專利名稱：一種利用分離-制劑耦合技術(shù)制備益心酮緩釋制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中成藥緩釋制劑的制備方法，尤其是一種利用分離-制劑耦 合工藝來制備益心酮緩釋制劑的方法。(二) 背景技術(shù)幾千年來，中藥方劑藥效物質(zhì)的提取用"水煎"工藝，從50年代后期起多 數(shù)采用"水煎醇沉"工藝，這是根據(jù)多數(shù)藥物成份在水和醇中的溶解度較大，水 和醇價(jià)廉易得，使用安全而提出來的，提取物為"有效部位"，即混合物。但是， 利用這種傳統(tǒng)的浸出方法浸出的成分比較復(fù)雜，除有效成分外，雜質(zhì)也較多，從 而影響制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性和外觀。近年來隨著現(xiàn)代化工業(yè)技術(shù)的發(fā)展，一些新技術(shù)不斷被應(yīng)用到中藥研究領(lǐng)域 中，使得中藥制藥技術(shù)水平上升到一個(gè)新的高度，如超臨界流體萃取、超聲提取 法、酶法提取，大孔吸附樹脂等。尤其是大孔吸附樹脂，它是近年來發(fā)展較快的 一種新型分離技術(shù)，能從中藥復(fù)方液中由選擇性地吸附有效部分，其中對(duì)單味中 藥提取物中的苷類、黃酮、生物堿等的分離純化效果良好，有的已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)，如銀杏黃酮等。與傳統(tǒng)方法相比，現(xiàn)代分離新技術(shù)具有去除雜質(zhì)、縮小劑 量、減小產(chǎn)品的吸潮性等優(yōu)點(diǎn)，但是，仍然存在著一定的局限，如純化過程步驟 較多，利用離子交換吸附分離方法還需洗脫、濃縮等過程，操作復(fù)雜，成本也高， 因此延長(zhǎng)了中藥制劑的生產(chǎn)周期，又影響了產(chǎn)品的得率。"益心酮"是山楂葉黃酮制成的中藥制劑，處方來源《中國(guó)藥典》2000年 版一部P563所收載的"益心酮片"，原劑型為普通片劑，處方中藥材僅山楂葉一 味，長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床，療效顯著。益心酮片具有活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡(luò) 作用，是臨床上治療心、腦血管疾病的常用中成藥。由于普通益心酮片采用的是傳統(tǒng)的浸提浸膏，然后制劑壓片的工藝，故成分
復(fù)雜，雜質(zhì)較多，從而一定程度上影響了制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性和外觀。而且，由 于其釋藥迅速，體內(nèi)停留時(shí)間短，因此要求患者不間斷的多次服藥，給患者帶來 了一定的不方便。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種利用分離-制劑耦合工藝來制備益心酮緩釋制劑 的方法，采用現(xiàn)代分離技術(shù)，吸附分離的原理，通過制備出對(duì)中藥有效成分吸附 能力強(qiáng)、吸附選擇性高的藥用吸附劑，經(jīng)吸附分離后，不通過洗脫就直接制劑， 實(shí)現(xiàn)中藥有效部位及成分的分離一制劑過程的耦合。本發(fā)明所述制備益心酮緩釋制劑的方法為緩釋制劑由緩釋微球研細(xì)后制粒 再壓片或?qū)⒕忈屛⑶蛑苯友b入膠囊制得，所述的緩釋微球?yàn)樨?fù)載著山楂葉乙醇提 取物的殼聚糖微球，所述的緩釋微球的制備方法包括以下步驟(1) 山楂葉用乙醇提取得到黃酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品；(2) 將步驟(1)得到的黃酮浸膏干品制成質(zhì)量濃度為0.45 1.25 mg/ml的黃 酮浸膏干品的水溶液；(3) 以殼聚糖微球作為吸附劑，置于步驟(2)得到的黃酮浸膏干品的水溶 液中吸附，得到負(fù)載黃酮的殼聚糖微球。所述的殼聚糖微球優(yōu)選為改性的多孔殼聚糖胺基微球，粒徑為200 500!x m。上述步驟(3)中以殼聚糖微球作為吸附劑，置于黃酮浸膏干品的水溶液中， 在pH 5.0~8.5，溫度20~50°C的條件下進(jìn)行吸附，吸附時(shí)間為1~8 h。所述的黃酮浸膏物的提取步驟如下稱取山楂葉，加入2~3倍體積量70~95% 的乙醇溶液，回流提??；過濾，收集濾液合并，減壓蒸餾，得黃酮浸膏物。所述的殼聚糖微球按如下方法制備分別將殼聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶 于2 %的乙酸溶液中，配成1~2 %的殼聚糖溶液和1~5 %的致孔劑溶液，按殼聚 糖與聚乙二醇物質(zhì)的量比為1: 0.35~0.5混合,分別加入液體石蠟和司盤一85，液 體石蠟的加入量為50~100 mL/g殼聚糖，所述的司盤一85的加入量為0.1~0.2 mL/g殼聚糖，控制溫度在30 50。C攪拌均勻后，升溫到40 60。C，加入1~6%甲 醛水溶液，使加入的甲醛與殼聚糖物質(zhì)的量比為1: 6~8，反應(yīng)10~30分鐘，調(diào) pH值為9 11，繼續(xù)反應(yīng)10 30分鐘，反應(yīng)產(chǎn)物除去殘余液體石蠟，超聲10-30分鐘，洗滌，過濾，濾餅在5(TC真空干燥，得到多孔殼聚糖微球。所述的致孔 劑可用聚乙二醇(PEG2000)、羥丙基纖維素等。所述改性的多孔殼聚糖胺基微球以多孔殼聚糖微球?yàn)樵?，?jīng)交聯(lián)、胺基化制備得到，制備步驟如下A. 將多孔殼聚糖微球溶于去離子水中制得含量為20~30mg/ml的溶液，再加 入環(huán)氧氯丙烷，在40 60'C交聯(lián)反應(yīng)1.5-2.5 h,過濾，水洗，在室溫下用酸溶液 處理，堿洗，水洗至中性，得到羥丙基氯化的殼聚糖微球，所述的環(huán)氧氯丙垸與 多孔殼聚糖微球質(zhì)量比為1~5: 1;B. 將步驟A得到的羥丙基氯化的殼聚糖微球與胺化試劑在30~60°C ，進(jìn)行胺 化反應(yīng)4~7h，反應(yīng)后的殼聚糖微球經(jīng)后處理得到所述的多孔改性殼聚糖胺基微 球。胺化試劑可以是三乙胺、二乙胺、乙二胺等。上述步驟B所述的反應(yīng)后的殼聚糖微球后處理是將反應(yīng)后的殼聚糖微球用 HAc處理，洗滌至中性，再加NaCl處理，洗至中性，抽干，備用。本發(fā)明所述的緩釋制劑可以是緩釋膠囊，所述緩釋膠囊的制備方法為選取 需要規(guī)格的空膠囊殼，將制得的負(fù)載黃酮的殼聚糖微球灌入膠囊內(nèi)即得到所述的 益心酮緩釋膠囊。本發(fā)明所述的緩釋制劑也可以是緩釋片劑，所述緩釋片劑的制備方法為將負(fù)載黃酮的殼聚糖微球研成細(xì)粒，加入所述緩釋微球8~10%的硫酸鈣，過80 目篩，加PVP乙醇溶液，制成軟材，18~24目制粒，干燥，加入質(zhì)量含量1%硬 脂酸鎂，混勻，壓片，即得緩釋片劑。具體地，所述緩釋片劑的制備方法按照如下步驟進(jìn)行(1) 取一定量的山楂葉，置于反應(yīng)容器中，加入2~3倍體積量70~95%的乙 醇溶液，回流提取2 3次；提取液過濾，收集每次的濾液，合并減壓蒸餾，制 得黃酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品；(2) 將黃酮浸膏干品溶于水中制得0.45~1.25 mg/ml的黃酮浸膏干品的水溶 液，在pH5 7，溫度20 5(TC條件下，用粒徑為多孔200-500 ^ m的改性殼聚糖 胺基微球置于黃酮浸膏干品的水溶液中吸附l-8 h，得到負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基 微球；(3) 將負(fù)載黃酮的殼聚糖哮基微球研成細(xì)粒，加入8~10%的硫酸鈣，過80 目篩，加5~10%的PVP乙醇溶液，制成軟材，18~24目制粒，40 65。C干燥，24 目整粒，加入l %硬脂酸鎂，過篩80目混勻，調(diào)節(jié)壓片機(jī)片重，壓片，即得緩 釋片劑。本發(fā)明方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)在于既克服了傳統(tǒng)中藥制劑過程中的 缺點(diǎn)，又能獲得具有一定緩釋功能的產(chǎn)品，且實(shí)現(xiàn)了中藥有效部位及成分的分離 過程與制劑過程的耦合，簡(jiǎn)化了操作步驟，縮短了生產(chǎn)周期，將會(huì)大大的提高產(chǎn) 品的收率與應(yīng)用價(jià)值。(四)具體實(shí)施例下面通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 不限于此。實(shí)施例一改性殼聚糖胺基微球的制備1分別將殼聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2 %的乙酸溶液中，配成1 %的殼 聚糖溶液和1%的致孔劑溶液，按殼聚糖與聚乙二醇物質(zhì)的量比為1: 0.35混合 100 ml,置于250 ml的三口燒瓶中，加入50 ml液體石蠟，3滴司盤一85， 3(TC攪 拌20 min后，升溫到40°C ，滴加1%的甲醛溶液，反應(yīng)10 min，調(diào)pH值為9左 右，反應(yīng)10min，用石油醚索式抽提除去殘留的液體石蠟，超聲10min，洗滌。將上述制備的殼聚糖微球放入250ml三口燒瓶中，加入100ml去離子水及 環(huán)氧氯丙垸1.95ml， 40 'C恒溫水浴，用5。/。的氫氧化鈉調(diào)pH值至IO左右，反 應(yīng)1.5 h,過濾，水洗，最后在室溫下用0.5 mol/L的鹽酸溶液處理過夜，水洗， 堿洗，水洗至中性，濕態(tài)保存。將羥丙基氯化的殼聚糖微球放入250 ml三口燒瓶中，加入0.2 mol/LNaHC03 和乙二胺溶液100 ml, 30 "C反應(yīng)4 h，反應(yīng)后的微球用1 mol/L的HAc處理， 洗滌至中性，再加lmol/L的NaCl處理，洗至中性，抽干，得到粒徑為多孔200 ix m的改性殼聚糖胺基微球備用。實(shí)施例二改性殼聚糖胺基微球的制備2分別將殼聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2 %的乙酸溶液中，配成2 %的殼 聚糖溶液和5%的致孔劑溶液，按殼聚糖與聚乙二醇物質(zhì)的量比為1: 0.5混合100 ml,置于250 ml的三口燒瓶中，加入100ml液體石蠟，3滴司盤—85， 50 。C攪拌 20 min后，升溫到60 °C，滴加6%的甲醛溶液，反應(yīng)30 min，調(diào)pH值為11左 右，反應(yīng)30min，用石油醚索式抽提除去殘留的液體石蠟，超聲30min，洗滌。將上述制備的殼聚糖微球放入250ml三口燒瓶中，加入100ml去離子水及 環(huán)氧氯丙烷1.95ml， 60 。C恒溫水浴，用5。/。的氫氧化鈉調(diào)pH值至IO左右，反 應(yīng)2.5 h,過濾，水洗，最后在室溫下用0.5 mol/L的鹽酸溶液處理過夜，水洗， 堿洗，水洗至中性，濕態(tài)保存。將羥丙基氯化的殼聚糖微球放入250 ml三口燒瓶中，加入0.2 mol/LNaHC03 和乙二胺溶液100 ml， 60 。C反應(yīng)7 h，反應(yīng)后的微球用1 mol/L的HAc處理， 洗滌至中性，再加lmol/L的NaCl處理，洗至中性，抽干，得到粒徑為多孔500 y m的改性殼聚糖胺基微球備用。實(shí)施例三益心酮緩釋制劑的制備1取100g的山楂葉，置于250 ml的三口燒瓶中，按2倍的比例加入70%的 乙醇溶液，70。C回流。每隔1.5 h減壓抽濾，收集濾液，濾渣中加入等量的乙醇 溶液。收集三次抽提的濾液合并減壓蒸餾，得黃酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品 0.225g，加水溶解，靜置，過濾，定容于500ml容量瓶中，得到濃度為0.45 mg/ml 的黃酮浸膏干品的溶液。實(shí)施例一制備的粒徑為多孔200um改性殼聚糖胺基微球在pH 5，溫度 2(TC，溶液濃度0.45 mg/ml條件下，吸附時(shí)間lh，殼聚糖胺基微球吸附山楂葉 總黃酮量達(dá)到623.7mg/g。將負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球研成細(xì)粒，加入8%的硫酸鈣，過80目篩，加 5%的PVP乙醇溶液，制成軟材，18目制粒，40。C干燥1 h， 24目整粒，加入1 % 硬脂酸鎂，過篩80目混勻，于單沖壓片機(jī)上壓片，調(diào)節(jié)片重為0.4g，即得緩釋 片劑。精確稱取0.4g負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球，灌裝入自購(gòu)的空膠囊殼中，得 到緩釋膠囊。實(shí)施例四益心酮緩釋制劑的制備2
取100g的山楂葉，置于250 ml的三口燒瓶中，按3倍的比例加入95%的 乙醇溶液，7(TC回流。每隔1.5 h減壓抽濾，收集濾液，濾渣中加入等量的乙醇 溶液。收集三次抽提的濾液合并減壓蒸餾，得黃酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品 0.625g，加水溶解，靜置，過濾，定容于500ml容量瓶中，得到濃度為1.25mg/ml 的黃酮浸膏干品的溶液。實(shí)施例二制備的粒徑為多孔500um改性殼聚糖胺基微球在pH 7，溫度 5(TC，溶液濃度4.25 mg/ml條件下，吸附時(shí)間8h，殼聚糖胺基微球吸附山楂葉 總黃酮量達(dá)到645.4mg/g。將負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球研成細(xì)粒，加入10%的硫酸鈣，過80目篩， 加10%的PVP乙醇溶液，制成軟材，24目制粒，65。C干燥l h， 24目整粒，加 入1%硬脂酸鎂，過篩80目混勻，于單沖壓片機(jī)上壓片，調(diào)節(jié)片重為0.4g，即 得緩釋片劑。精確稱取0.4 g負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球，灌裝入自購(gòu)的空膠囊殼中，得 到緩釋膠囊。實(shí)施例五含量測(cè)定和釋放度的測(cè)定分別取實(shí)施例三和實(shí)施例四的緩釋片各一片/膠囊各一粒，置于索氏提取器 中，加50ml的95%乙醇回流12 h，收集濾液，不溶物中再加入50ml的lmol/L NaCl溶液置于100 ml錐形瓶中振蕩12 h，將濾液合并，經(jīng)0.8 pm微孔濾膜濾過， 進(jìn)行含量測(cè)定；根據(jù)釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2005版二部附錄XD第一法)， 采用溶出度測(cè)定法第一法的裝置進(jìn)行釋放度的測(cè)定。通過該路線測(cè)定的負(fù)載黃酮?dú)ぞ厶前坊⑶蛭絼┲锌傸S酮含量都達(dá)到了 77 %以上;釋放度的測(cè)定，在前4個(gè)小時(shí)加30 %乙醇溶液，后8個(gè)小時(shí)加0.5 mol/L NaCl溶液中做作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min， 12 h累積釋放率在片劑中 74.1 %，在膠囊中為71.1 %。對(duì)自制負(fù)載黃酮的緩釋制劑及市售的益心酮片對(duì)釋 放率進(jìn)行比較，結(jié)果表明益心酮普通片在2h釋放了79。/。，而自制的緩釋制劑在 12 h分別釋放率分別為片劑74.1 %和膠囊71.1 %，具有較明顯的緩釋效果。
權(quán)利要求
1.一種制備益心酮緩釋制劑的方法，其特征在于所述的方法為緩釋制劑由緩釋微球研細(xì)后制粒再壓片或?qū)⒕忈屛⑶蛑苯友b入膠囊制得，所述的緩釋微球?yàn)樨?fù)載著山楂葉乙醇提取物的殼聚糖微球，所述的緩釋微球的制備方法包括以下步驟(1)山楂葉用乙醇提取得到黃酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品；(2)將步驟(1)得到的黃酮浸膏干品制成質(zhì)量濃度為0.45～1.25mg/ml的黃酮浸膏干品的水溶液；(3)以殼聚糖微球作為吸附劑，置于步驟(2)得到的黃酮浸膏干品的水溶液中吸附，得到負(fù)載黃酮的殼聚糖微球。
2. 如權(quán)利要求1所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的殼聚糖微 球?yàn)楦男缘亩嗫讱ぞ厶前坊⑶?，粒徑?00~500y m。
3. 如權(quán)利要求1所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的步驟(3) 中以殼聚糖微球作為吸附劑，置于黃酮浸膏干品的水溶液中，在pH5.0 8.5，溫 度20 5(TC的條件下進(jìn)行吸附，吸附時(shí)間為l~8h。
4. 如權(quán)利要求1~3之一所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的黃 酮浸膏物的提取步驟如下稱取山楂葉，加入2~3倍體積量70~95%的乙醇溶液， 回流提?。贿^濾，收集濾液合并，減壓蒸熘，得黃酮浸膏物。
5. 如權(quán)利要求1所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的殼聚糖微 球按如下方法制備:分別將殼聚糖和聚乙二醇(PEG 2000)溶于2 %的乙酸溶液中， 配成1~2%的殼聚糖溶液和1~5%的致孔劑溶液，按殼聚糖與聚乙二醇物質(zhì)的量 比為1: 0.35-0.5混合，分別加入液體石蠟和司盤一85,液體石蠟的加入量為 50 100mL/g殼聚糖，所述的司盤—85的加入量為0.1~0.2 mL/g殼聚糖，控制溫 度在30 5(TC攪拌均勻后，升溫到40~60°C，加入1~6%甲醛水溶液，使加入的 甲醛與殼聚糖物質(zhì)的量比為1:6~8，反應(yīng)10 30分鐘，調(diào)pH值為9 11，繼續(xù)反 應(yīng)10 30分鐘，反應(yīng)產(chǎn)物除去殘余液體石蠟，超聲10-30分鐘，洗滌，過濾，濾 餅在5(TC真空干燥，得到多孔殼聚糖微球。
6. 如權(quán)利要求5所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的殼聚糖微 球?yàn)楦男缘亩嗫讱ぞ厶前坊⑶?，所述改性的多孔殼聚糖胺基微球是以多孔殼聚糖微球?yàn)樵希?jīng)交聯(lián)、胺基化制備得到，制備步驟如下A. 將多孔殼聚糖微球溶于去離子水中制得含量為20~30mg/ml的溶液，再加入環(huán) 氧氯丙烷，在40 6(TC交聯(lián)反應(yīng)1.5-2.5 h,過濾，水洗，在室溫下用酸溶液處理， 堿洗，水洗至中性，得到羥丙基氯化的殼聚糖微球，所述的環(huán)氧氯丙垸與多孔殼聚糖微球質(zhì)量比為1~5: 1;B. 將步驟A得到的羥丙基氯化的殼聚糖微球與胺化試劑在30~60°C ，進(jìn)行胺化反 應(yīng)4~7h，反應(yīng)后的殼聚糖微球經(jīng)后處理得到所述的改性的多孔殼聚糖胺基微球。
7. 如權(quán)利要求6所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的步驟B所 述的反應(yīng)后的殼聚糖微球后處理是將反應(yīng)后的殼聚糖微球用HAc處理，洗滌至 中性，再加NaCl處理，洗至中性，抽干，備用。
8. 如權(quán)利要求1所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的緩釋制劑 為緩釋膠囊，所述緩釋膠囊的制備方法為選取需要規(guī)格的空膠囊殼，將制得的 負(fù)載黃酮的殼聚糖微球灌入膠囊內(nèi)即得到所述的益心酮緩釋膠囊。
9. 如權(quán)利要求1所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述的緩釋制劑 為緩釋片劑，所述緩釋片劑的制備方法為將負(fù)載黃酮的殼聚糖微球研成細(xì)粒， 加入所述緩釋微球8~10%的硫酸鈣，過80目篩，力BPVP乙醇溶液，制成軟材， 18-24目制粒，干燥，加入質(zhì)量含量1 %硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得緩釋片劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的益心酮緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述緩釋片劑 的制備方法按照如下步驟進(jìn)行(1) 取一定量的山楂葉，置于反應(yīng)容器中，加入2~3倍體積量70~95%的乙醇 溶液，回流提取3次；提取液過濾，收集每次的濾液，合并減壓蒸餾，制得黃 酮浸膏物，干燥得黃酮浸膏干品；(2) 將黃酮浸膏干品溶于水中制得0.45-1.25 mg/ml的黃酮浸膏干品的水溶液， 在pH5~7，溫度20 50'C條件下，用粒徑為多孔200~500u m的改性殼聚糖胺基 微球置于黃酮浸膏干品的水溶液中吸附l~8h，得到負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球;(3) 將負(fù)載黃酮的殼聚糖胺基微球研成細(xì)粒，加入8~10%的硫酸鈣，過80目 篩，力卩5~10%的PVP乙醇溶液，制成軟材，18 24目制粒，40~65°〇干燥，24 目整粒，加入1%硬脂酸鎂，過篩80目混勻，調(diào)節(jié)壓片機(jī)片重，壓片，即得緩釋 片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用分離-制劑耦合技術(shù)制備益心酮緩釋制劑的方法，該制備方法包括以下步驟山楂葉用乙醇提取得到黃酮浸膏干品；將得到的黃酮浸膏干品制成質(zhì)量濃度為0.45～1.25mg/ml的黃酮浸膏干品的水溶液；以殼聚糖微球作為吸附劑，置于黃酮浸膏干品的水溶液中吸附，得到負(fù)載黃酮的殼聚糖微球，將負(fù)載黃酮的殼聚糖微球研細(xì)后制粒再壓片或?qū)⒇?fù)載黃酮的殼聚糖微球直接裝入膠囊制得緩釋制劑。本發(fā)明采用吸附分離的原理，通過制備出對(duì)中藥有效成分吸附能力強(qiáng)、吸附選擇性高的藥用吸附劑，經(jīng)吸附分離后，不通過洗脫就直接制劑，實(shí)現(xiàn)中藥有效部位及成分的分離-制劑過程的耦合，此技術(shù)既能克服傳統(tǒng)中藥制劑過程中的缺點(diǎn)，又能獲得具有一定緩釋功能的產(chǎn)品，且簡(jiǎn)化了操作步驟，縮短了生產(chǎn)周期，將會(huì)大大的提高產(chǎn)品的收率與應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101129513SQ200710070088
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2007年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日
發(fā)明者霞 盧, 應(yīng)國(guó)清, 喻 易, 梅建鳳, 鴻 王, 陳建澍 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)