專利名稱：：具有適合的機械性能的骨水泥的制作方法具有適合的機械性能的骨水泥相關申請本專利申請要求2007年3月2日提交的題為"P薩CEMENTWITHADAPTEDMECHANICALPROPERTIES"的美國臨時專利申請第60/904，673號禾口2007年8月31日提交的題為"P薩CEMENTWITHADAPTEDMECHANICALPROPERTIES"的美國臨時專利申請第60/967，052號的優(yōu)先權，以上申請并入本文作為參考。
背景技術：
：骨質疏松癥患者中的椎體壓縮性骨折通常采用稱為椎體成形術的外科手術來治療。在該手術中，用骨水泥來增強斷裂的椎體。骨水泥在注入椎體后聚合并硬化，從而使骨折穩(wěn)定。椎體成形術通常迅速為患者緩解疼痛并且其特征在于高成功率。通常，骨水泥在即將注射前通過將骨水泥粉末(例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))、液體單體(例如甲基丙烯酸甲酯單體(MMA))、x射線造影劑(例如硫酸鋇)和聚合反應引發(fā)劑(例如N，N-二甲基-對甲苯胺)混合以形成流體混合物來制備。在骨水泥中也可包含其它添加劑，包括但不限于穩(wěn)定劑、藥物、填料、染料和纖維。由于組分一混合就反應，立即導致聚合，因此骨水泥的組分在使用者預備形成所需的骨水泥之前必須保持相互隔離。一旦混合，使用者必須非常迅速地操作，因為骨水泥會迅速凝固并硬化。骨水泥組合物和/或其用途的其它實例在美國專利7，138，442、美國專利7，160，932、美國專利7，014，633、美國專利6，752，863、美國專利6，020，396、美國專利5，902，839、美國專利4，910，259、美國專利5，276，070、美國專利5，795，922、美國專利5，650，108、美國專利6，984，063、美國專利4，588，583、美國專利4，902，728、美國專利5，797，873、美國專利6，160，033和歐洲專利0701824中進行了討論，以上專利公開內容并入本文作為參考。典型的PMMA骨水泥的彈性模量為約2-4GPa，而骨質疏松的松質骨的彈性模量為0.1-0.5GPa。這種剛度(stiffness)的不匹配通常被認為促進了與所增強的椎體相鄰的椎體隨后骨折。因此本發(fā)明的一個目的是獲得具有與周圍骨的剛度相適應的降低剛度的骨水泥。這被認為是在椎體增強后降低相鄰椎體骨折風險的有效方式。通過在PMMA中引入不混溶相如含水組分使其在聚合后剛度降低是眾所周知的并且此前已描述過。這產生具有降低剛度的大孔結構。發(fā)明概述本發(fā)明涉及骨水泥，其包含單體和與該單體基本可混溶且對聚合反應基本無貢獻的物質。在本發(fā)明一個實施方案中，所述物質為N-甲基吡咯烷酮。在另一個實施方案中，所述物質為二甲基亞砜(DMS0)。在另一個實施方案中，所述物質為聚乙二醇(PEG)。在另一個實施方案中，所述物質為纖維素和纖維素衍生物。在另一個實施方案中，所述物質為上述物質或者其它相似物質的混合物或共混物。在另一個實施方案中，所述物質降低骨水泥的交聯(lián)密度。在另一個實施方案中，所述物質在骨水泥中產生微孔結構。在另一個實施方案中，骨水泥還包括單體的聚合。在另一個實施方案中，在聚合過程中用所述物質替代一部分單體。在另一個實施方案中，用所述物質替代單體導致骨水泥的剛度降低。本發(fā)明還涉及包含甲基丙烯酸甲酯和N-甲基吡咯烷酮的骨水泥。在本發(fā)明的一個實施方案中，被NMP、DMSO、PEG或其它類似物質替代的甲基丙烯酸甲酯的體積百分比為20%-60%。一個具體實施例包括替代的體積百分比為25%?？梢杂蒙鲜黾兾镔|中的一種或這些物質的混合物來替代MMA的體積。在本發(fā)明的另一個實施方案中，骨水泥的剛度為約100MPa到約2000MPa。在本發(fā)明的另一個實施方案中，骨水泥的剛度為約lOOMPa到約1500MPa。在本發(fā)明的另一個實施方案中，骨水泥的剛度為約500MPa到約1200MPa。在本發(fā)明的另一個實施方案中，骨水泥的屈服強度為約30MPa到約lOOMPa。在本發(fā)明的另一個實施方案中，骨水泥的屈服強度為約30MPa到約80MPa。圖1是示出根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的骨水泥的剛度和屈服強度的圖。圖2是示出根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的骨水泥的硬化行為的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有與骨或骨質疏松骨相適應的改進機械性能的聚合物骨水泥或其衍生物。在本發(fā)明的一個實施方案中，聚合物骨水泥為PMMA。通過在反應性MMA單體中加入與PMMA不反應的可完全混溶的溶劑來實現(xiàn)改進的機械性能。由此，可以降低材料的交聯(lián)密度和剛度。本發(fā)明基于使用與單體可完全混溶并因此以分子水平溶解在聚合后的PMMA中的物質。然而，由于其無反應性，因此這導致最終交聯(lián)密度降低和/或產生具有微孔結構的材料，并因此降低材料的剛度。在材料植入和完全聚合后，降低交聯(lián)的物質可逐漸被體液所置換。通過用對聚合反應無貢獻的N-甲基吡咯烷酮(NMP)替代不同量的反應性單體來測試該概念。隨后對以該方式產生的PMMA樣品的機械測試表明在一些實施方案中剛度的降低超過約50%。所述的材料降低剛度的效應可以通過使用與PMMA的單體可混溶但對聚合反應無貢獻的任意溶劑來獲得。這樣的溶劑的另一實例為二甲基亞砜(DMSO)。在其它實施方案中，還可以設想其它溶劑范圍。在另一實施方案中，可以加入諸如PEG、纖維素、纖維素衍生物或其混合物的物質。此外，本發(fā)明不限于PMMA骨水泥，其可以適用于各種PMMA衍生物，例如其中苯乙烯基團構建到聚合物主鏈的改性。相同概念還適用于不基于丙烯酸化學的骨水泥。如上所述的具有適應如骨質疏松骨的機械性能的材料可以用于例如近端股骨、近端肱骨、長骨、椎體等的骨需要增強的任何適應癥中。如表1中的數(shù)據(jù)所示，根據(jù)本發(fā)明實施方案包含NMP的骨水泥與無NMP的骨水泥相比表現(xiàn)出剛度降低。出現(xiàn)剛度降低是由于部分MMA單體被NMP替代的結果。根據(jù)一些實施方案，通過在聚合過程中用無反應性的有機溶劑NMP替代一部分反應性液體MMA，降低了最終材料的交聯(lián)密度并因此降低了材料的剛度。在其它實施方案中，NMP可起到成孔相的作用，以產生具有微孔結構的骨水泥。如上所述，剛度降低是降低椎體成形術中相鄰椎體骨折風險的有效方式。在一些實施方案中，包含NMP的骨水泥證實硬化時間增加。也就是說，對于具有NMP組分的骨水泥而言，骨水泥的固定和硬化的時間更長。在一些實施方案中，處理時間的增加使得使用者的操作時間變長，這可以增加外科手術的安全性。除了降低剛度外，受上述改性影響的另一性質是PMMA放熱聚合的最高聚合溫度。通常，PMMA聚合可產生足夠的熱并升高骨水泥的溫度至如導致組織壞死的程度。因為本發(fā)明的骨水泥包含較低含量的作為在聚合反應過程中生熱組分的單體(MMA)，因此可以降低最高聚合溫度。這是特別有利的，因為在使用本發(fā)明的骨水泥時可以減少或避免組織壞死，這允許在對熱特別敏感的身體區(qū)域使用骨水泥。例如，由于組織和骨結構的過度敏感，導致骨壞死或其它組織壞死在骨水泥可能接觸硬膜的顱骨再造術期間可能成為主要問題。因此在這些區(qū)域使用減少生熱的骨水泥是特別期望的。本發(fā)明的骨水泥的另一優(yōu)點是潛在降低了組合物的毒性。包含甲基丙烯酸甲酯的骨水泥單體揮發(fā)出會剌激眼睛和呼吸系統(tǒng)的有毒蒸氣。此外，丙烯酸酯單體會剌激皮膚，并且接觸微小濃度就可導致過敏。因此，由于本發(fā)明的骨水泥使用較低含量的單體，當使用本發(fā)明的骨水泥時可以降低出現(xiàn)上述問題的潛在可能性。在本發(fā)明的一些實施方案中，骨水泥可用于椎體成形術。上述硬化行為、機械和熱性質的性質，尤其是延長處理時間(給外科醫(yī)生更多時間并因此更安全)、降低剛度(避免骨和骨水泥的機械性能不匹配)以及降低聚合溫度(減少組織壞死)對于椎體成形術所用骨水泥而言是重要的性質。通過用NMP替代部分MMA單體可以實現(xiàn)所有這些需求。實施例使用商購PMMA骨水泥Vertecem來實施以下實施例。Vertecem是用于經皮椎體成形術的快凝、不透射線的丙烯酸骨水泥。流體相由97.6%的甲基丙烯酸甲酯(MMA)，2.4%的作為引發(fā)劑的N，N-二甲基對甲苯胺和極少量(20ppm)的作為穩(wěn)定劑的對苯二酚組成。聚合物粉末由64.4%的PMMA、0.6%的引發(fā)聚合反應的過氧化苯甲酰、25%的作為造影劑的硫酸鋇和10%的羥基磷灰石構成。用NMP有機溶劑以不同的量部分替代流體MMA單體相。NMP與MMA單體流體可完全混溶。用于不同組合物中的MMA和NMP以及PMMA的量列于表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將MMA單體和NMP預混合以形成流體混合物。隨后將該流體混合物與PMMA粉末混合形成糊料。為制備用于機械測試的樣品，將糊料填入圓筒狀Teflon⑧,模具(高20mm，直徑6mm)。然后從模具中取出硬化的圓柱體，將其鋸開并研磨至長度為12mm，這些尺寸符合標準ISO5833的要求。在將樣品室溫儲存在水中6天之后，根據(jù)ISO5833對它們進行機械壓縮測試。根據(jù)所述標準測定彈性模量和屈服強度并在圖1中示出。結果示于圖l中，示出與NMP替代的MMA的百分比對應的趨勢。為研究骨水泥組合物的硬化行為，將3mL混合的骨水泥放在具有為用戶定制的雙缺口測量系統(tǒng)的旋轉流變儀中，并且將24份接合劑的流變數(shù)據(jù)直接記錄到計算機上。圖2給出了復數(shù)的粘度-時間數(shù)據(jù)的實(流體狀)部。權利要求一種骨水泥，包含單體；和物質，其中所述物質與所述單體基本可溶混并且其中所述物質對于聚合反應基本無貢獻。2.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質為N-甲基吡咯烷酮。3.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質為二甲基亞砜(DMSO)。4.根據(jù)權利要求l所述的骨水泥，其中所述物質為聚乙二醇(PEG)。5.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質為纖維素或纖維素衍生物。6.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質為包括選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、纖維素和纖維素衍生物的物質的混合物或共混物的物質。7.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質降低所述骨水泥的交聯(lián)密度。8.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中所述物質在所述骨水泥中產生微孔結構。9.根據(jù)權利要求1所述的骨水泥，其中用所述物質替代所述單體導致所述骨水泥的剛度降低。10.—種骨水泥，包含一定量的甲基丙烯酸甲酯單體；甲基丙烯酸甲酯聚合劑；禾口用于對所述甲基丙烯酸甲酯單體和所述聚合劑之間的聚合反應進行改性的N-甲基吡咯烷酮；其中N-甲基吡咯烷酮的量選擇為改性所述骨水泥的彈性模量以匹配骨的彈性模量。11.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述N-甲基吡咯烷酮的量大于總液體組分體積的20%。12.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述N-甲基吡咯烷酮的量為總液體組分體積的20%-60%。13.根據(jù)權利要求IO所述的骨水泥，其中所述N-甲基吡咯烷酮的量為總液體組分體積的20%-45%。14.根據(jù)權利要求IO所述的骨水泥，其中所述N-甲基吡咯烷酮的量為總液體組分體積的20%-30%。15.根據(jù)權利要求IO所述的骨水泥，其中所述N-甲基吡咯烷酮的量為總液體組分體積的約25%。16.根據(jù)權利要求IO所述的骨水泥，其中所述骨水泥的彈性模量為50MPa-2000MPa。17.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述骨水泥的彈性模量為300MPa-1500MPa。18.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述骨水泥的彈性模量為500MPa-1200MPa。19.根據(jù)權利要求IO所述的骨水泥，其中所述骨水泥的彈性模量為100MPa-1000MPa。20.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述骨水泥的屈服強度為30MPa-100MPa。21.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述骨水泥的屈服強度為40MPa-80MPa。22.—種如前述權利要求中任一項所述的骨水泥，其具有適用于骨質疏松骨、近端股骨、近端肱骨、其它長骨或椎體的機械性能。23.—種形成骨水泥的方法，包括形成流體相，包括混合單體和聚合劑；在所述流體相中加入粉末相；確定骨的機械性能；禾口在所述流體相中加入可混溶物質，以將固化骨水泥的機械性能改性為基本匹配骨的機械性能。24.根據(jù)權利要求23所述的方法，還包括在所述流體相中加入造影劑。25.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中在所述流體相中加入粉末相包括在所述流體相中加入聚甲基丙烯酸甲酯(P匿A)粉末。26.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中在所述流體相加入粉末相包括在所述流體相中加入羥基磷灰石粉末。27.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中在所述流體相中加入可混溶物質以改性固化骨水泥的機械性能包括在所述流體相中加入可混溶物質以將固化骨水泥的彈性模量改性為基本匹配骨的彈性模量。28.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中在所述流體相中加入可混溶物質以改性固化骨水泥的機械性能包括在所述流體相中加入可混溶物質以將固化骨水泥的壓縮屈服應力改性為基本匹配或超過骨的壓縮屈服應力。29.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中在所述流體相中加入可混溶物質以改性機械性能包括抑制交聯(lián)反應以改性固化骨水泥的機械性能。30.根據(jù)權利要求23所述的方法，還包括在固化后，用水置換所述可混溶物質，以在固化骨水泥中形成微孔從而改性固化骨水泥的機械性能。31.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中混合單體包括混合甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體，并且其中加入可混溶物質包括加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。32.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中混合單體包括混合甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體，并且其中加入可混溶物質包括加入二甲基亞砜(DMS0)。全文摘要本發(fā)明提供一種骨水泥，其包含單體和與所述單體可完全混溶的無反應性物質。所得的固化骨水泥表現(xiàn)出期望性能，例如對材料剛度的改性。諸如剛度的改性性能可以調整為匹配骨性能并且減少在鄰近骨水泥修復區(qū)域處骨折的發(fā)生。一個實例包括在椎體成形術中相鄰椎體的骨折。文檔編號A61L24/04GK101720238SQ200880014552公開日2010年6月2日申請日期2008年2月29日優(yōu)先權日2007年3月2日發(fā)明者埃利奧特·A·格魯斯金,安德烈亞斯·伯格爾,安德烈婭·蒙塔利,柯蒂斯·惠勒申請人:斯恩蒂斯有限公司