒-己酸進(jìn)行硫代反應(yīng)，再與己酸酢-=己胺己酷化反應(yīng)制得2-己酷氧基-5- ( a -環(huán)丙幾

基-2-氣節(jié)基）-4, 5, 6, 7-四氨唾吩并巧，2-c]化晚（VI);所得產(chǎn)物（VI)于丙酬中和氯 化氨氣體成鹽得到普拉格雷（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（1)取代反應(yīng)中 所述溶劑為四氨快喃、2-甲基四氨快喃、甲基叔了離、環(huán)戊基甲離、N，N-二甲基甲酷胺、 N，N-二甲基己酷胺。
3. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（1)中所述2-鄰氣 苯基氨基己膳與丙締酸叔了醋的摩爾比為1 ; (2. 0-2. 5);所述溶劑和1-環(huán)丙基-2-鄰氣苯 基氨基己酬（II )的質(zhì)量比為（3-15) :1 ;優(yōu)選質(zhì)量比為（4-8) :1 ;所述嗽晚催化劑用量占 2-鄰氣苯基氨基己膳質(zhì)量的0. 2-5% wt。
4. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（1)中所述N，N-二 取代反應(yīng)溫度為-10?50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí)；優(yōu)選10?20°C，反應(yīng)時(shí)間為3-6小 時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（1)中所述1-環(huán)丙 基-2-鄰氣苯基氨基己酬（II )和環(huán)丙基漠化儀反應(yīng)溫度為-30?40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-6 小時(shí)；優(yōu)選-10?20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（2)所述醇?jí)A為叔 了醇鐘；所述叔了醇鐘和1-環(huán)丙基-2-鄰氣苯基-N，N-2-(二叔了氧幾基）己基氨基己酬 (III)的摩爾比為（1.0-2. 0):1 ;所述分子內(nèi)縮合反應(yīng)溫度為-20?30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-12 小時(shí)。
7. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（3)所述2-面代己 酸醋為2-氯己酸甲醋、2-氯己酸己醋、2-漠己酸甲醋或2-漠己酸己醋；所述2-面代己酸醋 和N-a -環(huán)丙幾基-1-鄰氣節(jié)基-3-叔了氧幾基嗽晚-4-酬（IV)的摩爾比為（1. 0-2. 0) : 1。
8. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（4)中，N-a -環(huán)丙 幾基-1-鄰氣節(jié)基-3-(2-燒氧幾基）己基嗽晚-4-酬（V )、己酸、硫化鋒、己酸酢、S己胺 的摩爾比為 1 ; (4. 0-8. 0) : (1. 0-3. 0) ; (1. 0-3. 0) : (1. 5-2. 5)。
9. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（4)中，所述硫代反 應(yīng)溫度為40?90°C，反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)；所述己酷化反應(yīng)溫度為0?50°C，反應(yīng)時(shí)間為 2-10小時(shí)；優(yōu)選10?40°C，反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求1所述的普拉格雷的環(huán)保制備方法，其特征在于步驟（4)成鹽制普拉格 雷（I )反應(yīng)中，2-己酷氧基-5-( a -環(huán)丙幾基-2-氣節(jié)基）-4, 5, 6, 7-四氨唾吩并巧，2-C] 化晚（VI)和氯化氨的摩爾比為1 ; (1. 0-2. 0)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種低成本的普拉格雷的環(huán)保制備方法。該方法以2-鄰氟苯基氨基乙腈為起始原料和丙烯酸叔丁酯進(jìn)行N,N-二取代反應(yīng)，再經(jīng)格氏反應(yīng)得1-環(huán)丙基-2-鄰氟苯基-N,N-2-(二叔丁氧羰基)乙基氨基乙酮(Ⅲ)，再經(jīng)分子內(nèi)縮合得N-α-環(huán)丙羰基-1-鄰氟芐基-3-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(Ⅳ)，然后經(jīng)SN2取代得N-α-環(huán)丙羰基-1-鄰氟芐基-3-(2-烷氧羰基)乙基哌啶-4-酮(Ⅴ)，再和硫化鋅-乙酸、乙酸酐-三乙胺反應(yīng)得2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)成鹽得普拉格雷。本發(fā)明所用原料價(jià)廉易得，操作簡便，工藝安全環(huán)保。
【IPC分類】C07D495-04
【公開號(hào)】CN104592250
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510019389
【發(fā)明人】戚聿新, 朱成臣, 李艷平, 鞠立柱, 李新發(fā)
【申請(qǐng)人】新發(fā)藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2015年1月15日