專利名稱：：用于給藥難溶的藥學(xué)活性劑的羧烷基纖維素酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：在此公開了含有用于遞送難溶(例如，在介質(zhì)中具有低溶解度)的藥學(xué)活性物質(zhì)的羧烷基纖維素酯的藥物組合物。還公開了制備所述藥物組合物的方法和鄉(xiāng)會(huì)藥組合物的方法。
背景技術(shù)：
：藥物在比如水、含水緩沖液(例如人工胃液(有或者沒有胃蛋白酶)和人工腸液(有或者沒有胰酶))或者生物學(xué)相關(guān)介質(zhì)的介質(zhì)中的溶解性和溶解輪廓是通常用于評價(jià)藥物物質(zhì)的生物利用度的參數(shù)。在體內(nèi)，藥物制劑進(jìn)入生理環(huán)境中，在此藥物溶解和保持在溶液中。然而，一些藥物物質(zhì)不能溶解或者可能隨著時(shí)間的流逝形成沉淀(有時(shí)是由于pH值的改變)。由此，制藥工業(yè)關(guān)心引入到生理環(huán)境后的藥物制劑的情況。藥物溶解性已經(jīng)成為新藥制劑開發(fā)中的普遍限制。列于美國藥典上的藥物中超過三分之一難溶于水或者不溶于水。(S.Pace等人，Pharm.Tech.,pp.116-132,March,1999.)另外，熟知對于多種藥物，在胃腸道中吸收的限速步驟是它的溶解。(D.Q.M.Craig等人，Int.J.Pharm.，Vol.179,pp.179-207,1999.)為了增強(qiáng)不良水溶性藥物的溶解速率和提高它們的生物利用度，已經(jīng)開發(fā)了數(shù)種工藝，比如制劑策略，包括形成固體分散體。然而，所述制劑通?？赡苁菬崃W(xué)不穩(wěn)定的和/或可能導(dǎo)致不期望的副作用。據(jù)此，仍然需要開發(fā)改善不良水溶性藥學(xué)活性劑的溶解性和/或溶解作用的組合物。附圖簡要說曰月圖1表示酰胺咪，秦和酰胺咪。秦固體分散體的溶解4侖廓；圖2表示優(yōu)降糖(glyburide)和優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓；圖3表示優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓；圖4表示CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓的對比(通過共蒸發(fā)制備)；圖5表示HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體輪廓與CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體輪廓的對比；圖6表示HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓與CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓的對比；圖7表示灰黃霉素(griseofulvin)固體分散體的溶解4侖廓；圖8表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓的對比(％釋放)；圖9表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓的對比(釋放的mg);圖10表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的輪廓與PVP/灰黃霉素的輪廓的對比(％釋放)；圖11表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓與PVP/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓的對比(釋放的mg);圖12表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓與HPMCAS/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓的對比(％釋放)；圖13表示CMCAB/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓與HPMCAS/灰黃霉素固體分散體的溶解輪廓的對比(釋放的mg);圖14表示灰黃霉素、灰黃霉素/CMCAB和灰黃霉素/CMCAB/表面活性劑固體分散體的溶解輪廓對比；和圖15表示TPGS對布洛芬/CMCAB固體分散體的％晶性的影響(D-最佳混合物DOE結(jié)果)。-洋細(xì)i兌明本發(fā)明提供了含有用于將藥學(xué)活性劑給藥至對象的羧烷基纖維素酯的組合物。在此公開的一種實(shí)施方案提供了一種藥物組合物，含有至少一種在介質(zhì)中具有低溶解度的藥學(xué)活性劑，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中-rLr6各自獨(dú)立地選自-oh、-00(0)(烷基)和-0(012、(:(0)011，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是l-3，-每個(gè)葡糖肝的-OH取代度的范圍是O.l~0.7，-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l~2.7,和-每個(gè)葡糖酐的-0(012)^(0)011的取代度為0.2~0.75。在此使用的"取代度"是指每個(gè)葡糖酐的取代基數(shù)目。假定理論最大取代度為3,除非另有說明，比如在HS-CMC(高含固量羧甲基纖維素)酯或者低分子量CMC酯中，每個(gè)脫水葡糖酐單位的最大取代度可以大于3.0。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽包括分別具有結(jié)構(gòu)0-A+和-0(CH2)xC(0)0-A+的-OH和-0(CH2)xC(0)OH的藥學(xué)上可接受的鹽，其中A+為抗衡離子。例證性的抗衡離子包括一價(jià)無機(jī)陽離子(比如鋰、鈉、鉀、4如、4色、4艮)、二價(jià)無才幾陽離子(比如4美、4丐、4臬、4辛、4失、銅或者錳)和銨以及烷基銨抗衡離子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以輕易理解，抗衡離子A+不必在整個(gè)分子中都必須相同，并且包括不同抗衡離子的組合。在一種實(shí)施方案中，-OC(O)(烷基)選自-OC(O)(d-Cu烷基)，比如-oc(o)(d-Cn烷基)、-0<^(0)(。1-(:5烷基)或者-0(:(0)(<31-(33烷基)。另外地，-OC(O)(d-Cu烷基)可以稱為羧烷基纖維素酯的C2-C22酯。在一種實(shí)施方案中，羧烷基纖維素酯選自羧甲基纖維素酯。例證性的羧烷基纖維素酯包括但不限于，羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)(比如得自于EastmanChemicalCompany的CMCAB-641-0.5)、高含固量CMCAB(HS-CMCAB)、羧曱基纖維素丁酸酯(CMCB)、羧甲基纖維素乙酸丙酸酯(CMCAP)、高含固量CMCAP(HS-CMCAP)、羧甲基纖維素丙酸酯(CMCP)、羧曱基纖維素乙酸酯(CMCA)、羧甲基纖維素乙酸異丁酸酯(CMCAiB)、羧甲基纖維素異丁酸酯(CMCiB)、羧甲基纖維素醋酸丁酸琥珀酸酯、羧甲基纖維素醋酸丁酸馬來酸酯、羧曱基纖維素醋酸丁酸偏苯三酸酯。在一種實(shí)施方案中，至少一個(gè)羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH3的取代度的范圍是1.5~2.7的羧甲基纖維素丙酸酯。在另一實(shí)施方案中，至少一個(gè)羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH2CH3的取代度的范圍是1.5-2.7的羧甲基纖維素丁酸酯。在另一實(shí)施方案中，至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH3的取代度的范圍是0.1~2.65和每個(gè)葡糖酐中-0(:(0)012012113的取代度的范圍是0.1-2.6的羧甲基纖維素乙酸丙酸酯。在另一實(shí)施方案中，至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH3的取代度的范圍是0.1~1.65和每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH2H3的取代度的范圍是0.1-2.6的羧甲基纖維素乙酸丁酸酯。在一種實(shí)施方案中，介質(zhì)選自水、酸性含水緩沖液、中性含水緩沖液、堿性含水緩沖液和天然與模擬體液，比如胃液(有或者沒有胃蛋白酶)或者小腸液(有或者沒有胰酶)。在一種實(shí)施方案中，介質(zhì)選自藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。在一種實(shí)施方案中，"低溶解度"、"難溶"和"不良水溶性"如BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)所說明。(Amidon,G.L.;Lennernas,H.;Shah，VP.;Crison,J.R."ATheoreticalBasisforaBiopharmaceuticDrugClassification:TheCorrelationofinVitroDrugProductDissolutionandinVivoBioavailability,Pharm.Res.1995,12(3)，413-420;Lennernas，H.;Abrahamsson,B."TheUseofBiopharmaceuticClassificationofDrugsinDrugDiscoveryandDevelopment:CurrentStatusandFutureExtension,"J.PharmacyandPharmacology,2005,57(3),273-285;u,C-Y;Benet，LZ.，"PredictingDrugDispositionviaApplicationofBCS:Transport/Absorption/EliminationInterplayandDevelopmentofaBiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystem",Pharm.Res.2005,22(1),11-23;Dressman,J.;Butler,J.;Hempenstall,J.;Reppas,C."TheBCS:Wheredowegofromhere",PharmaceuticalTechnologyNorthAmerica2001,25(7),68-76.)藥物的生物利用度可能受至少兩種因素的影響藥物或者試劑的溶解性和滲透性。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)可以用于基于藥物的體內(nèi)溶解性和滲透性區(qū)分藥物類別。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)提供四種藥物情況(或者類別)。這些情況(或者類別)定義為類別1,高溶解性-強(qiáng)滲透性藥物；類別2,低溶解性-強(qiáng)滲透性藥物；類別3,高溶解性-弱滲透性藥物；和類別4，低溶解性-弱滲透性藥物。在一種實(shí)施方案中，至少一種藥學(xué)活性劑屬于根據(jù)BCS的類別2,即低溶解性-強(qiáng)滲透性藥物。在另一實(shí)施方案中，至少一種藥學(xué)活性劑屬于根據(jù)BCS的類別4，即低溶解性-弱滲透性藥物。在另一實(shí)施方案中，"低溶解性"、"難溶"和"不良水溶性"的定義是溶解1g試劑需要至少10,000mL水者。在一種實(shí)施方案中，組合物包含固體分散體(亦稱固體溶液)，即至少一種藥學(xué)活性劑分散在聚合載體上。不希望受任何理論的限制，聚合載體可以中斷藥物的晶體結(jié)構(gòu)，從而降低晶格能量。由此溶解藥物物質(zhì)所需的能量可以得到降低，這可以導(dǎo)致藥學(xué)活性劑的升高的溶解速率，和由此導(dǎo)致升高的生物利用度。在一種實(shí)施方案中，在固體分散體中，基本上所有的藥學(xué)活性劑晶性都被聚合載體抑制。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)上活性劑具有小于20%的百分比晶性，比如小于15%、小于10%、小于5%、小于3%或者小于1%的百分比晶性。在一種實(shí)施方案中，試劑是無定形的。在一種實(shí)施方案中，在含有藥學(xué)活性劑和聚合載體的固體分散體中，通過X射線沒有檢測到晶性。在一種實(shí)施方案中，聚合載體包含至少一種羧烷基纖維素酯。在一種實(shí)施方案中，羧烷基纖維素酯可以與其它常規(guī)的載體混合，比如親水化合物或者聚合物。例證性的載體包括有時(shí)可以溶于水的生理學(xué)惰性化合物，例如聚乙二醇，比如公開于美國專利No.6,197,787中的那些。其它可以與至少一種羧烷基纖維素酯聯(lián)用的添加劑包括纖維素和它的衍生物，比如微晶纖維素(MCC)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、曱基纖維素、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚(乙烯基吡硌烷酮)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基乙基纖維素、淀粉、右旋糖酐、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、凝膠、菠蘿蛋白酶、纖維素乙酸酯、未增塑的纖維素乙酸酯、增塑的纖維素乙酸酯、增強(qiáng)的纖維素乙酸酯、苯二甲酸醋酸纖維素、纖維素乙酸偏苯三酸酯、羥丙基曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、輕丙基甲基纖維素乙酸偏苯三酸酯、硝酸纖維素、纖維素二醋酸酯、三乙酸纖維素、瓊脂乙酸酯、直鏈淀粉三乙酸酯、P葡聚糖乙酸酯、P葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、纖維素乙酸氨基甲酸乙酯、苯二甲酸醋酸纖維素、纖維素乙酸氨基曱酸甲酯、纖維素乙酸琥珀酸酯、纖維素乙酸酯二曱氨基乙酸酯、纖維素乙酸酯乙基碳酸酯、纖維素乙酸酯氯代乙酸酯、纖維素乙酸酯乙基草酸酯、纖維素乙酸酯曱基磺酸酯、纖維素乙酸酯丁基磺酸酯、醋酸丙酸纖維素、纖維素乙酸酯對曱苯磺酸酯、槐膠豆的三乙酸酯、纖維素乙酸酯與乙酰化羥乙基纖維素、羥基化亞乙基-乙烯基乙酸酯、乙酸丁酸纖維素、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卣化物、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成石蠟。固體分散體可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行制備，包括共蒸發(fā)(噴霧干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、薄膜鑄塑等等)、冷凍干燥(凍干)、共沉淀(薄片沉淀、粉末沉淀等等)、熔體混合、熔體擠出、共研磨和翻滾混合和無溶劑方法。兩種例證性的方法包括熔化工藝和溶劑工藝。在熔化工藝中，將藥物溶于熔化的載體(羧烷基纖維素酯)中和使混合物冷卻形成固體。在溶劑工藝中，將藥物和載體溶于溶劑中，隨后通過蒸發(fā)、噴霧千燥、冷凍干燥或者共沉淀除去溶劑。在一種實(shí)施方案中，固體分散體組合物的制備包含將聚合載體(比如羧烷基纖維素酯(例如CMCAB、CMCAP或者CMCA))稱量入適宜的容器中，和將適當(dāng)?shù)娜軇┘尤氲饺萜髦校瑥亩芙怍韧榛w維素酯。在分離的容器中，將藥物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小Ｈ芜x在另一容器中將添加劑(例如表面活性劑、分散劑等等)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小⑺衅谕腆w分散體的組分合并到一個(gè)容器中并且進(jìn)行充分混合。然后，通過一種以下工藝形成固體分散體共沉淀入非溶劑(例如水)中、共蒸發(fā)、噴霧干燥或者冷凍干燥。在一種實(shí)施方案中，共沉淀是用于描述含有聚合載體(例如羧烷基纖維素酯)和藥物(例如難溶藥物)和任選一種或者多種溶于有機(jī)溶劑中的其它添加劑的溶液或者混合物與含水非溶劑的組合，乂人而從有沖幾溶液/混合物中形成聚合載體、藥學(xué)活性劑和任選的一種或者多種添加劑的均勻混合物(即固體分散體)的沉淀的通用術(shù)語。兩種例證性的共沉淀方法包括薄片沉淀和粉末沉淀。薄片沉淀，一種纖維素酯化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，可以通過將聚合物/藥物/溶劑混合物的細(xì)流加入到含水非溶劑中(即摻雜)得到實(shí)現(xiàn)。然后，所述的薄片沉淀由通過該工藝形成的沉淀的典型出現(xiàn)形成。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，為了改變共沉淀的物理性質(zhì)(即形態(tài)、粒徑等等)、共沉淀的組分和固體分散體的可能溶解輪廓，可以對多種工藝變量，包括溫度、加入速率、混合速率、固體在有機(jī)混合物中的濃度、非溶劑的pH值、有機(jī)溶劑在沉淀混合物中的含量、固化時(shí)間等等進(jìn)行調(diào)整。粉末沉淀，一種纖維素酯化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，可以通過在適當(dāng)混合和溫度下，將含水非溶劑加入到聚合物/藥物/溶劑混合物(即摻雜)中得到實(shí)現(xiàn)。然后，所述的粉末沉淀由通過該工藝形成的沉淀的典型出現(xiàn)形成。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，為了改變共蒸發(fā)的物理性質(zhì)(即形態(tài)、粒徑等等)、共蒸發(fā)的組分和可能的固體分散體的溶解輪廓，可以對多種工藝變量，包括溫度、加入速率、混合速率、固體在有機(jī)混合物中的濃度、非溶劑的pH值、有機(jī)溶劑在沉淀混合物中的含量、固化時(shí)間等等進(jìn)行調(diào)整。在一種實(shí)施方案中，共蒸發(fā)是用于描述從含有聚合載體(例如羧烷基纖維素酯)和藥物(例如難溶藥物)和任選的溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑或者溶劑混合物中的一種或者多種其它添加劑的溶液或者混合物中除去體分散體)的沉淀的通用術(shù)語。用于制備本發(fā)明組合物的三種共蒸發(fā)方法是在減壓下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、薄膜形成(即，不在大氣壓力下混合的蒸發(fā))和噴霧干燥。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所認(rèn)可，在減壓下進(jìn)行的共蒸發(fā)可以通過多種方法實(shí)現(xiàn)，包括但不限于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和真空蒸餾。在一種實(shí)施方案中，在大氣壓力下進(jìn)行的蒸餾可以用于制備固體分散體組合物。在一種實(shí)施方案中，固體分散體組合物可以通過共蒸發(fā)，通過薄膜形成得到制備。通過薄膜形成的共蒸發(fā)可以通過澆鑄藥物/載體/添加劑/溶劑混合物的薄膜，和通過在室溫和大氣壓力下蒸發(fā)溶劑使得薄膜形成產(chǎn)生。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，從實(shí)驗(yàn)室規(guī)才莫方法到工業(yè)規(guī)才莫方法的多種方法可以實(shí)現(xiàn)薄膜形成，并且改變多種工藝參數(shù)，比如蒸發(fā)速率、溫度、壓力和濕度可以影響形成的薄膜的形態(tài)和改變經(jīng)該方法制備的固體分散體的性能(即釋放輪廓)。在一種實(shí)施方案中，固體分散體組合物可以通過噴霧干燥進(jìn)行制備。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，工藝參數(shù)的選擇可以用于改變經(jīng)該方法形成的固體分散體的性能。在一種實(shí)施方案中，在此公開的組合物相對于單獨(dú)藥學(xué)活性劑表現(xiàn)出升高的溶解速率。在一種實(shí)施方案中，在此公開的組合物表現(xiàn)出比單獨(dú)藥學(xué)活性劑更持久的緩釋輪廓。在一種實(shí)施方案中，"緩釋"是指藥學(xué)活性劑隨著時(shí)間的流逝進(jìn)行持續(xù)遞送(即，基本上連續(xù)的釋放)，比如至少4小時(shí)的時(shí)間，例如，4-24h、12-24h、6-12h或者大于24h的時(shí)間范圍，例如l曙5天。在一種實(shí)施方案中，在此公開的組合物表現(xiàn)出接近零序(zero-order)的釋放輪廓，其中單獨(dú)藥學(xué)活性劑幾乎立即釋放。在一種實(shí)施方案中，"零序釋放，，是由藥學(xué)活性劑隨時(shí)間基本上以線性曲線釋放所表示的緩釋類型，其中"基本上線性"是指對于給定的時(shí)間至少0.8的相關(guān)系數(shù)(R),比如至少0.9的相關(guān)系數(shù)，或者至少0.95。在一種實(shí)施方案中，在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，比如含水介質(zhì)中，組合物在目標(biāo)pH值下表現(xiàn)藥物活性劑的釋放。在一種實(shí)施方案中，目標(biāo)pH值至少為5，比如pH值至少為6，或者pH值至少為6.5。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑的釋放在胃pH值(例如，大約1.2)時(shí)被終止或者降低至非常緩慢的速率，然而，在腸pH值(例如，大約6.8)下存在在此所述的釋放。在一種實(shí)施方案中，聚合載體是水可溶脹的載體，即通過暴露于水，比如在接近中性或者堿性值的pH值下，聚合載體的體積可以膨脹。在一種實(shí)施方案中，可以對羧基(C廣C3)烷基纖維素酯進(jìn)行改性，以對水和pH值產(chǎn)生期望的響應(yīng)。例如，升高羧烷基纖維素酯的酸值可以產(chǎn)生對水更敏感的聚合物和最終可以形成水溶性羧基(d-C3)烷基纖維素酯。另外地，通過進(jìn)行至少一種以下工藝，可以使得羧烷基纖維素酯更為水溶性增加骨架上的羧基含量、用較短的鏈酯替換較長的鏈酯(例如，用乙酰基含量替換丁?；?和/或降低纖維素的分子量。在一種實(shí)施方案中，至少一種羧烷基纖維素酯具有低分子量，如WO04/83253中所述，其內(nèi)容在此引入作為參考。在一種實(shí)施方案中，改變羧烷基纖維素酯的組分可以影響它與溶劑、藥物、藥物添加劑和其它聚合物的相互作用方式。在一種實(shí)施方案中，可以利用溶解性參數(shù)以確定聚合載體、藥物和任選的添加劑的相容性，從而對于具體藥物和任選的添加劑而言，實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)木酆衔锝M分的選擇。在此使用的"藥學(xué)活性劑"是指可以治療或者預(yù)防狀況或者疾病的生物學(xué)活性有機(jī)物、生物學(xué)化合物及其組合與混合物。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑可以選自本領(lǐng)域已知的任何適宜藥物，比如選自以下類別的藥物，包括例如鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、驅(qū)蟲劑、抗心律不齊劑、抗生素(包括盤尼西林)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病試劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗毒蕈堿試劑、抗分支桿菌試劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)安定藥)、收斂藥、P-腎上腺素能受體阻滯劑、血液制品和替代品、心臟變力性試劑、造影劑、皮質(zhì)類固醇激素、咳嗽抑制劑(祛痰藥和粘液溶液劑)、診斷劑、診斷顯象試劑、利尿劑、多巴胺能試劑(抗帕金森試劑)、止血?jiǎng)?、免疫學(xué)試劑、脂類調(diào)節(jié)劑、肌肉馳緩藥、擬副交感神經(jīng)藥、曱狀旁腺降鈣素和二磷酸酯、前列腺素、放射藥物、性激素(包括甾族化合物)、抗過敏藥、興奮劑和厭食劑、擬交感神經(jīng)藥、曱狀腺試劑、血管擴(kuò)張劑和黃噪呤。例證性的鎮(zhèn)痛藥和消炎藥包括但不限于阿洛潑林、金諾芬、阿扎丙酮、貝諾酯、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬4丐、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸、甲滅酸、萘丁美酮、萘普生、羥保泰松、苯丁唑酮、吡羅昔康、舒林酸。例證性的抗心律不齊試劑包括胺碘達(dá)隆HC1、達(dá)舒平、醋酸氟卡胺、奎尼丁;危酸鹽。例證性的抗菌和抗肺炎試劑包括但不限于阿托伐醌、阿奇霉素、苯明青霉素、噌嘈、星、環(huán)丙沙星HC1、克拉霉素、氯苯吩嗪、氯唑西林、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、紅霉素、乙石危異煙胺、亞胺梧南、萘啶酮酸、呋喃妥因、利福平(rifampin)、利福平(rifampicin)、螺旋霉素、磺胺苯酰、長效磺胺、磺胺甲嘧咬、磺胺醋酰、磺胺嘧咬、磺胺吹喃唑(sulphafurazole)、石黃胺曱p塞二唑、石黃胺甲噹唑、石黃胺吡咬、四環(huán)素、三甲氧節(jié)二氨嘧啶。例證性的抗凝血?jiǎng)┌ǖ幌抻陔p香豆素、雙嘧哌胺醇、新抗凝、苯茚二酮。例證性的興奮劑包括但不限于阿莫沙平、馬普替林HC1、米塞林HC1、去曱替林HC1、曲拉唑酮HC1、馬來酸三曱丙咪。秦。例證性的抗糖尿病藥物包括<旦不限于乙酰苯石黃酰環(huán)已脲、氯石黃丙脲、格列齊特、格列曱。秦、優(yōu)降糖、甲磺吖庚脲、曱苯磺丁脲、曲格列酮。例證性的抗癲癇藥物包括但不限于貝克拉胺、酰胺咪溱、氯硝西泮、乙苯妥英、美索因、甲琥胺、曱苯比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯巴比通、苯妥英、苯琥胺、普奈米東、硫噻。秦、丙戊酸。例證性的抗真菌劑包括但不限于兩性霉素、布康唑硝酸鹽、克霉唑、氯苯曱氯咪唑硝酸鹽、氟康唑、5-氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉菌素、泊沙康唑、硫康唑硝酸鹽、特比萘芬HC1、特康唑、塞康唑、十一碳烯酸。例證性的抗痛風(fēng)試劑包括但不限于別嘌呤醇、丙橫舒、苯磺唑酮。例證性的抗腸蟲劑包括但不限于丙硫咪唑、節(jié)芬寧羥萘酸鹽、瘞苯咪唑酯、雙氯酚、伊維菌素、曱苯咪唑、貝螺殺、羥胺硝喹、氧疏咪唑、恩波奧克太爾、吡喹酮、噻嘧啶雙羥萘酸鹽、弟必靈。例證性的抗高血壓試劑包括但不限于氨氯地平、阿替洛爾、貝尼地平、達(dá)羅地平、地爾硫唑HC1、二氮溱、非洛地平、胍那節(jié)乙酸酯、伊拉地平、敏樂定、硝吡胺甲酯HC1、硝苯地平、尼莫地平、苯氧苯扎明HC1、艱唑。秦HC1、利血平、特拉唑溱HC1、維拉帕米、維拉帕米HC1。例證性的抗高膽固醇血癥、抗高脂蛋白血癥藥和脂類調(diào)節(jié)劑包括但不限于阿伐他汀、苯扎貝特、氯苯丁酯、依托貝特、非諾貝特、氟伐他汀、二甲苯氧庚酸、洛伐他汀、普伐他汀、丙丁盼、辛伐他汀。例證性的抗癡疾藥包括但不限于阿莫地p奎、氯p查、氯丙二胍HC1、卣泛群HC1、甲氟喹HC1、氯胍HC1、乙胺嘧咬、奎寧;e克酸鹽。例證性的抗偏頭痛試劑包括但不限于雙氫麥角胺甲磺酸鹽、酒石酸麥角胺、馬來酸二甲麥角新堿、苯噻啶馬來酸酯、叔馬曲坦琥珀酸酯。例證性的抗毒蕈堿試劑包括但不限于阿托品、苯海索HC1、安克痙、普魯芬胺HC1、萊菪堿、美噴酯溴化物、oxyphencylcimineHCl、托吡卡胺。例證性的抗腫瘤試劑和免疫抑制劑包括但不限于氨魯米特、安丫啶、咪唑硫嘌呤、白血福恩、苯丁酸氮芥、環(huán)孢菌素、氮烯唑胺、多烯紫衫醇、雌氮芥、鬼臼亞乙苷、伊立替康、環(huán)己亞硝脲、米爾法蘭、巰基嘌呤、曱氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托恩醌、紫杉醇、普魯千肼HC1、雷帕霉素、他莫昔芬、枸櫞酸它莫西芬、睪內(nèi)酯。例證性的抗骨質(zhì)疏松試劑包括但不限于雷洛昔芬。例證性的抗腹瀉試劑包括但不限于千硝唑、氯碘羥喹、地可喹酯、二硪羥基喹啉、二氯尼特糠酸酯、二硝托胺、吹喃唑酮、曱硝p達(dá)唑、尼莫拉唑、呋喃西林、氯醇硝唑、磺曱硝咪唑。例證性的抗曱狀腺試劑包括但不限于甲亢平、丙基硫氧嘧啶。例證性的抗病毒劑包括但不限于阿昔洛韋、那非那韋、奈韋拉平、沙奎那韋。例證性的抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和神經(jīng)安定藥包括但不限于阿普唑侖、戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴基安定、溴哌醇、溴替唑侖、丁巴比妥、乙溴酰脲、利眠寧、氯美噻唑、氯丙。秦、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、達(dá)哌啶醇、凡眠特、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙。秦、三氟噻噸癸酸鹽、氟奮乃靜癸酸酯、氟西泮、氟哌啶醇、氯羥安定、氯甲西泮、美達(dá)西泮、安寧、甲苯喹唑酮、咪達(dá)唑侖、硝基安定、去甲羥基安定、戊巴比通、奮乃靜、哌迷清、普魯?shù)哙?、舒必利、替馬西泮、石克利達(dá)。秦、三唑苯二氮、吡溱，派酯。例證性的P阻斷劑包括但不限于醋丁洛爾、烯丙洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安。例證性的心臟收縮劑包括但不限于氨利酮、毛地黃毒苦、地高辛、依諾昔酮、毛花戒丙、曱基地高辛。例證性的皮質(zhì)類固醇激素包括但不限于倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、布地縮松、醋酸可的杠\去羥米松、地塞米松、醋酸氟氬可的松、氟尼縮松、氟可龍、氟替卡松丙酸酯、氫化可的松、氫化可的松-21-半琥珀酸酯、曱基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍。例證性的利尿劑包括但不限于乙酰唑胺、氨氯吡脒、千氟噻溱、布美他尼、氯噻。秦、氯噻酮、利尿酸、腹安酸、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯喋啶。例證性的抗帕金森氏病試劑包括但不限于溴麥角環(huán)肽甲磺酸鹽、馬來酸麥角乙脲。例證性的胃-腸試劑包括但不限于比沙可咬、曱腈咪胍、西沙必利、地芬諾酯HC1、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉。秦、尼扎替丁、奧梅普拉佐耳、昂丹司瓊HC1、甲胺呋硫HC1、柳氮磺吡啶。例證性的組胺H-受體拮抗劑包括^旦不限于阿伐斯汀、阿司咪唑、肉桂苯哌。秦、新止吐嗪、塞庚啶HC1、茶苯海明、氟桂嗪HC1、氯雷他定、美克洛嗪HC1、奧沙米特、特非那丁。例證性的硝酸鹽和其它抗心絞痛試劑包括但不限于硝酸戊酯、硝基甘油、消心痛、單硝酸異山梨醇、長效硝酸甘油。例證性的營養(yǎng)劑包括但不限于P胡蘿卜素、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E、維生素K。例證性的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括但不限于可待因、右旋丙氧芬、海洛因、二氫可待因、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡、戊唑星。例證性的激素包括^f旦不限于氯芪酚胺、達(dá)那唑、乙炔雌二醇、乙酸曱羥孕酮、麥斯特拉洛、曱基睪甾酮、諾塞甾酮、甲基炔諾酮、雌二醇、偶聯(lián)雌激素、黃體酮、康力龍、己烯雌盼、睪丸激素、丙酸睪酮、替勃龍、甲狀腺素。例證性的興奮藥包括但不限于安非他明、右旋安菲他明、右芬氟拉明、苯氟拉明、氯苯咪吲哚。例證性的診斷學(xué)試劑包括但不限于硪潘諾酸。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑選自苯妥英、酰胺咪。秦、優(yōu)降糖和灰黃霉素。在一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑選自用于口服給藥的活性劑。這些藥物類別的描述和各類的物質(zhì)列舉可以發(fā)現(xiàn)于Martindale,theExtraPharmacopoeia,Thirty-fourthEdition,thePharmaceuticalPress,London,2005中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。所述藥物物質(zhì)可以市場購買到和/或可以通過本領(lǐng)域已知的工藝制備。例證性的營養(yǎng)藥品和營養(yǎng)增補(bǔ)劑還可以包含在其中，比如公開在，例如Roberts等人,Nutraceuticals:TheCompleteEncyclopediaofSupplements,Herbs,Vitamins,andHealingFoods(AmericanNutraceuticalAssociation,2001)中的那些，其明確在此引入作為參考。nutraceutical或者營養(yǎng)增補(bǔ)劑，亦稱植物化學(xué)品或者功能性食品，通常是任何一類營養(yǎng)增補(bǔ)劑、維生素、礦物質(zhì)、草本植物或者對身體具有醫(yī)藥或者藥物影響的治愈食物。例證性的營養(yǎng)藥品或者營養(yǎng)增補(bǔ)劑包括但不限于葉酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)、水果和蔬菜提取物、維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充料、磷脂酰絲氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡糖胺/軟骨素、,薈真皮、Guggul、谷氨酰胺、氨基酸(例如異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸)、綠茶、番茄紅素、全食品、食品添加劑、草本植物、植物營養(yǎng)素、抗氧化劑、水果的類黃酮組分、月見草油、亞麻籽、魚和海生動(dòng)物油和益生素。營養(yǎng)藥品和營養(yǎng)增補(bǔ)劑還包括遺傳設(shè)計(jì)具有期望的性能的生命工程食品，亦稱藥物食品。在一種實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含至少一種藥學(xué)上可^^^;添加劑、粘合劑、充填劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、增香劑、防腐劑、緩沖液、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑、表面活性劑、塑化劑和其它賦形劑。所述賦形劑在本領(lǐng)域中是已知的。例證性的粘合劑包括但不限于碳水化合物、原始或者處理形式的淀粉、脂類、石蠟和脂肪。充填劑的實(shí)例為乳糖一水合物、無水乳糖、甘露醇和多種淀粉；粘合劑的實(shí)例為多種纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素(比如Avicel⑧PH101和Avicel⑧PH102)、樣i晶纖維素和硅酸化的纟鼓晶纖維素(SMCC)。適宜的潤滑劑，包括對意欲進(jìn)行壓縮的粉末的流動(dòng)性具有作用的試劑，為膠體二氧化硅，比如Aerosil⑧200;滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅月交。甜味劑的實(shí)例為任何天然或者人工甜味劑，比如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鈉、阿斯巴特和安賽蜜。增香劑的實(shí)例為Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、口香糖香料和水果香料等等。例證性的增香劑包4舌4旦不限于Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、口香糖香料和水果香料。防腐劑的實(shí)例為山梨酸鉀、對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯曱酸和它的鹽，對羥基苯曱酸的其它酯(比如對羥基苯曱酸丁酯)、比如乙醇和苯甲醇的醇類、比如苯酚的酚類化合物或者比如苯扎氯銨的季化合物。適宜的稀釋劑包括藥學(xué)上可接受的惰性填料，比如微晶纖維素、乳糖、二元磷酸釣、糖和/或任何上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素，比如AvicelPH101和Avicel⑧PH102;乳糖，比如乳糖一水合物、無水乳糖和Pharmatose⑧DCL21;二元石壽酸4丐，比如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。例證性的崩解劑包括稍微交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。例證性的泡騰劑為泡騰對，比如有機(jī)酸和碳酸鹽或者碳酸氫鹽。適宜的有機(jī)酸包括，例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻朊酸及其酸酐和酸式鹽。適宜的>暖酸鹽和碳酸氬鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。另外地，還可以僅僅存在泡騰對的酸組分。例證性的塑化劑包括可以用于本發(fā)明中的塑化劑，包括酞酸二乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、PEG400、荒麻油、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇、表面活性劑和有機(jī)酸酯、乙?；』鶛幟仕狨?、乙?；一泼仕狨?、苯甲酸卡酯、氯代丁醇、二乙酰化單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、礦物油和羊毛脂醇、礦脂和羊毛脂醇。塑化劑的其它實(shí)例包括碳水化合物和多元醇酯，比如但不限于在US專利申請2003/0171458和2005/0228084中所述的那些，例如葡糖五丙酸酯、oc-葡糖五乙酸酯、P-葡糖五乙酸酯、oc-葡糖五丙酸酯、P-葡糖五丙酸酯、oc-葡糖五丁酸酯和P-葡糖五丁酸酯、木糖醇乙酸酯、木糖醇丙酸酯、木糖醇丁酸酯、山梨醇乙酸酯、山梨醇丙酸酯、山梨醇丁酸酯、甘露醇乙酸酯、甘露醇丙酸酯、甘露醇乙酸酯。可以在本發(fā)明中使用的通常在藥物應(yīng)用中可以或者不必使用的塑化劑的其它實(shí)例包括EastmanDMP、EastmanDEP、EastmanDBP、丁基千基酞酸酯、十二烷酞酸酯、EastmanDOP、C6-C1Q直纟連酞酸酯、C7-Cn70%直鏈酞酸酯、二異壬基酞酸酯、酞酸二異癸酯、酞酸二十三烷酯、EastmanDUP、EastmanTXIB、EastmanTriacetin、EastmanDOA、DioctylAzelate、EastmanTEG-EH、環(huán)氧化的樹脂酸鹽、EastmanTOTM、Eastman425、三異辛基偏苯三酸酯、三異壬基偏苯三酸酯、Eastman168、EastmanEPZ、環(huán)IU匕大豆油、EastmanPA-6。可以用于本發(fā)明中的季銨化合物的實(shí)例包括二-N-烷基(CVd8椰子油)二曱氯化銨、二甲基二烷基氯化銨和聚(二乙烯基苯-co-三甲基(乙烯基芐基)氯化銨)。可以包含在組合物中的其它成分的實(shí)例包括胺和氨基衍生物、含胺聚合物(包括但不限于殼聚糖)、含酰胺聚合物(包括但不限于殼質(zhì))。可以包括在本發(fā)明組合物中的其它任選成分為抗氧化劑，比如生育朌、生育酚乙酸酯、抗壞血酰棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯曱醚和掊酸丙酯；pH穩(wěn)定劑，比如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和磷酸氫鉀；增稠劑/助懸劑，比如氫化植物油、蜂蠟、膠體二氧化硅、樹膠、纖維素、硅酸鹽、皂土；增香劑，比如櫻桃、檸檬和大茴香香料；甜味劑，比如阿斯巴特、糖精和環(huán)己基氨基磺酸鈉；等等。在一種實(shí)施方案中，至少一種添加劑選自維生素ETPGS、蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)、葡糖五丙酸酯(GPP)、酞酸二乙酯(DEP)、甘油三乙酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)或者十二烷基磺酸鈉(SDS)。在另一實(shí)施方案中，至少一種添加劑選自維生素ETPGS、SAIB、葡糖五丙酸酯、DEP、甘油三乙酸酯、Tween80或者十二烷基石黃酸鈉、乳糖一水合物、無水乳糖、甘露醇和多種淀粉；粘合劑的實(shí)例為多種纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、；微晶纖維素(比如AvicelPH101和AvicelPH102)、微晶纖維素、硅酸化的微晶纖維素(SMCC)、膠體二氧化硅，比如Aerosil200;滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硅膠、蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鈉、阿斯巴特和安賽蜜。增香劑的實(shí)例為Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、口香糖香津牛、水果香料、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯曱酸和它的鹽、對羥基苯甲酸的其它酯(比如對羥基苯甲酸丁酯)、比如乙醇或者千醇的醇、比如苯酚的酚類化合物或者季化合物(比如苯扎氯銨)、微晶纖維素、lactose、二元磷酸鈣、糖和/或任何上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素(比如AvicelPH101和AvicelPH102)、乳糖(比如乳糖一水合物、無水乳糖和Pharmatose⑧DCL21)、二元磷酸4丐(比如Emcompress)、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、葡糖、輕微交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、羥基乙酸淀粉鈉。適宜的有機(jī)酸包括，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻朊酸及其酸酐和酸鹽。適宜的碳酸鹽和碳酸氬鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氳鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽、a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精和y-環(huán)糊精。更具體而言，環(huán)糊精衍生物的實(shí)例包括輕丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、輕丙基-y-環(huán)糊精、曱基-a-環(huán)糊精、曱基-P-環(huán)糊精、甲基-y-環(huán)糊精、乙基-a-環(huán)糊精、乙基-P-環(huán)糊精、乙基-y-環(huán)糊精、羥丁烯基-a-環(huán)糊精、羥丁烯基-P-環(huán)糊精、羥丁烯基-y-環(huán)糊精、羥丁基-a-環(huán)糊精、羥丁基-P-環(huán)糊精、輕丁基-y-環(huán)糊精、疏代(sulfo)丁基-oc-環(huán)糊精、硫代丁基-P-環(huán)糊精、硫代丁基-y-環(huán)糊精、硫代丁烯基-a-環(huán)糊精、硫代丁烯基-|3-環(huán)糊精、硫代丁烯基-y-環(huán)糊精、a-環(huán)糊精的有機(jī)酯、P-環(huán)糊精的有機(jī)酯、和y-環(huán)糊精的有機(jī)酯(其中有機(jī)酯可以是單個(gè)C廣c20有機(jī)酸酯或者d-c20酸酯的混合物，和環(huán)糊精可以被完全酯化或者部分酯化)、酞酸二乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、PEG400、聚乙二醇、荒麻油、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇、表面活性劑和有機(jī)酸酯、乙?；』鶛幟仕狨?、乙酰基三乙基檸檬酸酯、苯曱酸千酯、氯代丁醇、二乙?；瘑嗡岣视王ァ⒐锒岫□?、礦物油和羊毛脂醇、礦脂和羊毛脂醇、葡糖五丙酸酯、oc-葡糖五乙酸酯、P-葡糖五乙酸酯、a-葡糖五丙酸酯、P-葡糖五丙酸酯、a-葡糖五丁酸酯和P-葡糖五丁酸酯、木糖醇乙酸酯、木糖醇丙酸酯、木糖醇丁酸酯、山梨醇乙酸酯、山梨醇丙酸酯、山梨醇丁酸酯、甘露醇乙酸酯、甘露醇丙酸酯、甘露醇乙酸酯、二-N-烷基(q-d8椰子油)二曱氯化銨、二甲基二烷基氯化銨和聚(二乙烯基苯-共-三甲基(乙烯基節(jié)基)氯化銨)、胺和氨基衍生物、含胺聚合物、殼聚糖、生育酚、生育酚乙酸酯、抗壞血酰棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁基羥基曱苯、丁基羥基苯甲醚和梧酸丙酯；pH穩(wěn)定劑，比如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和磷酸氫鉀；增稠劑/助懸劑，比如氫化植物油、蜂蠟、膠體二氧化硅、樹膠、纖維素、硅酸鹽、皂土；增香劑，比如櫻桃、檸檬和大茴香香料；甜味劑，比如阿斯巴特、糖精和環(huán)己基氨基磺酸鈉。藥物組合物可以采用多種形式，包括，例如選自片劑、錠劑、硬膠嚢和軟膠嚢、非凝膠基膠嚢、粉劑和噴劑。可以將組合物配制成口服劑量形式。在另一實(shí)施方案中，組合物可以配制用于直腸、陰道內(nèi)、可注射、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、口腔、局部、表面、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、眼睛、耳部、口腔噴霧或者鼻噴入給藥。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)藥物組合物為片劑的形式時(shí)，組合物具有形成片劑的充分可壓縮性。在一種實(shí)施方案中，組合物可以經(jīng)受至少10psi的壓力至少10秒鐘，比如至少100psi的壓力至少10秒鐘，比如至少1000psi的壓力至少10秒^K在此公開的制劑可以利用至少一種選自以下的方法制備噴霧干燥、噴霧造粒、流化床造粒、高剪切造粒、流化床干燥、凍干、制片、噴射研磨、滾柱(pin)研磨、濕式研磨、旋轉(zhuǎn)造粒和噴涂。在一種實(shí)施方案中，組合物包含(a)基于所述組合物中的總重量(a)和(b),至少一種量為0.1~99重量百分?jǐn)?shù)的羧烷基纖維素酯；(b)基于所述組合物中的總重量(a)和(b),至少一種量為0.1~99重量百分?jǐn)?shù)的藥學(xué)活性劑；和(c)基于組合物中(a)、(b)和(c)的總重量，至少一種選自塑化劑和流動(dòng)輔助劑的量為0-50重量百分?jǐn)?shù)的添加劑；(d)有機(jī)溶劑、含水溶劑，包括但不限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲亞砜、或者水或者溶劑混合物；其中(a)和(b)的總重量是(a)、(b)、(c)和(d)的總重量的約5-95重量百分?jǐn)?shù)。在另一實(shí)施方案中，組合物包含(a)基于在組合物中(a)和(b)的總重量，約0.1~約99重量百分?jǐn)?shù)的至少一種如本文中所公開的羧基(d-C3)烷基纖維素酯，其在60/40(wt./wt)苯酚/四氯乙烷溶液中在25。C下測定的固有粘度為約0.20-0,70dL/g,每個(gè)脫水葡萄糖單元的羧基(d-C3)烷基的取代度大于0.2-約0.75,和每個(gè)脫水葡萄糖單元的C2-C2o酯的取代度為約1.5~約2.70;(b)基于在所述組合物中(a)和(b)的總重量，約0.199重量百分?jǐn)?shù)的至少一種具有低溶解性的藥學(xué)活性劑；和(c)基于所述組合物中(a)、(b)和(c)的總重量，約0~約50重量百分?jǐn)?shù)的至少一種選自塑化劑、流動(dòng)助劑、粘合劑、充填劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、增香劑、防腐劑、緩沖液、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑等等的添加劑。(d)至少一種選自含水和/或有機(jī)溶劑的溶劑，包括但不限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯曱烷、二曱亞砜、或者水或者溶劑混合物；其中(a)和(b)的總重量是(a)、(b)、(c)和(d)的總重量的約5~約80重量百分?jǐn)?shù)。在一種實(shí)施方案中，至少一種羧基(CrC3)烷基纖維素酯選自羧基(d-C3)烷基纖維素酯的C2-C4酯。在另一實(shí)施方案中，基于所述組合物中(a)和(b)的總重量，在此公開的組合物中成分(a)可以包含約0.1~約99重量百分?jǐn)?shù)的疑甲基纖維素乙酸丁酸酯，其在60/40(wt/wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25。C下測量的固有粘度為約0.20-0.70dL/g，每個(gè)脫水葡萄糖單元的羧基(d-C3)烷基的取代度大于0.2-約0.75,和每個(gè)脫水葡萄糖單元的丁酸酯的取代度為約1.5~約2.70,和每個(gè)脫水葡萄糖單位的乙酸酯的取代度為約0.1~約2.0,和羥基的取代度為約0.01~約1.5。在另一實(shí)施方案中，基于所述組合物中(a)和(b)的總重量，在此公開的組合物中成分(a)可以包含約0.1~約99重量百分?jǐn)?shù)的羧甲基纖維素乙酸丙酸酯，其在60/40(wt./wt)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25。C下測量的固有粘度為約0.20-0.70dL/g,每個(gè)脫水葡萄糖單元的羧基(d-C3)烷基的取代度大于0.2~約0.75,和每個(gè)脫水葡萄糖單元的丙酸酯的取代度為約1.5~約2.70,和每個(gè)脫水葡萄糖單位的乙酸酯的取代度為約0.1~約2.0,和羥基的取代度為約0.01~約1.5。在另一實(shí)施方案中，基于所述組合物中(a)和(b)的總重量，在此公開的組合物中的成分(a)可以包含(a)約0.1~約99重量百分?jǐn)?shù)的羧甲基纖維素乙酸酯，其在60/40(wt./wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25°C下測量的固有粘度為約0.20~0.70dL/g,每個(gè)脫水葡萄糖單元的羧曱基基團(tuán)的取代度大于0.2~約0.75，和每個(gè)脫水葡萄糖單元的乙酸酯的取代度為約1.5~約2.70,和羥基的取代度為約0.01~約1.5。在一種實(shí)施方案中，組合物包含含有羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)、BCSClass2藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧曱基纖維素乙酸丙酸酯(CMCAP)和至少一種BCSClass2藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧曱基纖維素乙酸酯(CMCA)和至少一種BCSClass2藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧甲基纖維素乙酸異丁酸酯(CMCAiB)和至少一種BCSClass2藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有C2-C2o烷基酸(CMCC2-C2o酯)和至少一種BCSClass2藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有至少一種羧曱基纖維素的至少一種C2-C2Q烷基酸的混合酯(CMCC2-C2o混合酯)和BCSClass2藥物的固體分散體。在一種實(shí)施方案中，組合物包含含有羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)、BCSClass4藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧甲基纖維素乙酸丙酸酯(CMCAP)和至少一種BCSClass4藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧甲基纖維素乙酸酯(CMCA)和至少一種BCSClass4藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有羧甲基纖維素乙酸異丁酸酯(CMCAiB)和至少一種BCSClass4藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有C2陽C2o烷基酸(CMCC2-C2o酯)和至少一種BCSClass4藥物的固體分散體。在另一實(shí)施方案中，組合物包含含有至少一種羧甲基纖維素的至少一種C2-C2o烷基酸的混合酯(CMCC2-C2?；旌硝?和BCSClass4藥物的固體分散體。在此公開的另一實(shí)施方案提供了在需要治療的哺乳動(dòng)物中用藥物組合物治療哺乳動(dòng)物的方法，包4舌給藥需要所述治療的哺乳動(dòng)物藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種在介質(zhì)中具有低溶解性的藥學(xué)活性劑，和至少一種含有具有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯及其藥學(xué)上可接受的鹽其中-rLr6各自獨(dú)立地逸自-oh、-00(0)(烷基)和-0(012)5{0;0)011，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是l-3，-每個(gè)葡糖酐的-OH取代度的范圍是0.1~0.7,-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l-2.7,和-每個(gè)葡糖酐的-0(012)^(0)011的取代度為0.2~0.75。在一種實(shí)施方案中，術(shù)語"治療"及其同源術(shù)語(例如，"治療學(xué)方法")是指治療學(xué)處理和預(yù)防學(xué)/預(yù)防性措施。需要所述治療的對象可以包4舌已經(jīng)患有具體醫(yī)療疾病以及處于疾病危險(xiǎn)中(即，可能最終患有病癥)的人類或者動(dòng)物。治療學(xué)方法導(dǎo)致癥狀的預(yù)防或者改善或另外的期望生物學(xué)結(jié)果，并且可以通過改良的臨床征象、疾病的延遲發(fā)作、胸腺依賴性細(xì)胞和/或抗體的降低/升高水平等等進(jìn)行評估?；钚猿煞衷谠诖怂龅乃幬锝M合物中的實(shí)際劑量水平可以變化，從而獲得對于具體患者、組合物和給藥模式有效實(shí)現(xiàn)期望的治療學(xué)響應(yīng)的活性化合物的量。術(shù)語"治療有效劑量"和"治療有效量"是指導(dǎo)致癥狀在患者中得到預(yù)防或者改善或者期望的生物學(xué)結(jié)果的化合物的量，例如，改良的臨床征象、疾病的延遲發(fā)作、胸腺依賴性細(xì)胞和/或抗體的降低/升高水平等等。有效量可以如本文中所述進(jìn)行確定。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、進(jìn)行治療的狀況的嚴(yán)重程度和進(jìn)行治療的患者的狀況與先前病史。然而，以低于實(shí)現(xiàn)期望的治療學(xué)作用的水平開始化合物劑量和逐漸升高劑量直至實(shí)現(xiàn)期望的效果在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，由測定獲得的數(shù)據(jù)可以用于擬定用于人類的劑量范圍。可以將約0.1jug/kg~約50mg/kg的通常劑量水平，比如約5~約20mg活性化合物/千克體重/天的劑量水平局部、口服或者靜脈內(nèi)給藥至哺乳動(dòng)物患者。其它劑量水平范圍為約ljug/kg約20mg/kg,約ljug/kg-約10mg/kg,約ljug/kg約lmg/kg,10jug/kg~1mg/kg,10iug/kg-100jug/kg,100jug~1mg/kg,和約500pg/kg~約5mg/kg/天。如果期望，有效日劑量可以為了給藥的目的分成多個(gè)劑量，例如每天兩個(gè)至四個(gè)分離的劑量。在一種實(shí)施方案中，藥物組合物可以每天給藥一次。實(shí)施例物質(zhì)和方法物質(zhì)溶劑丙酮(Burdick&Jackson#010-4,Lot#，sCN784、CN755和其它)二氯甲烷(Burdick&Jackson#300-4,Lot#，sCN015和其它)DMSO(Burdick&Jackson#081-1;Lot#，sCN913和其它)水，去礦物質(zhì)(用于共沉淀)水(去離子，BarnsteadDiamondPure)(用于制備溶解介質(zhì))四氫呋喃(伯迪克&Jackson#340-1,Lot#'sCL197和其它)乙腈(Burdick&Jackson#015-4,Lot#，sC0997、CO106和其它)甲醇(Burdick&Jackson#230-4，Lot#，sCO680、C0357、C0914和其它)乙醇(Aldrich#493538-4L,Batch#01950KC)異丙醇(Burdick&Jackson#323-4,Lot#，sCN713、CL425和其它)試劑磷酸二氬鉀(KH2P04)(99%，ACSReagent,Sigma#P0662，Lot#064K0045)氬氧化鈉，0.2N(NaOH)(VWR#VW3220-1，Lot#4194)甘、;由三乙酸酉旨(EastmanChemicalCompany)酞酸二乙酉旨(DEP)(EastmanChemicalCompany)聚(乙二醇)(PEG-400)(Sigma,Cat.#P3265-1K,Batch柳54K0003)維生素ETPGS,NF等級(EastmanChemicalCompany,Batch#，s30035000和40008000)蔗#唐乙酸異丁酸酯(SAIB)(EastmanChemicalCompany)聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)(SigmaCat.#P8074,Lot#87H0648)十二烷基磺酸鈉，SDS(Sigma,Cat.#L6026-650G，Batch#084K0001)聚合物CMCAB-641-0.5(EastmanChemicalCompany,Lot#AG-0064B)CMCAB(EastmanChemicalCompany)HPMCAS(CarboMer,Inc.,Lot#BB-F4334)PVP,K25(Fluka,Cat#81399,Lot#1124143)聚(乙二醇)(PEG400)(Sigma-Aldrich#20398-500G，Batch#10528KA)聚(乙二醇)(PEG400)(Sigma-Aldrich#P3265-1KG,Batch#K0063)藥物布洛芬苯妥英(5,5-二苯乙內(nèi)酰脲，~99%,Aldrich#D4007;Lot#K3668)酰胺咪溱(Sigma-Aldrich,Cat#C4024-25G,Batch#054K0646)優(yōu)降糖(Sigma-Aldrich,Cat.#G-2539,Lot#024K0701)灰黃霉素(Sigma-Aldrich,Cat.#64753-25G,Batch#083K1219)阿奇霉素(LKTLaboratories,Cat.#A9834,Lot#2393101)非諾貝特(Sigma-Aldrich,Cat.#F6020-25G,Batch#064K1584)參比標(biāo)準(zhǔn)苯妥英RS(USP，Cat.#1535008,Lot弁12B233)酰胺n米。秦RS(USP,Cat.#09300,LotJ)優(yōu)降糖RS(USP，Cat.#1295505,Lot#GlC347)灰黃霉素RS(USP,Cat,#29900,LotI)阿奇霉素RS(USP,,Cat.#1046056,Lot#H0C212)膠嚢..VC叩s(Capsugel,尺寸OCS,Lot#630311)Capsugel(OCS,Lot#624282)Capsugel(OOCS,Lot#637785)設(shè)備所有HPLC研究都在Agilent1100上進(jìn)行。所有溶解研究都在裝配有VarianVK8000鎦分收集器的VarianVK7025溶解裝置上進(jìn)行。方法通過NMR進(jìn)行的取代度的測定&NMR結(jié)果利用在400MHz下操作的JEOLModelGX-400NMR光譜儀獲得。試樣管大小為5mm。樣品溫度為80。C,脈沖延遲5秒，和對于各次試-瞼進(jìn)行64次掃描?；瘜W(xué)位移在四曱基硅烷中以ppm記錄，殘余的DMSO作為內(nèi)標(biāo)。殘余DMSO的化學(xué)位移設(shè)定在2.49ppm。對于羧基(C廣C3)烷基纖維素酯，使用GC方法而不是NMR確定乙?；?、丙酰基和丁?；?yàn)轸然?d-C3)烷基的亞甲基不易于與纖維素骨架的環(huán)質(zhì)子分離。DS值通過將酸值轉(zhuǎn)化為百分比羧甲基和與該數(shù)值一起應(yīng)用乙?；?、丙酰基和丁?；腉C重量百分比進(jìn)行計(jì)算。乙?；?、丙酰基和丁?；亓堪俜直韧ㄟ^水解GC方法進(jìn)行確定。在該方法中，將約1g酯稱重加入稱量瓶中并且在真空烘箱中在105°C下干燥至少30分鐘。然后將0.500±0.001g樣品稱重加入250mL錐形依氏燒瓶中。向該燒瓶中加入50mL9.16g異戊酸(99%)的2000mL吡咬溶液。將該混合物加熱回流約IO分鐘，在此之后將30mL異丙醇性氬氧化鉀溶液加入其中。將該混合物加熱回流約10分鐘。使該混合物冷卻同時(shí)攪拌20分鐘，然后將3mL濃鹽酸加入其中。將混合物攪拌5分鐘，然后將其放置5分鐘。將約3mL溶液轉(zhuǎn)入離心管中和離心約5分鐘。該液體通過具有25M.times.0.53mm溶凝石英柱與1jumFFAP相的GC(分流注射和火焰電離檢測器)進(jìn)行分析。?；闹亓堪俜?jǐn)?shù)計(jì)算如下，其中Ci=I(酰基基團(tuán))的濃度Fi=組分I的相對響應(yīng)因子Fs=異戊酸的相對響應(yīng)因子Ai=組分1的面積As=異戊酸的面積R=(異戊酸的克數(shù))/(樣品的克數(shù))Ci=((Fi*Ai)/Fs*As))*R*100使用GC方法與NMR—起確定重量％乙?；⒈；投□；?，和4吏用的方法如本文所述。羧基(CVC3)烷基纖維素酯的酸值通過如下的滴定進(jìn)行確定。將精確稱重的羧基(d-C3)烷基纖維素酯試樣(0.5-1.0g)與50mL吡啶混合和進(jìn)行攪拌。向該混合物中加入40mL丙酮，隨后進(jìn)行攪拌。最后，將20mL水加入其中，并且再次對混合物進(jìn)行攪拌。利用玻璃/復(fù)合電極，該混合物用0.1N氬氧化鈉的水溶液進(jìn)行滴定。還對含有50mL吡咬、40mL丙酮和20mL水的空白進(jìn)行滴定。酸值計(jì)算如下，其中Ep-達(dá)到樣品終點(diǎn)的NaOH溶液(mL)B=達(dá)到空白終點(diǎn)的NaOH溶液(mL)N=氫氧化鈉溶液的當(dāng)量濃度Wt=滴定的羧基(CrC3)烷基纖維素酯的重量酸值(mgKOH/g樣品)=((Ep-B)*N*56.1)/Wt.IV試-瞼方法除非其中另有說明之外，在此所述的纖維素酯和羧基(CrC3)烷基纖維素酯的固有粘度(IV)通過以下方法進(jìn)行測量測量已知聚合物濃度的溶液在毛細(xì)管粘度計(jì)中的流動(dòng)時(shí)間和溶劑-空白在毛細(xì)管粘度計(jì)中的流動(dòng)時(shí)間，然后計(jì)算IV。IV通過以下方程進(jìn)4亍定義1(n)25。C.0.50%=lntst0C其中(n)=在25匸下，0.50g/100mL溶劑的聚合物濃度時(shí)的固有粘度。In二自然對數(shù)"=樣品流動(dòng)時(shí)間to='溶劑-空白流動(dòng)時(shí)間C=每100mL溶劑中聚合物(單位為克)的濃度=0.50將樣品制備成0.50g/100mL溶劑(60%苯酚和40%1,1，2,2-四氯乙烷，或者"PM95"，按重量計(jì))的濃度。將樣品(0.25g)稱重加入包含攪拌棒的培養(yǎng)管中。將50.0mL60%苯酚和40%1,1,2,2-四氯乙烷(按重量計(jì))(在該申請中還描述為"PM95")加入其中。將上述混合物置入加熱器中，在攪拌(300rpm)的同時(shí)將其加熱至125°C。(7分鐘達(dá)到目標(biāo)溫度和在125。C下保持15分鐘)。使樣品冷卻至室溫(25°C),然后進(jìn)4亍過濾和將其置入粘度計(jì)(ModelAVS500-SchottAmerica,Glass&ScientificProducts,Inc.,Yonkers,N.Y)中。IV根據(jù)以上方程進(jìn)行計(jì)算。用于分子量測定的GPC方法纖維素酯和羧基(d-C3)烷基纖維素酯樣品的分子量分布通過凝膠滲透色譜法(GPC)利用以下所列兩種方法中的一種進(jìn)行確定。方法l,THF:通過GPC測定的所述纖維素酯樣品的分子量分布佳—用THF作為溶劑，在環(huán)境溫度下，在用BHT穩(wěn)定的Burdick和JacksonGPC-等級THF中進(jìn)行測定，流速為1mL/min。所有其它樣品利用以NMP作為溶劑的GPC進(jìn)行測定，如以下方法2中所述。樣品溶液通過將約50mg聚合物溶解在10mLTHF中進(jìn)行制備，向其中加入10nL甲苯作為流速標(biāo)記物。使用自動(dòng)進(jìn)樣器將50juL各種溶液注射在包含串聯(lián)的5HGuard、Mixed-CTM-。01igoporeTM^i的PolymerLaboratoriesPLgelTM柱組上。洗脫的聚合物通過差示折射法進(jìn)行檢測，同時(shí)將檢測器保持在30°C。檢測器信號由PolymerLaboratoriesCaliberTM數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)進(jìn)行記錄，和將色鐠圖與EastmanChemicalCompany開發(fā)的軟件結(jié)合起來。校正曲線利用十八個(gè)一組的幾乎單分散性的分子量266-3,200,000g/mole的聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)樣品和162g/摩爾的1-苯基己烷進(jìn)行確定。分子量分布和平均值或者以當(dāng)量聚苯乙烯值進(jìn)行記錄，或者利用以下參數(shù)，以通過通用的校準(zhǔn)方法計(jì)算為真正的分子量進(jìn)行記錄Kps=0.0128aPS=0.712KCE=0.00757aCE=0.842方法2,NMP:除非另有說明，所有樣品的分子量分布使用NMP作為溶劑通過GPC進(jìn)行確定，如下所述。纖維素酯樣品的分子量分布通過凝膠滲透色鐠法在4(TC下，在具有按重量計(jì)1%Baker水醋酸的BurdickandJacksonN-甲基吡略烷酮中進(jìn)行確定，流速為0.8mL/min。樣品溶液通過將約25mg聚合物溶解在10mLNMP中進(jìn)行制備，向其中加入10juL曱苯作為流速標(biāo)記物。使用自動(dòng)進(jìn)樣器將20juL各種溶液注射在包含串聯(lián)的10juGuard、Mixed-CTM柱的PolymerLaboratoriesPLgelTM柱組上。洗脫的聚合物通過差示折射法進(jìn)行檢測，同時(shí)將檢測器保持在40°C。檢測器信號由PolymerLaboratoriesCaliberTM數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)進(jìn)行記錄，和將色i普圖與EastmanChemicalCompany開發(fā)的軟件結(jié)合起來。校正曲線利用十八個(gè)一組的幾乎單分散性的分子量580-3,200,000g/摩爾的聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行確定。將分子量分布和平均值記錄為當(dāng)量聚苯乙烯值。布洛芬的HPLC測定在CMCAB或者C-A-P存在下進(jìn)4亍儀器HP1100柱ZorbaxSB-CN,4.6x150mm,3.5jum流速1.0mL/min檢測在225nmUV下檢測注射體積IO]liL溫度未控制流動(dòng)相Min乙腈O.lo/oH^PC^01090201000211090過坤主時(shí)間8min將樣品和標(biāo)準(zhǔn)樣品溶于乙腈中。灰黃霉素、優(yōu)降糖、苯妥英或者Carbamazapine的HPLC測定在CMCAB或者C-A-P存在下進(jìn)行儀器HP1100柱PhenomenexLuna3|nmphenyl-hexyl,100x4.6mm流速l.OmL/min才全測對于灰黃霉素和優(yōu)降糖，在230nmUV下4僉測，對于苯妥英，在220nmUV下4全測，對于carbamazapine,在240nmUV下4全測注射體積5juL溫度未控制流動(dòng)相Min乙腈0.1%H3PO40307099551595515.53070過柱時(shí)間6min將樣品和標(biāo)準(zhǔn)樣品溶于THF中。測定溶解試一羊的HPLC方法苯妥英、酰胺咪溱、優(yōu)降糖或者灰黃霉素的重量％的測定。流動(dòng)相55。/o乙腈/45y。乙酸銨緩沖液(2.6gNH40AC/LH20,用冰醋酸將pH調(diào)節(jié)至pH~5.25)柱AgilentEclipsexdb-C8,4.6mmx150mmx5mm流速1.5ml/min檢測254nmUV檢測(214nmUV還可以用于苯妥英或者酰胺咪。秦，291nmUV還可以用于灰黃霉素)；對于各個(gè)樣品，一般選擇收集UV214nm、222nm、254nm、287nm、291nm和/或325nm中的五個(gè)4言號。保留時(shí)間一般在1.5~2.5分鐘之間。阿奇霉素的重量％的測定流動(dòng)相60%乙腈/15%0.002N(NH4)2P04緩沖液，pH9.0/25%異丙醇柱AgilentEclipseXDB-C8,4.6mmx150mmx5jim流速1.0mL/min檢測對于各個(gè)樣品，選擇收集UV210nm、214nm、220nm、230nm和240nm的五個(gè)4言號。%晶性通過X射線進(jìn)行測定。所有樣品都在ScintagPADV衍射儀上利用CuK-aX射線運(yùn)行。對于各種在該研究中使用的聚合物或者藥物，獲得純凈樣品。使已知重量的各種物質(zhì)與已知重量的鋼玉，A1203，4汙射標(biāo)準(zhǔn)混合。用液壓機(jī)將各種混合物制成丸粒，和丸粒的XRD圖案由5~45度散射角進(jìn)行測量。對于各種物質(zhì)，衍射響應(yīng)系數(shù)R根據(jù)以下進(jìn)行計(jì)算R=wc/ws*Is/Ic其中wc為鋼玉的重量分?jǐn)?shù)，ws為所關(guān)心的物種的重量分?jǐn)?shù)，Ic為鋼玉的主要衍射線的網(wǎng)格強(qiáng)度，和Is為藥物的主要衍射線的網(wǎng)格強(qiáng)度，或者在聚合物的情形中，為無定形散射曲線的最大網(wǎng)格強(qiáng)度。用液壓機(jī)將樣品制成丸粒，和丸粒的XRD圖案由5-45度散射角進(jìn)行測量。聚合物的無定形散射的最大網(wǎng)格強(qiáng)度Ip和藥物的主要衍射線的網(wǎng)格強(qiáng)度ld由所得散射曲線進(jìn)行確定。wt%晶體藥物根據(jù)以下進(jìn)行計(jì)算。/。晶體藥物-(Id/Rd)/(Id/Rd+Ip/Rp)x100其中Rd為藥物的響應(yīng)系數(shù)，和Rp為聚合物的響應(yīng)系數(shù)。優(yōu)降糖標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備對得自于USP的優(yōu)降糖參比標(biāo)準(zhǔn)按指示進(jìn)行干燥(106。C干燥六小時(shí))，然后將大約20-25mg優(yōu)降糖加入到25-mL容量瓶中，并且溶于DMSO或者55%乙腈/45%乙酸銨，pH5.25中。將其體積稀釋至25mL。一組標(biāo)準(zhǔn)稀釋樣品利用10-mL容量瓶或者Rainin自動(dòng)pipetmen進(jìn)行制備。溶解介質(zhì)的制備人工腸液，無胰酶，pH6.8(SIFsp,pH6.8)將一元磷酸鉀(KH2P04,34g)加入到4000-mL燒杯中。加入去離子/拋光水(2000mL),并且利用磁力攪拌棒進(jìn)行攪拌，直至KH2P04得到完全溶解為止。加入0.2N氳氧化鈉(NaOH,590mL)并且進(jìn)行攪拌。利用0.2NNaOH將pH值調(diào)節(jié)至pH6.8±0.1。用去離子/拋光水將樣品稀釋至5000mL的最終體積。在烘箱中，將SIFsp介質(zhì)在四個(gè)2000mLKimax燒瓶中加熱至~45。C。根據(jù)USP方案，通過濾過0.45jum膜濾器(Pall,Supor-450,0.45ium,90mm,part#60200,Lot#43214)和在真空下攪拌5分鐘，對樣品進(jìn)行脫氣。人工胃液，無胃蛋白酶，pH1.2(SGFsp,pH1.2)-將10.0g氯化鈉溶解在35.0mL鹽酸中并且用充分量的水4吏其達(dá)到1000mL。該試-瞼溶液的pH值約1.2。在烘箱中，將SGFsp介質(zhì)在四個(gè)2000mLKimax燒瓶中加熱至~45。C。根據(jù)USP方案，通過濾過0.45jum膜濾器(Pall,Supor-450,0.45jum,90mm,part#60200,Lot#43214)和在真空下攪拌5分鐘，對樣品進(jìn)行脫氣。溶解條件#1。溶解研究在裝備有VarianVK8000餾分收集器的VarianVK7025溶解裝置上利用以下參數(shù)進(jìn)行攪拌速率(50rpm)，才羊品體積(5mL),采樣時(shí)間(15min,30min，1hr,1hr30min,2hr,3hr,4hr,5hr，6hr,24hr),浴溫(37,3。C),容器溫度(37°C),泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，過濾嘴(10ym)。溶解條件#2。溶解研究在裝備有VarmnVK8000餾分收集器的VarianVK7025溶解裝置上利用以下參數(shù)進(jìn)行攪拌速率(75rpm)，樣品體積(5mL),采才羊時(shí)間(15min,30min，45min,1hr,lhr30min,2hr,2hr30min,3hr，3hr30mm,4hr)，浴溫(37.3。C),容器溫度(37°C),泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，過濾嘴(10jum)。BuchiModelB-290/B295樣i型噴霧干燥器方法。系統(tǒng)說明BuchiModelB-290/B295樣￡型噴霧干燥器是具有處理易燃溶劑的能力的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模玻璃噴霧干燥器。具有聯(lián)機(jī)氧監(jiān)控的閉合循環(huán)溶劑回收系統(tǒng)使得易燃溶劑的處理能夠考全進(jìn)行。霧化通過二流噴嘴實(shí)現(xiàn)。通過嵌入的螺形壓縮泵提供進(jìn)料。干氣流動(dòng)與進(jìn)料的原子化同時(shí)進(jìn)行。通過旋風(fēng)分離器將產(chǎn)品與氣流隔離。袋濾器位于旋風(fēng)器的下游，/人而從廢氣流中除去殘積物。操作程序?qū)⒌獨(dú)庠撮_放，從而向干燥器提供惰性氣氛，并且將風(fēng)扇接通。對系統(tǒng)進(jìn)行檢查，從而確定玻璃儀器上是否存在將使空氣進(jìn)入系統(tǒng)中的泄漏。一旦氧含量低于5%,設(shè)定入口溫度并且將加熱器接通。將凝汽器溫度設(shè)定在使得溶劑能夠不凍結(jié)的從氣流中除去的所需溫度。通過調(diào)節(jié)流量計(jì)，將霧化氣體設(shè)定為期望的氣流。對進(jìn)料物質(zhì)進(jìn)行檢查，從而確保其粘度適于進(jìn)行充分霧化，并且確定是否需要過濾除去不溶物質(zhì)。一旦達(dá)到期望的入口溫度，將泵管置于進(jìn)料物質(zhì)中并且將泵接通。將泵轉(zhuǎn)速設(shè)置在低轉(zhuǎn)速(-10%),和如果沒有遇到任何問題，將其緩緩升高。在處理進(jìn)料物質(zhì)之后，經(jīng)噴嘴泵送純凈的溶劑以預(yù)防堵塞。將加熱器關(guān)掉和使風(fēng)扇運(yùn)行以冷卻部件。一旦部件得到冷卻，將風(fēng)扇和霧化氣體關(guān)掉。將產(chǎn)品收集器除去，并且將產(chǎn)品轉(zhuǎn)入容器中。為了使產(chǎn)率最佳，玻璃容器用刮4產(chǎn)刮凈，收集產(chǎn)品，并且將其與產(chǎn)品容器中的產(chǎn)品合并在一起。一般的工藝條件給出于下文中。條件12入口溫度(。c)5555出口溫度(°c)4243風(fēng)扇設(shè)置(％)100100霧化壓力3030進(jìn)料重量(g)200226.5運(yùn)4亍時(shí)間(min)4242泵設(shè)置(％)1720進(jìn)料速度(g/min)4.765.39產(chǎn)率6.524.3實(shí)施例1該實(shí)施例描述了通過共沉淀(薄片方法)進(jìn)行的固體分散體的制備。"共沉淀"是用于描述合并含有溶于有機(jī)溶劑中的聚合載體(例如羧烷基纖維素酯)和藥學(xué)活性劑以及任選的一種或者多種其它添加劑的溶液或者混合物與含水非溶劑，從而形成為有機(jī)溶液/混合物的非揮發(fā)性組分的均勻混合物(即固體分散體)的沉淀的通用術(shù)語。用于制備本發(fā)明組合物的兩種共沉淀方法是薄片沉淀和粉末沉淀法。薄片沉淀，一種纖維素酯化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，通過將聚合物/藥物/溶劑混合物的細(xì)流加入到含水非溶劑中(即摻雜)得到實(shí)現(xiàn)。術(shù)語薄片沉淀形成于通過該方法形成的沉淀的一般出現(xiàn)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，可以對多種工藝變量，包括但不限于溫度、加入速率、混合速率、固體在有機(jī)混合物中的濃度、非溶劑的pH值、有機(jī)溶劑在沉淀混合物中的含量、固化時(shí)間等等進(jìn)行調(diào)整，以改變共沉淀的物理性質(zhì)(即形態(tài)、粒徑等等)、共沉淀的組分和固體分散體的可能溶解輪廓。在共沉淀薄片方法中，將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或者溶劑混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物載體(在其它實(shí)施例中，為CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一4殳為玻璃燒瓶)中，和對容器進(jìn)行混合(一般在滾軸上或者通過攪拌進(jìn)行混合)，直至獲得透明或者至少大部分透明的溶液為止?；旌衔锏墓腆w含量通過加入溶劑混合物的溶劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而形成具有期望粘度的混合物。在分離的容器中，將藥物物質(zhì)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛘呷軇?例如丙酮、二氯曱烷、乙醇、二甲亞砜等等)混合物中。任選可以將一種或者多種添加劑加入到第三容器中和溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒕酆衔锶芤?、藥物溶液和可能包含的添加劑溶液合并并且進(jìn)行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以將聚合物和藥物固體以及任選的添加劑合并在一個(gè)容器中，然后在加入有機(jī)溶劑或者溶劑混合物的同時(shí)使其溶解(該策略并不總是適用，應(yīng)當(dāng)在容器上通過各個(gè)個(gè)案進(jìn)行試驗(yàn))。共沉淀通過在迅速混合的同時(shí)，將聚合物/藥物/添加劑溶液的細(xì)流傾倒入過量水、堿性水溶液、酸性水溶液或者含水緩沖溶液中進(jìn)行誘發(fā)。一般至少1:3的有機(jī)與水溶液比例適于誘發(fā)薄片沉淀，但是取決于系統(tǒng)的固體百分含量和使用的有機(jī)溶劑的本性，更過量的水溶液通常也是適合的。一旦沉淀得到完成，在粗糙的釉料漏斗上對樣品進(jìn)行過濾、在真空烘箱中在45。C下將其干燥過夜和在低溫粉碎機(jī)上將其粉碎成大約20ym(—般小于200jum)的粒度。將樣品貯存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要時(shí)為止。實(shí)施例2該實(shí)施例描述了通過共沉淀(粉末法)進(jìn)行的固體分散體的制備。粉末沉淀，一種纖維素酯化學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法，可以通過在適當(dāng)混合和適當(dāng)?shù)臏囟认?，將含水非溶劑加入到聚合?藥物/溶劑混合物中(即摻雜)得到實(shí)現(xiàn)。然后，所述的粉末沉淀形成于通過該方法形成的沉淀的一般出現(xiàn)。本領(lǐng)域熟練^支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，可以對多種工藝變量，包括但不限于溫度、加入速率、混合速率、固體在有機(jī)混合物中的濃度、非溶劑的pH值、有機(jī)溶劑在沉淀混合物中的含量、固化時(shí)間等等進(jìn)行調(diào)整，以改變共沉淀的物理性質(zhì)(即形態(tài)、粒徑等等)、共沉淀的組分和固體分散體的可能溶解輪廓。在共沉淀粉末方法中，將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或者溶劑混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物載體(在其它實(shí)施例中，為CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一4殳為玻璃燒瓶)中，和對容器進(jìn)行混合(一般在滾軸上或者通過攪拌進(jìn)行混合)，直至獲得透明或者至少大部分透明的溶液為止。固體含量通過加入溶劑混合物的溶劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而形成具有期望粘度的混合物。在分離的容器中，將藥物物質(zhì)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛘呷軇?例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亞砜等等)混合物中。任選將另外的添加劑加入到第三容器中和溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將聚合物溶液、藥物溶液和可能包含的添加劑溶液合并并且進(jìn)行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以將聚合物和藥物固體以及^壬選的添加劑合并在一個(gè)容器中，然后在加入有才幾溶劑或者溶劑混合物的同時(shí)使其溶解。共沉淀通過在迅速混合的同時(shí)，將水、石咸性水溶液、酸性水溶液或者含水緩沖溶液加入到聚合物/藥物/添加劑有機(jī)溶液中進(jìn)行誘發(fā)。一般至少1:3的有機(jī)與水溶液比例適于誘發(fā)粉末沉淀，但是取決于系統(tǒng)的固體百分含量和使用的有機(jī)溶劑的本性，更過量的水溶液通常也是適合的。一旦沉淀得到完成，在粗糙的釉料漏斗上對樣品進(jìn)行過濾、在真空烘箱中在45。C下將其干燥過夜和在低溫粉碎機(jī)上將其粉碎成大約20mm(—般小于200jum)的粒度。將樣品貯存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要時(shí)為止。實(shí)施例3該實(shí)施例描述了通過共蒸發(fā)(減壓方法)進(jìn)行的固體分散體的制備。共蒸發(fā)是用于描述從含有溶于揮發(fā)性有機(jī)溶劑或者溶劑混合物中的聚合載體(例如羧烷基纖維素酯)和如本文所公開的藥物以及任選的一種或者多種其它添加劑的溶液或者混合物中除去溶劑，從而形成為有機(jī)溶液/混合物的非揮發(fā)性組分的均勻混合物(即固體分散體)的沉淀的通用術(shù)語。用于制備在此公開的組合物的三種共蒸發(fā)方法是在減壓下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、薄膜形成(即，不在大氣壓力下混合的蒸發(fā))和噴霧干燥。在共蒸發(fā)減壓方法中，將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或者溶劑混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物載體(在其它實(shí)施例中，為CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一般為玻璃燒瓶)中，和對容器進(jìn)行混合(一般在滾軸上或者通過攪拌進(jìn)行混合)，直至獲得透明或者至少大部分透明的溶液為止。固體含量通過加入溶劑混合物的溶劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而形成具有期望粘度的混合物。在分離的容器中，將藥物物質(zhì)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛘呷軇?例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亞砜等等)混合物中。任選將一種或者多種添加劑加入到第三容器中和溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒕酆衔锶芤?、藥物溶液和可能包含的添加劑溶液合并并且進(jìn)行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以將聚合物和藥物固體以及任選的添加劑合并在一個(gè)容器中，然后在加入有機(jī)溶劑或者溶劑混合物的同時(shí)使其溶解。共蒸發(fā)通過利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器一般在50。C下從系統(tǒng)中除去溶劑進(jìn)行誘發(fā)。在蒸發(fā)完成之后，將樣品置于高真空管路中過夜，從而盡可能除去剩余溶劑。用刮伊將樣品從圓底燒瓶上除去。然后，在真空烘箱中，在45。C下將樣品干燥過夜，然后在低溫粉碎機(jī)上將其粉碎成大約20jum的粒度。將樣品貯存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要時(shí)為止。實(shí)施例4該實(shí)施例描述了通過共蒸發(fā)(經(jīng)薄膜形成方法)進(jìn)行的固體分散體的制備。將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或者溶劑混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物載體(在其它實(shí)施例中，為CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一il殳為玻璃燒瓶)中，和對容器進(jìn)行混合(一般在滾軸上或者通過攪拌進(jìn)行混合)，直至獲得透明或者至少大部分透明的溶液為止。固體含量通過加入溶劑混合物的溶劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而形成具有期望粘度的混合物。在分離的容器中，將藥物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┗蛘呷軇?例如丙酮、二氯曱烷、乙醇、二曱亞砜等等)混合物中。任選將一種或者多種添加劑加入到第三容器中和溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將聚合物溶液、藥物溶液和可能包含的添加劑溶液合并并且進(jìn)行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以將聚合物和藥物固體以及任選的添加劑合并在一個(gè)容器中，然后在加入有機(jī)溶劑或者溶劑混合物的同時(shí)使其溶解(該策略并不總是適用，應(yīng)當(dāng)通過各個(gè)個(gè)案進(jìn)行試驗(yàn))。共蒸發(fā)作用通過以下方式進(jìn)行誘發(fā)通過將樣品傾倒入適當(dāng)?shù)娜萜髦谢蛘邇A倒在玻璃或者金屬板上，和使得溶劑進(jìn)行緩慢蒸發(fā)，從而從系統(tǒng)中除去溶劑和使得薄膜得到形成。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，可以對多種參數(shù)進(jìn)行控制以影響形成的薄膜的性能。在這些實(shí)施例中，一般將樣品傾倒入蒸發(fā)皿中和在用紙巾覆蓋的同時(shí)將其放置過夜。在薄膜形成完成之后，用刮4產(chǎn)將樣品從盤上除去。然后，在真空烘箱中，在45°C下將樣品干燥過夜，然后在低溫粉碎機(jī)上將其粉碎成大約20jum(—般小于200ym)的粒度。將樣品貯存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要時(shí)為止。實(shí)施例5-18這些實(shí)施例描述了布洛芬/CMCAB固體分散體和布洛芬/CMCAB/DEP固體分散體的制備。含有布洛芬(IB)、羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任選的酞酸二乙酯(DEP)的固體分散體通過實(shí)施例1的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表1中。實(shí)施例19-32這些實(shí)施例描述了布洛芬/CMCAB固體分散體和布洛芬/CMCAB/甘油乙酸酯固體分散體的制備。含有布洛芬(IB)、羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任選的甘油乙酸酯的固體分散體通過實(shí)施例1的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表2中。實(shí)施例33-45這些實(shí)施例描述了布洛芬/CMCAB固體分散體和布洛芬/CMCAB/SAIB固體分散體的制備。含有布洛芬(IB)、羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任選的蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)的固體分散體通過實(shí)施例1的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表3中。實(shí)施例46-59這些實(shí)施例描述了布洛芬/CMCAB固體分散體和布洛芬/CMCAB/TPGS固體分散體的制備。含有布洛芬(IB)、羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任選的維生素ETPGS(TPGS)的固體分散體通過實(shí)施例1的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表4中。實(shí)施例60-73這些實(shí)施例描述了布洛芬/CMCAB固體分散體和布洛芬/CMCAB/PEG固體分散體的制備。含有布洛芬(IB)、羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任選的聚乙二醇(PEG)的固體分散體通過實(shí)施例1的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表5中。實(shí)施例74-86這些實(shí)施例描述了苯妥英/聚合物固體分散體和物理混合物的制備。苯妥英(Phe)、聚合物載體(羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或者苯二曱酸醋酸纖維素(C-A-P))和任選的添加劑(Pz)(維生素ETPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB))的固體分散體或者物理混合物通過實(shí)施例的共沉淀薄片方法進(jìn)行制備(固體分散體)或者通過物理混合進(jìn)行制備(物理混合物)。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表6中。實(shí)施例87-90這些實(shí)施例描述了通過如物質(zhì)和方法部分所述的噴霧干燥方法進(jìn)行的苯妥英/聚合物固體分散體的制備。苯妥英(Phe)和聚合物載體(羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或者苯二甲酸醋酸纖維素(C-A-P))的固體分散體通過噴霧干燥進(jìn)行制備。制備的具體細(xì)節(jié)列于以下表7中。實(shí)施例91-99這些實(shí)施例描述了酰胺咪。秦/CMCAB/任選的添加劑固體分散體和物理混合物的制備。酰胺咪。秦(Cbz)、聚合物載體(羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任選的添加劑(Pz)(維生素ETPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB))的固體分散體或者物理混合物通過共沉淀、共蒸發(fā)、凍干或者噴霧干燥(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例1-4)進(jìn)行制備(固體分散體)或者通過物理混合進(jìn)行制備(物理混合物)，如表8中所述。實(shí)施例100-108這些實(shí)施例描述了呋喃妥因(呋喃妥英)/聚合物/任選的添加劑固體分散體和物理混合物的制備。呋喃妥因(呋喃妥英)(Nit)、聚合物載體(羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任選的添加劑(Pz)(維生素ETPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB))的固體分散體或者物理混合物通過共沉淀、共蒸發(fā)、凍干或者噴霧干燥(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例1-4)進(jìn)行制備(固體分散體)或者通過物理混合進(jìn)行制備(物理混合物)，如表9中所述。實(shí)施例109-117這些實(shí)施例描述了優(yōu)降糖/CMCAB/添加劑(任選)固體分散體和物理混合物的制備。優(yōu)降糖(Gly)、聚合物載體(羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任選的添加劑(Pz)(維生素ETPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB))的固體分散體或者物理混合物通過共沉淀、共蒸發(fā)、凍千或者噴霧干燥(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例1-4)進(jìn)行制備(固體分散體)或者通過物理混合進(jìn)行制備(物理混合物)，如表10中所述。優(yōu)降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解優(yōu)降糖。在固體分散體形成之前，將優(yōu)降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加劑(任選)的丙酮溶液中。實(shí)施例118該實(shí)施例描述了通過噴霧干燥進(jìn)行的優(yōu)降糖/CMCAB固體分散體的制備。優(yōu)降糖(GIy)和聚合物載體(羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))的固體分散體通過如表11中所述的噴霧干燥進(jìn)行制備，利用物質(zhì)和方法部分中所述的噴霧干燥條件。優(yōu)降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解優(yōu)降糖。在固體分散體形成之前，將優(yōu)降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加劑(任選)的丙酮溶液中。實(shí)施例119-124這些實(shí)施例描述了優(yōu)降糖固體分散體的制備。優(yōu)降糖(GIy)和聚合物載體(羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)或者羥丙基甲基纖維素乙酸丁酸酯(HPMCAS))的固體分散體通過共沉淀薄片方法(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例1)進(jìn)行制備，如表12中所述。注釋優(yōu)降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解優(yōu)降糖。在固體分散體形成之前，將優(yōu)降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加劑(任選)的丙酮溶液中。實(shí)施例125-134這些實(shí)施例描述了灰黃霉素固體分散體的制備?；尹S霉素(Gris)和聚合物載體(羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羥丙基甲基纖維素乙酸丁酸酯(HPMCAS)或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)))的固體分散體通過共沉淀薄片方法或者共蒸發(fā)(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例1-4)進(jìn)行制備，如表13中所述。實(shí)施例135-138這些實(shí)施例描述了通過共蒸發(fā)進(jìn)行的灰黃霉素/CMCAB/表面活性劑固體分散體的制備?；尹S霉素(Gris)、聚合物載體(羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))和表面活性劑(吐溫80或者十二烷基磺酸鈉(SDS))的固體分散體通過共蒸發(fā)(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例3)進(jìn)行制備，如表14中所述。實(shí)施例139-142這些實(shí)施例描述了通過共蒸發(fā)進(jìn)行的阿奇霉素/CMCAB/添加劑(任選)固體分散體的制備。阿奇霉素(Azi)、聚合物載體(羧曱基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任選的添加劑(表面活性劑(吐溫80)或者維生素ETPGS(TPGS))的固體分散體通過共蒸發(fā)(細(xì)節(jié)參見實(shí)施例3)進(jìn)行制備，如表15中所述。將阿奇霉素溶液加入到CMCAB溶液中，立即形成白色沉淀。通過攪拌，該沉淀開始溶解，但是溶液并不完全透明，而是仍然是輕微渾濁。在先前制備CMCAB/阿奇霉素固體分散體的試驗(yàn)中同樣觀察到了該情形，因?yàn)槌恋肀仍搶?shí)施例中更顯著，因此多數(shù)那些情形被清除(即，整體繼續(xù)被固化，但是顏色并不總是白色，有時(shí)將表現(xiàn)為大塊凝膠，這可能表明形成了交聯(lián)連接或者水凝膠)。溶解性研究實(shí)施例143這些實(shí)施例測定了實(shí)施例74-86中所述的樣品。SIFsp,pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到基于植物的Vcaps(Capsugel,sizeOCS，Lot#630311)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表16(膠嚢說明)中。溶解方案。VarianVK7025溶解裝置和VarianVK8000自動(dòng)進(jìn)樣器利用以下參數(shù)進(jìn)行溶解研究攪拌速率(50rpm),樣品體積(5mL)，采樣時(shí)間(15min,30min,1hr，1hr30min,2hr,3hr,4hr,5hr,6hr，24hr),浴溫(37.3。C),容器溫度(37°C),泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，和過濾嘴(10pm)。在各個(gè)容器中，使用的介質(zhì)是900gSIFsp,pH6.8。將DMSO(2.0mL)加入到餾分收集器的各個(gè)試管中，以防止藥物在試管中一旦冷卻而發(fā)生重結(jié)晶。首先對所有膠嚢進(jìn)行浮選，即時(shí)將它們插入購自于Varian的膠嚢鉆孔器中。在混合15分鐘之前，膠嚢沉下。將容器l和3中的樣品從丸粒滴管中彈出。及時(shí)將容器1的樣品加入到開放的丸粒滴管中，以使其進(jìn)入容器。在丸粒滴管關(guān)閉之前，不將容器3的樣品加入到丸粒滴管中，和將分離的開口開放，通過手動(dòng)將其滴入開口中。容器3大約20-30秒鐘之后啟動(dòng)。在2.5小時(shí)之后，一些膠嚢未能完全溶解。一些樣品被截留在以下部分溶解的膠嚢中(1、3、4、5、7、8)。由于被截留在未溶解的VCap膠嚢中，使得一些樣品部分與溶解介質(zhì)相隔離，因此將這些試驗(yàn)廢除。實(shí)施例144-146這些實(shí)施例通過測定實(shí)施例91-99中所述的樣品描述了酰胺咪，秦和酰胺咪。秦固體分散體的溶解作用。SIFsp,pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到膠嚢(Capsugel,sizeOCS,Lot#624282)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表17(膠嚢說明)中。圖1顯示了酰胺咪溱和酰胺咪。秦固體分散體的溶解輪廓。實(shí)施例147-149這些實(shí)施例通過測定實(shí)施例109-117中所述的樣品描述了優(yōu)降糖和優(yōu)降糖固體分散體的溶解作用。SIFsp,pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到膠嚢(Capsugel,sizeOCS,Lot#624282)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表18(膠嚢說明)中。圖2顯示了優(yōu)降糖和優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓。實(shí)施例150-155這些實(shí)施例通過測定實(shí)施例119-124中所述的樣品描述了優(yōu)降糖和優(yōu)降糖固體分散體的溶解作用。SIFsp,pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到膠嚢(Capsugel，sizeOCS,Lot#624282)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表19和20(膠嚢說明)中。圖3顯示了優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓。圖4是三種不同的CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體(各個(gè)樣品的說明參見表19和20)的溶解輪廓。具有較低溶解速率的兩種樣品(EX000039-036-2和-036-3)是具有大約2.7%晶性的固體分散體。可能是晶性的升高使得釋放速率和釋放入介質(zhì)中的優(yōu)降糖的總量降低。其它工藝參數(shù)在降低釋放速率中同樣起作用。圖5含有同最佳效能的CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體和優(yōu)降糖相比，兩種HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體的溶解輪廓(各種樣品的說明參見表19和20)。根據(jù)這些結(jié)果顯然可以看出，優(yōu)降糖的釋放速度可以在利用相同聚合載體的固體分散體組內(nèi)進(jìn)行改性，和在某些系統(tǒng)中，CMCAB可以與HPMCAS等同效能。從CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體和HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體中釋放的優(yōu)降糖的質(zhì)量呈現(xiàn)于圖6中。當(dāng)以這種方式觀察數(shù)據(jù)時(shí)，顯然CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體(EX000039-036-l)的表現(xiàn)優(yōu)于HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體(EX000039-036-4)。從圖5中可以看出，HPMCAS/優(yōu)降糖固體分散體(EX000039-036-5)優(yōu)于這兩種樣品。在圖6中，036-5樣品的藥物負(fù)載低于036-1或者036-4樣品。實(shí)施例156-161這些實(shí)施例通過測定實(shí)施例125-134中所述的樣品描述了灰黃霉素和灰黃霉素固體分散體的溶解作用。SIFsp,pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到膠嚢(Capsugel,sizeOCS,Lot#624282)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表21和22(膠嚢說明)中。灰黃霉素以不同于使用未改性藥物物質(zhì)產(chǎn)生的立即釋放的控制和緩釋方式釋放到SIFsp,pH6.8介質(zhì)中(圖7-9)。CMCAB/灰黃霉素固體分散體具有與CMCAB/優(yōu)降糖固體分散體不同的釋放輪廓。同灰黃霉素從PVP固體分散體、HPMCAS固體分散體中的迅速釋放或者未改性灰黃霉素的迅速釋放相比，灰黃霉素從CMCAB固體分散體中的釋放表現(xiàn)得更為控釋(圖7、10-13)。然而，釋放的灰黃霉素的總量并沒有由于形成固體分散體而得到改善。實(shí)施例162-164這些實(shí)施例描述了表面活性劑添加劑對灰黃霉素/CMCAB固體分散體的溶解輪廓的影響。在該實(shí)施例中測定的灰黃霉素/CMCAB、灰黃霉素/CMCAB/吐溫80和灰黃霉素/CMCAB/SDS固體分散體的制備描述在實(shí)施例135-138中。SIFsp，pH6.8介質(zhì)的制備描述在物質(zhì)和方法部分中。利用人工單個(gè)膠嚢填充器，將樣品傳送到膠嚢(Capsugel,sizeOOCS,Lot#637785)中。各個(gè)膠嚢的重量和加入到其中的樣品的量公開于表23(膠嚢說明)中。表面活性劑的加入對灰黃霉素/CMCAB固體分散體的釋放輪廓的影響可以從圖14中進(jìn)行圖解觀察。以低至1-5%總重量百分比的水平將表面活性劑，更具體而言吐溫80和SDS,加入到固體分散體組合物中，改變了灰黃霉素的釋放輪廓的本性。在將約1~約5重量百分?jǐn)?shù)的吐溫80或者SDS加入到灰黃霉素/CMCAB固體分散體中時(shí)，表面活性劑在共蒸發(fā)之前加入，將灰黃霉素/CMCAB固體分散體的近零序釋放輪廓改變?yōu)楦斓尼尫泡喞?。同單?dú)的藥物和無表面活性劑的灰黃霉素/CMCAB固體分散體相比時(shí)，向灰黃霉素/CMCAB固體分散體中加入表面活性劑還升高了系統(tǒng)中釋放的藥物的總量。實(shí)施例165該實(shí)施例描述了聚合物和塑化劑水平的影響。并不希望受任何理論的限制，與固體分散體中的藥物物質(zhì)和聚合載體都相容的塑化劑的使用可以通過形成相容成分的系統(tǒng)和降低藥物物質(zhì)"聚集"的可能性降低截留在固體分散體中的藥物物質(zhì)的晶性水平，所述藥物物質(zhì)"聚集"最終將導(dǎo)致藥物物質(zhì)在固體分散體中結(jié)晶。為了評價(jià)該理論，對多種塑化劑和塑化劑水平對含有C-A-P或者CMCAB和布洛芬的固體分散體的％晶性的影響進(jìn)行研究。這些實(shí)驗(yàn)表明了塑化劑(最大負(fù)載10%)對布洛芬與作為聚合載體的CMCAB或者C-A-P的固體分散體的晶性百分比的影響，如表24中所示。圖15表明了TPGS對布洛芬/CMCAB固體分散體的％晶性的影響(D-最佳混合物DOE結(jié)果)。實(shí)施例166該實(shí)施例描述了樣品制備方法的影響。固體分散體利用共沉淀方法進(jìn)行制備，其中將藥物、腸溶性聚合物和添加劑溶于丙酮中，然后通過將混合物加入到水中進(jìn)行沉淀。藥物的不良水溶性導(dǎo)致藥物與腸溶性纖維素共沉淀，從而形成固體分散體。在此評價(jià)了一系列制備固體分散體的策略，包括共沉淀(薄片沉淀和粉末沉淀)、共蒸發(fā)和噴霧干燥，和確定多種方法對固體分散體的％晶性的影響，如表25中所示，其表明了制備方法對固體分散體的％晶性的影響。實(shí)施例167該實(shí)施例描述了工藝參數(shù)(溫度)的影響。明確地，評價(jià)了40~100°C之間的干燥溫度對固體分散體的％晶性的影響。升高干燥溫度或者工藝溫度可以降低通過共沉淀制備的固體分散體的晶性，如表26中所示，其表明了干燥溫度對布洛芬/C-A-P固體分散體的％晶性的影響。除非另有說明，在所有情況下，在說明書和權(quán)利要求中使用的所有表示成分的量、反應(yīng)條件等等的數(shù)字都應(yīng)當(dāng)理解為由術(shù)語"約"進(jìn)行修飾。據(jù)此，除非相反表示，在以下說明書和附屬權(quán)利要求中列出的數(shù)字參數(shù)為近似值，它們可以取決于本發(fā)明尋求獲得的期望性能進(jìn)行變化。通過考慮說明書和實(shí)踐在此公開的本發(fā)明，本發(fā)明的其它實(shí)施方案對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言將是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)將說明書和實(shí)施例僅僅視為例證性說明，本發(fā)明的真正范圍和精神由以下權(quán)利要求表明。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>"l-共沉淀之前的加入量2.x射線確定的固體分散體中的量3.HPLC確定的固體分散體中的章4-通過差值計(jì)算確定的固沐分喪體中的量(wt.%CMCAB=100-wt.yjB-wt.W)EP)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>"l.共沉淀之前的加入量2.x射線確定的固體分散體中的量3-HPLC確定的@體分散體中的章4-通過差值計(jì)算確定的固休分散體中的量(wt.%CMCAB=100-wt.%IB-wt.%甘油三乙酸酯)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>1.共沉淀之前的加入量2.x射線確定的固體分散體中的量3.HPLC確定的固體分散體中的量4.通過差值計(jì)算確定的固體分散體中的量(wt.%CMCAB=100-wt.WBit.%SAIB)5.通過應(yīng)用的LC方法不能檢測到SAIB表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>1.共沉淀k前的;in入量2.x射線確定的固體分散體中的,S.HPLC確定的固體分散體中的f4.通過差值計(jì)算確定的固體分散體中的量(wt.°/CMCAB=100-wt.%IB-wt.%TPGS)200680041159.1勢溢也被45/78:K表5<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>1.共沉淀之前的加入量2.x射線確定的固體分散體中的量3.HPLC確定的頃體分散體中的章4-通過差值計(jì)算確定的固4分喪體中的量(wt.%CMCAB=100-wt.%IB-wt.%PEG)表6<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>LHPLC確定的固體芬散體中的優(yōu)降糖的i量百分比2.HPLC確定的固體分散體+的DMS0的重量百分比S.x射線確定的固體分散體中的晶性百分比表12<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>1.HPLC《2.HPLC》5定的固伴貪散體中的優(yōu)降糖^/重量百分l定A固森務(wù)散體+^DMSO的壹量百分比比3.x射線確定的固體分散體中的晶性百分比200680041159.1勢s步被50/78m<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表16<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表17A<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表17B<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表17C<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表18A<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表18B<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表18C<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表20E<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表22<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表22A<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表22B<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表22E<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表22G釋放的平均％<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表26<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>200680041159.1溢齒被78/78:K權(quán)利要求1.一種藥物組合物，含有至少一種在介質(zhì)中具有低溶解性的藥學(xué)活性劑，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯id="icf0001"file="S2006800411591C00011.gif"wi="86"he="29"top="67"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中-R1-R6各自獨(dú)立地選自-OH、-OC(O)(烷基)和-O(CH2)xC(O)OH，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是1-3，-每個(gè)葡糖酐的-OH取代度的范圍是0.1～0.7，-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是0.1～2.7，和-每個(gè)葡糖酐的-O(CH2)xC(O)OH的取代度為0.2～0.75。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中組合物包括固體分散體。3.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包含至少一種選自粘合劑、充填劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、增香劑、防腐劑、緩沖液、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑或者其它賦形劑的添加劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中進(jìn)一步包含至少一種選自維生素ETPGS、蔗糖乙酸異丁酸酯、葡糖五丙酸酯、酞酸二乙酯、甘油乙酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯和十二烷基磺酸鈉的添加劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中-OC(O)(烷基)選自-OC(O)(d-Cu烷基)。6.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中-OC(O)(烷基)選自-OC(O)(d-Cn烷基)。7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中-OC(0)(烷基)選自-OC(0)(d-C5烷基)。8.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中-OC(0)(烷基)選自-OC(0)(C廣C3烷基)。9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種羧烷基纖維素酯選自取代度為0.2~0.4的羧曱基纖維素酯。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH3的取代度的范圍是1.5-2.7的羧曱基纖維素乙酸酯。11.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH3的取代度的范圍是1.5-2.7的羧曱基纖維素丙酸酯。12.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH2CH3的取代度的范圍是1.5-2.7的羧曱基纖維素丁酸酯。13.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH3的取代度的范圍是0.1-2.65和每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH2H3的取代度的范圍是0.1-2.6的羧曱基纖維素乙酸丙酸酯。14.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中至少一種羧烷基纖維素酯是每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH3的取代度的范圍是0.1-1.65和每個(gè)葡糖酐中-OC(0)CH2CH2H3的取代度的范圍是0.1-2.6的羧曱基纖維素乙酸丁酸酯。15.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中組合物包含聚合物的混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中，組合物在至少5的pH值下表現(xiàn)藥學(xué)活性劑的釋放。17.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中，組合物在至少6的pH值下表現(xiàn)藥學(xué)活性劑的釋放。18.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中，組合物在至少6.5的pH值下表現(xiàn)藥學(xué)活性劑的釋放。19.一種藥物組合物，含有至少一種藥學(xué)活性劑，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯其中-RLr6各自獨(dú)立地選自-OH、-OC(O)0^i0^p-O(CH2)xC(O)OH,及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是l-3，-每個(gè)葡糖肝的-OH取代度的范圍是O.l~0.7,-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l-2.7,和隱每個(gè)葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH的取代度的范圍為0.2~0.75,其中組合物為固體分散體的形式。20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中羧烷基纖維素酯是固有粘度為0.35~0.60dL/g的羧曱基纖維素乙酸丁酸酯。21.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中每個(gè)葡糖酐中-OCH2C(0)OH的取代度的范圍是0.751~1.2。22.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過共沉淀方法制備。23.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過共蒸發(fā)方法制備。24.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過噴霧干燥工藝制備。25.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過凍干工藝制備。26.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過無溶劑方法制備。27.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過熔體混合工藝制備。28.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，通過熔體擠出工藝制備。29.—種藥物組合物，包含至少一種藥學(xué)活性劑，其中溶解1g試劑需要至少10,000mL水，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯#中-rLr6各自獨(dú)立地選自-oH、-0(:(0)(烷基)和-0((^12)^(0)011,及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是l-3，-每個(gè)葡糖酐的-OH取代度的范圍是0.1~0.7,-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l-2.7,和-每個(gè)葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH的取代度的范圍為0.2-0.75。30.—種用藥物組合物治療需要此治療的哺乳動(dòng)物的方法，包括給藥需要治療的哺乳動(dòng)物藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種不良溶解性的藥學(xué)活性劑，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其t:"R^R6各自獨(dú)立地選自-OH、-0-(:(0)(烷基)和-0(012》0:0)011，和藥學(xué)上可接受的鹽，其中x的范圍是l-3，-每個(gè)葡糖酐的-OH取代度的范圍是0.1~0.7,-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l-2.7,和-每個(gè)葡糖酐的-〇((^12)^(0)011的取代度的范圍為0.2~0.75。31.—種藥物組合物，含有至少一種在介質(zhì)中具有低溶解性的藥學(xué)活性劑，和至少一種含有以下結(jié)構(gòu)的葡糖酐重復(fù)單元的羧烷基纖維素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-R、R6各自獨(dú)立地選自-OH、-0。(0)(烷基)和-0(012)^(0)011、CTA4和-0(CH2)xC(0)0-A+,其中x的范圍是1-3,和A+為抗衡離子，-每個(gè)葡糖酐的-OH和O—A+的取代度的范圍是0.1~0.7,-每個(gè)葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范圍是O.l~2.7,和-每個(gè)葡糖酐的-0(CH2)xC(0)OH和-0(CH2)x(0)0-A+的取代度的范圍為0.2-0.75。32.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中組合物包括固體分散體。33.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中A+各自獨(dú)立地選自一價(jià)無機(jī)陽離子、二價(jià)無機(jī)陽離子、銨鹽和烷基銨鹽。34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中一價(jià)無機(jī)陽離子選自鋰、鈉、4f、4如、4色禾口^艮。35.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中二價(jià)無機(jī)陽離子選自鎂、釣、鎳、鋅、鐵銅和錳。全文摘要在此公開了含有用于遞送在比如水、酸性含水緩沖液、中性含水緩沖液或者堿性含水緩沖液中具有低溶解度的藥學(xué)上活性物質(zhì)的羧烷基纖維素酯的藥物組合物。還公開了制備藥物組合物的方法和給藥組合物的方法。文檔編號A61K9/14GK101299993SQ200680041159公開日2008年11月5日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日發(fā)明者J·D·波西-道蒂,J·J·德雷斯曼,K·J·埃加,L·R·小林格費(fèi)爾特,M·C·謝爾頓,S·K·柯克,S·克萊因申請人:伊士曼化工公司