包含普拉格雷和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物及其制備和使用方法
【專利說明】包含普拉格雷和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物及其制備和使 用方法
[0001] 本申請(qǐng)是2010年5月13日提交的發(fā)明名稱為"包含普拉格雷和環(huán)糊精衍生物的 藥物組合物及其制備和使用方法"的中國專利申請(qǐng)201080031648. 5的分案申請(qǐng)。 【背景技術(shù)】 技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含普拉格雷（prasugrel)和環(huán)糊精衍生物的藥物組合物及其制備 和使用（例如用于治療對(duì)普拉格雷具有治療反應(yīng)的病癥和疾?。┑姆椒?。 【背景技術(shù)】
[0003]
[0004] 血小板在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中以及在進(jìn)行或未進(jìn)行支架植入的冠狀動(dòng)脈 血管成形術(shù)后的血栓形成中起到重要作用。血小板首先粘附于血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑 塊破裂、行球囊血管成形術(shù)以及植入支架的部位。這些相互作用之后的血小板活化引起腺 苷二磷酸（"ADP")、血栓素 A2和其它介質(zhì)的釋放。釋放的ADP通過G-蛋白連接的P2YJP P2Y12嘌呤能受體促進(jìn)血小板活化，導(dǎo)致進(jìn)一步的血小板活化、聚集以及其它血小板功能， 例如血小板形狀改變、分泌以及促凝活性和促炎活性的形成?；罨难“灞粍?dòng)員至冠狀 動(dòng)脈斑塊破裂和動(dòng)脈內(nèi)植入支架的部位，由此形成可能導(dǎo)致被統(tǒng)稱為急性冠狀動(dòng)脈綜合征 ("ACS"）的富血小板血栓、血管蔽塞、組織缺血以及心肌壞死的聚集物。術(shù)語ACS是這樣一 種病理生理連續(xù)過程，其從伴有突然發(fā)作缺血性胸發(fā)展，并不斷加重到足以引起用心臟生 物標(biāo)記檢測(cè)的無持續(xù)的ST-段抬高的不可逆的心肌損傷的嚴(yán)重缺血，到具有持續(xù)的ST-段 抬高的病變冠狀動(dòng)脈的完全阻斷，導(dǎo)致心肌壞死和生物標(biāo)記升高。ACS發(fā)生在全球的各種人 群中并且由于個(gè)體需要住院、康復(fù)并且通常遭受后繼的缺血性事件而具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì) 學(xué)影響。
[0005] ACS的早期控制的選擇包括單獨(dú)的藥物治療或在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的結(jié)果的引導(dǎo)下 進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（"PCI "，進(jìn)行或不進(jìn)行冠狀動(dòng)脈支架術(shù)）或冠狀動(dòng)脈旁路移植 術(shù)（CABG)的早期侵入性治療策略。目前的 American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology 的指導(dǎo)原則推薦對(duì)具有中度至 高風(fēng)險(xiǎn)特征的ACS個(gè)體進(jìn)行早期侵入性治療。藥物治療包括抗凝血?jiǎng)┖涂寡“逅帯Ｄ壳?對(duì)ACS個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括在治療的急性期和慢性期用阿司匹林和噻吩并吡啶進(jìn)行雙重 抗血小板治療。該治療改善ACS個(gè)體和接受PCI的那些個(gè)體的結(jié)果；雙重抗血小板治療大 大降低了早期的與支架相關(guān)的血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)。噻氯匹定和氯吡格雷是兩種目前已被批 準(zhǔn)的噻吩并吡啶類。由于氯吡格雷的給藥方案是每日一次，其是被主要處方的用于治療患 ACS的個(gè)體的治療劑。
[0006] 盡管只是氯吡格雷的負(fù)荷劑量，但是仍鑒定出氯吡格雷療法的數(shù)種潛在的局限 性。這包括血小板抑制方面的顯著個(gè)體間差異和起效相對(duì)緩慢。已提出PIC之后的血 栓并發(fā)癥和對(duì)已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷給藥方案（負(fù)荷劑量（"LD"）300mg，維持劑量 ("MD")75mg)的弱抗血小板反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)。另外，業(yè)已證明，對(duì)氯吡格雷600mg LD的 "無反應(yīng)性"是接受藥物洗脫支架的個(gè)體中支架血栓形成的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，另外，在接受選擇 性PCI的個(gè)體的1個(gè)月隨訪時(shí)，高于中度的殘留血小板聚集與嚴(yán)重的不良心臟事件（死亡、 心肌梗塞和靶血管血管重建）的風(fēng)險(xiǎn)增加到6. 7倍相關(guān)。這些觀察結(jié)果表明，更高并且更 一致的血小板抑制水平可改善接受PCI的ACS個(gè)體的臨床結(jié)果。
[0007] 普拉格雷是能夠口服或腸胃外給藥的噻吩并吡啶ADP受體拮抗劑，化學(xué)名為 5-[(11?)-2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(3]吡 啶-2-基乙酸酯（化學(xué)式：C 2tlH2tlFNO3S ;分子量373. 44g/mol)。普拉格雷的臨床試驗(yàn)使用它 的鹽酸鹽的外消旋混合物，其為略微具有吸濕性的白色至淺棕色的晶狀固體。鹽酸普拉格 雷在pH 1-4時(shí)為微溶至可溶，在pH 5時(shí)難溶，并且在pH 6-7時(shí)基本不溶。鹽酸普拉格雷 的PKa值是5. 1。已知普拉格雷具有多晶型。
[0008] 普拉格雷通過羧酸酯酶、然后是多種細(xì)胞色素 P450酶的水解進(jìn)行體內(nèi)代謝，從而 形成不可逆地抑制由P2Y12受體介導(dǎo)的血小板活化和聚集的活性代謝物。一旦結(jié)合，血小板 在其剩余的壽命中受到抑制。停止普拉格雷給藥后，由于新的血小板形成，會(huì)出現(xiàn)血小板聚 集恢復(fù)至基線水平，該過程通常出現(xiàn)在停止治療后約7-10天內(nèi)。
[0009] 非臨床研宄表明，就抑制離體血小板聚集和體內(nèi)血栓的形成而言，普拉格雷的 效力分別是氯吡格雷和噻氯匹定的約10倍-100倍。普拉格雷組合物、劑型和使用它 們的治療方法是已知的。參見例如美國專利5, 288, 726、5, 436, 242和6, 693, 115、美國 專利公布 2008/0108589 和 2008/0176893 以及 WO 2004/098713、WO 2006/138317 和 WO 2008/073759,它們均以其整體通過援引加入本文。健康個(gè)體的臨床數(shù)據(jù)證施了與氯吡格雷 相比，普拉格雷具有更強(qiáng)的血小板抑制和對(duì)其更一致的反應(yīng)。盡管普拉格雷和氯吡格雷的 活性代謝物引起相似的體外血小板抑制水平，但是體內(nèi)生成的每一種活性代謝物的量差異 顯著：與300mg的氯吡格雷負(fù)荷劑量相比，60mg的普拉格雷負(fù)荷劑量引起大約50倍高（以 每毫升計(jì)）的對(duì)其活性代謝物的暴露。
[0010] 包含氯吡格雷和環(huán)糊精衍生物的組合物是已知的。參見例如美國專利5, 989, 578、 TO 2008/072836、W0 2008/134600和WO 2008/134601，它們以其整體通過援引加入本文。 [0011] 普拉格雷已完成了至少一項(xiàng)涉及治療患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的個(gè)體的臨床試 驗(yàn)，所述個(gè)體已接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或者計(jì)劃接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)。參見例如 Wiviott，S. D.等人，N. Engl. J. Med 357:2001 (2007)。急性冠狀動(dòng)脈綜合征包括心臟病和 不穩(wěn)定型心絞痛（胸痛）。與氯吡格雷相比，普拉格雷已表現(xiàn)出使由于心血管原因和非致命 的心肌梗塞以及非致命的卒中引起的組合死亡率降低。但是，給藥普拉格雷的個(gè)體還表現(xiàn) 出嚴(yán)重出血事件的比率增加。在所述臨床試驗(yàn)中，三個(gè)亞組比全部治療組具有更低的功效 和更高的絕對(duì)出血水平，導(dǎo)致凈臨床益處減少或者導(dǎo)致臨床損害。出血相關(guān)的不良作用的 風(fēng)險(xiǎn)在入組前具有卒中史或短暫性缺血發(fā)作史的個(gè)體、年長者（75歲或以上的個(gè)體）以及 體重低于60kg的個(gè)體中最明顯。據(jù)推測(cè)，年長個(gè)體和體重低于60kg的個(gè)體中出血風(fēng)險(xiǎn)增 加可能歸因于藥物處置的改變和/或較小的體格引起的活性代謝物水平的增加。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本領(lǐng)域所需要的是這樣的普拉格雷制劑，其能夠?qū)⑵绽窭椎亩纠韺W(xué)和副作用特 征最小化，例如通過提供能夠更安全和/或更容易地滴定（titrate)至治療有效劑量的普 拉格雷制劑，通過提供活性物質(zhì)的增加的生物利用度，和/或通過提供提高的治療起效速 率。如本文所述，已開發(fā)了適合用于口服或腸胃外給藥的包含普拉格雷和環(huán)糊精的組合物。
[0013] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含普拉格雷和式I的環(huán)糊精衍生物：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 藥物組合物，其包含： 普拉格雷和式I的環(huán)糊精衍生物：
其中n是4、5或6， 其中RnR2、R3、R4、R5、R6、R7、馬和R9獨(dú)立地選自：-0H、直鏈的或支鏈的-0-(C「C8-(亞 烷基））-S(V基團(tuán)、任選取代的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的-o-(c1-cKI)基團(tuán)、任選取代的直鏈 的、支鏈的或環(huán)狀的-s-Ki-cj基團(tuán)以及糖，其中所述任選取代的基團(tuán)是任選地被一個(gè)或 多個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-勵(lì) 2、-0隊(duì)-(?22、-51?22、-5021? 22、-(：( = 0)(?22、-(：( = 0) r22、-c( =o)n(r22)2、-so2n(r22)2、-so2n(h)c( =o)r22、-S02N(H)C( = 0)0R22(其中R22不是 H)、-N(R22)2、-N(R22)S02R22、-N(R22)C(0)具2、-N(R22)C(0)N(R22)2、-N(R22)S02N(R22)2、-OC(= o)r22、-o(c=o)or22、-oc( =o)n(r22)2、-c( =o)n(h)so2n(r22)2、-c( =o)n(h)so2r22、= 〇、=s、=nr22、-nr22-c( =nr22)r22、-nr22-c