專利名稱：包含鍶鹽、維生素d和環(huán)糊精的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鍶鹽、維生素D和環(huán)糊精的藥物組合物，以及其在治療骨疾病和 關(guān)節(jié)病中的用途。
背景技術(shù)：
鍶鹽在治療中的用途已經(jīng)被描述，特別是在專利說明書EP 0 415 850、EP 0 813 869、EP 1 534 305 和 EP 1 845 082 中。包含鍶鹽和維生素D的組合物已經(jīng)在專利申請WO 2004/098618中以通用方式描 述。包含雷尼酸鍶(strontium ranelate)和維生素D的藥物組合物已經(jīng)在專利申請 CN 1823764 中描述。

發(fā)明內(nèi)容
本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將維生素D與環(huán)糊精絡(luò)合同時改善組合物中維生素D的穩(wěn)定性 和含量均一性。維生素D應(yīng)當理解為膽鈣化醇(維生素D3)、麥角鈣化醇(維生素D2)、鈣化二醇 (calcidiol) 05-羥基維生素D3)或鈣化三醇(calcitriol) (1，25-二羥基維生素D3)。本發(fā)明組合物中優(yōu)選使用的維生素D是維生素D3。在本發(fā)明組合物中可以使用的環(huán)糊精中，可以提及但不表示任何限制的是取代或 未取代形式的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。在取代的環(huán)糊精中，可以更特別地提及的是被一個或多個甲基、羥基丙基或磺基 丁基醚基團取代的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精。優(yōu)選的環(huán)糊精是取代的β -環(huán)糊精。在取代的β -環(huán)糊精中，可以更特別地提及的是HPB⑶(羥基丙基-β -環(huán)糊精)、 SBECD (磺基丁基醚β-環(huán)糊精)以及甲基化的或部分甲基化的β-環(huán)糊精，例如DIMEB (七 (2,6- 二 -0-甲基)-β -環(huán)糊精)、RAMEB (隨機甲基化的β -環(huán)糊精)或TRIMEB (七(2，3， 6-三-0-甲基)-β_環(huán)糊精)。在鍶鹽中，可以更特別地提及的是雷尼酸鍶、丙二酸鍶、乙酸鍶、L-抗壞血酸鍶、天 冬氨酸鍶、硼酸鍶、樟腦酸鍶、碳酸鍶、酮戊二酸鍶、檸檬酸鍶、乙磺酸鍶、甲酸鍶、富馬酸鍶、 葡糖酸鍶、谷氨酸鍶、磷酸氫鍶、乳酸鍶、L-乳酸鍶、L-蘋果酸鍶、馬來酸鍶、甲磺酸鍶、硝酸 鍶、草酸鍶、磷酸鍶、丙磺酸鍶、琥珀酸鍶、硫酸鍶、酒石酸鍶以及它們的水合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更特別地提及的是適合口服的那些，并且特別是 吞服的片劑和錠劑、咀嚼的片劑、泡騰片劑、分散片劑、舌下片劑、膠囊劑和小藥囊的顆粒。除了鍶鹽、維生素D和環(huán)糊精之外，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種賦形劑 或載體，例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、矯味劑。可以提及以下賦形劑或載體的實例
作為稀釋劑乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素，作為潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，作為粘合劑硅酸鋁和鎂、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯 烷酮、麥芽糖糊精合劑，作為崩解劑海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，作為甜味劑阿司帕坦、乙酰舒泛、三氯蔗糖(sucralose)。藥物組合物中鍶鹽的百分數(shù)優(yōu)選為40%至99. 9%重量之間，包括端值。藥物組合物中鍶鹽的量優(yōu)選為200mg至2g之間，包括端值。藥物組合物中維生素D3的量優(yōu)選為5μ g(200IU)至175 μ g(7000IU)之間，包括 端值。藥物組合物中環(huán)糊精的量優(yōu)選為200 μ g至140mg之間、更優(yōu)選為2mg至70mg之
間，包括端值。維生素D的量與環(huán)糊精的量之間的重量比優(yōu)選為1/40至1/800之間，包括端值。本發(fā)明還涉及本發(fā)明藥物組合物在治療骨疾病、更特別的是骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松 以及在治療關(guān)節(jié)病中的用途。
具體實施例方式縮略語/簡稱DIMEB 七0，6_ 二 _0_甲基)-β -環(huán)糊精。DIMEB的取代度是14個甲基/環(huán)糊精。HPB⑶羥基丙基-β -環(huán)糊精RH 相對濕度RAMEB 隨機甲基化的 β -環(huán)糊精(RAndomly MEthylatedBeta-cyclodextrin)。RAMEB 的平均取代度是 12. 6 個甲基 /環(huán)糊精。SBE⑶磺基丁基醚β -環(huán)糊精IU 國際單位。1000IU = 25 μ g的維生素D。TRIMEB七0，3，6_三_0_甲基)_β_環(huán)糊精。TRIMEB的取代度是21個甲基/環(huán)糊精。以下實施例舉例說明本發(fā)明。實施例1 維生素D3和RAMEB的絡(luò)合物實施例IA將25 μ g膽鈣化醇混合至在水或叔丁醇中的0. 975mg RAMEB中；然后將溶劑通過 噴霧或凍干而除去。實施例IB將25 μ g膽鈣化醇混合至在水或叔丁醇中的9. 975mg RAMEB中；然后將溶劑通過 噴霧或凍干而除去。實施例IC將25 μ g膽鈣化醇混合至在水或叔丁醇中的19. 975mg RAMEB中；然后將溶劑通過噴霧或凍干而除去。實施例2 用于小藥囊的包含2g雷尼酸鍶和1000IU維生素D3的藥物組合物實施例2A將實施例IA的維生素D3和RAMEB的絡(luò)合物混合至包含2g無水雷尼酸鍶的 4gProtelos 顆粒中。無水雷尼酸鍶2g膽鈣化醇25 μ gRAMEB0. 975mg阿司帕坦20mg麥芽糖糊精合劑400mg甘露醇948mg實施例2B將實施例IB的維生素D3和RAMEB的絡(luò)合物混合至包含2g無水雷尼酸鍶的 4gProtelos 顆粒中。無水雷尼酸鍶2g膽鈣化醇25 μ gRAMEB9. 975mg阿司帕坦20mg麥芽糖糊精合劑400mg甘露醇948mg實施例2C將實施例IC的維生素D3和RAMEB的絡(luò)合物混合至包含2g無水雷尼酸鍶的 4gProtelos 顆粒中。無水雷尼酸鍶2g
膽鈣化醇25 μ g
RAMEB19.975mg
阿司帕坦20mg
麥芽糖糊精合劑400mg
甘露醇948mg
實施例3 包含600mg丙二酸鍶和500IU維生:
實施例3A
無水丙二酸鍶600mg
膽鈣化醇12. 5μ g
RAMEB487. 5μ g
微晶纖維素87mg
聚維酮24mg
無水膠體二氧化硅5mg
硬脂酸鎂5mg
實施例3B
無水丙二酸鍶600mg膽鈣化醇12.5ygRAMEB9. 9875mg微晶纖維素87mg聚維酮無水膠體二氧化硅5mg硬脂酸鎂5mg實施例3的片劑的制備對于約5000片片劑將3000g丙二酸鍶與170g微晶纖維素小心混合。將混合物篩分，然后加入120g聚 維酮和純化水(q. s. P.以獲得均勻的顆粒-約375g)。將顆粒篩分，在40°C下干燥2. 5至 3小時，然后再次篩分。將25g無水膠體二氧化硅和微晶纖維素小心混合并且篩分，然后加入至先前 制備的顆粒和實施例1的絡(luò)合物中(當需要制備實施例3A的片劑時，為2. 5g的絡(luò)合物IA ； 當需要制備實施例3B的片劑時，為50g的絡(luò)合物1C)。將300g產(chǎn)生的混合物加入至25g篩分的硬脂酸鎂中，然后當獲得均勻的混合物 時，加入剩余的混合物。將最終的混合物壓制。實施例4 包含798mg酸鍶和500IU維生素D3的片劑實施例4A無水乙酸鍶79&iig膽鈣化醇12.5ygRAMEB487. 5 μ g微晶纖維素116mg聚維酮3ang無水膠體二氧化硅6. 66mg硬脂酸鎂6. 66mg實施例4B無水乙酸鍶79&iig膽鈣化醇12. 5ygRAMEB9. 9875mg微晶纖維素116mg聚維酮3ang無水膠體二氧化硅6. 66mg硬脂酸鎂6. 66mg實施例4的片劑的制備對于約5000片片劑將3990g乙酸鍶與227g微晶纖維素小心混合。將混合物篩分，然后加入160g聚 維酮和純化水(q. s. p.以獲得均勻的顆粒-約500g)。將顆粒篩分，在40°C下干燥2. 5至3小時，然后再次篩分。將33. 無水膠體二氧化硅和353g微晶纖維素小心混合并且篩分，然后加入至先 前制備的顆粒和實施例1的絡(luò)合物中(當需要制備實施例4A的片劑時，為2. 5g的絡(luò)合物 IA ；當需要制備實施例4B的片劑時，為50g的絡(luò)合物1C)。將400g產(chǎn)生的混合物加入至33. 篩分的硬脂酸鎂中，然后當獲得均勻的混合物 時，加入剩余的混合物。將最終的混合物壓制。實施例5 包含790mg琥珀酸鍶和500IU維生素D3的片劑實施例5A無水琥珀酸鍶膽鈣化醇RAMEB微晶纖維素聚維酮無水膠體二氧化硅硬脂酸鎂實施例5B無水琥珀酸鍶膽鈣化醇RAMEB微晶纖維素聚維酮無水膠體二氧化硅硬脂酸鎂實施例5的片劑的制備對于約5000片片劑將3950g琥珀酸鍶與224g微晶纖維素小心混合。將混合物篩分，然后加入158g聚 維酮和純化水(q. s. p.以獲得均勻的顆粒-約500g)。將顆粒篩分，在40°C下干燥2. 5至 3小時，然后再次篩分。將3 無水膠體二氧化硅和348g微晶纖維素小心混合并且篩分，然后加入至先前 制備的顆粒和實施例1的絡(luò)合物中(當需要制備實施例5A的片劑時，為2. 5g的絡(luò)合物IA ； 當需要制備實施例5B的片劑時，為50g的絡(luò)合物1C)。將400g產(chǎn)生的混合物加入至33g篩分的硬脂酸鎂中，然后當獲得均勻的混合物 時，加入剩余的混合物。將最終的混合物壓制。實施例6 包含900mg酮戊二酸鍶和500IU維生素D3的片劑實施例6A無水酮戊二酸鍶900mg膽鈣化醇12. 5yg
RAMEB 487. 5μ g 微晶纖維素 130. 5mg 聚維酮 36mg 無水膠體二氧化硅 7. 5mg 硬脂酸鎂 7. 5mg
實施例6B
無水酮戊二酸鍶 12. 5μ g
膽鈣化醇 9.9875mg RAMEB 7. 5mg微晶纖維素 900mg 聚維酮 130. 5mg 無水膠體二氧化硅 7. 5mg硬脂酸鎂 7. 5mg 實施例6的片劑的制備對于約5000片片劑將4500g酮戊二酸鍶與255g微晶纖維素小心混合。將混合物篩分，然后加入180g 聚維酮和純化水(q. s. P.以獲得均勻的顆粒-約560g)。將顆粒篩分，在40°C下干燥2. 5 至3小時，然后再次篩分。將37. 5g無水膠體二氧化硅和397g微晶纖維素小心混合并且篩分，然后加入至先 前制備的顆粒和實施例1的絡(luò)合物中(當需要制備實施例6A的片劑時，為2. 5g的絡(luò)合物 IA ；當需要制備實施例6B的片劑時，為50g的絡(luò)合物1C)。將525g產(chǎn)生的混合物加入至37. 5g篩分的硬脂酸鎂中，然后當獲得均勻的混合物 時，加入剩余的混合物。將最終的混合物壓制。實施例7 實施例IB的維生素D3+RAMEB絡(luò)合物的穩(wěn)定性測試了實施例IB的維生素D3+RAMEB絡(luò)合物在40°C /75% RH下的穩(wěn)定性，并且比 較了以下的穩(wěn)定性1)純的維生素D3,幻粉末形式的維生素D3的濃縮物(DSM)。研究在密封的安瓿玻璃的藥丸(pill)容器中進行(抗生素類型的塞子，氯化丁基 橡膠，灰色，D13-天然鋁皇冠蓋D20mm，撕開蓋)。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的鍶鹽和維生素D，和作為賦形劑的 環(huán)糊精，以及一種或多種其它惰性、無毒的可藥用賦形劑或載體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中維生素D是膽鈣化醇(維生素D3)。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中維生素D3劑量是1000IU。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項的藥物組合物，其中環(huán)糊精是取代的β-環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中環(huán)糊精被一個或多個甲基、羥基丙基或磺基丁基 醚基團取代。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中取代的β-環(huán)糊精選自HPB⑶(羥基丙基-β -環(huán)糊 精)、SBECD (磺基丁基醚β-環(huán)糊精)和甲基化的或部分甲基化的β-環(huán)糊精。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中取代的β-環(huán)糊精是RAMEB。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項的藥物組合物，其中維生素D的量與環(huán)糊精的量之間的 重量比為1/40至1/800之間，包括端值。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項的藥物組合物，其中鍶鹽選自雷尼酸鍶、丙二酸鍶、乙酸 鍶、L-抗壞血酸鍶、天冬氨酸鍶、硼酸鍶、樟腦酸鍶、碳酸鍶、酮戊二酸鍶、檸檬酸鍶、乙磺酸 鍶、甲酸鍶、富馬酸鍶、葡糖酸鍶、谷氨酸鍶、磷酸氫鍶、乳酸鍶、L-乳酸鍶、L-蘋果酸鍶、馬 來酸鍶、甲磺酸鍶、硝酸鍶、草酸鍶、磷酸鍶、丙磺酸鍶、琥珀酸鍶、硫酸鍶、酒石酸鍶以及它 們的水合物。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項的藥物組合物，其是吞服的片劑、咀嚼的片劑、泡騰片 劑、分散片劑或小藥囊的顆粒形式。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中鍶鹽是雷尼酸鍶。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其是小藥囊的顆粒形式。
13.權(quán)利要求1至12中任意一項的藥物組合物，其用于治療骨疾病或關(guān)節(jié)病。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含鍶鹽、維生素D和環(huán)糊精的藥物組合物，以及其在治療骨疾病和關(guān)節(jié)病中的用途。
文檔編號A61K33/22GK102078620SQ20101055994
公開日2011年6月1日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者C·普瓦里耶, G·布里奧, J-M·佩昂, X·克諾 申請人:瑟維爾實驗室