專利名稱：異喹啉化合物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異喹啉化合物，含有有效量異喹啉化合物的組合物以及用于治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注損傷、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、由器官移植引起的復(fù)氧損傷、缺血性病癥、帕金森病、腎衰竭、血管病或癌癥的方法，包括將有效量的異喹啉化合物施用于需要使用的主體。

背景技術(shù)：
炎性疾病，諸如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎和自身免疫性糖尿病，一般表現(xiàn)為失調(diào)，它與再灌注損傷如中風(fēng)和心臟病發(fā)作不同，并且在臨床上表現(xiàn)為不同的癥狀。但是，這兩類失調(diào)之間有共同的潛在機(jī)理。尤其是，炎性疾病和再灌注損傷可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的合成，其反過(guò)來(lái)可導(dǎo)致產(chǎn)生細(xì)胞毒自由基如氧化氮和過(guò)氧化物。NO與過(guò)氧化物可反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-)(Szabó等，Shock 679-88，1996)。
在炎性疾病和再灌注損傷中可觀察到由ONOO-引發(fā)的細(xì)胞壞死，其包括將核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)活化。PARS的活化被認(rèn)為是炎性疾病和再灌注損傷中觀察到的細(xì)胞介導(dǎo)死亡的一個(gè)重要步驟(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19287-98，1998)。
在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了許多PARS抑制劑。參見(jiàn)，例如Banasik等，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992，以及Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin等，.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999以及Soriano等，Nature Medicine，7108-113，2001。Milan等在Science，223589-591，1984中討論了與施用PARS抑制劑有關(guān)的副作用。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)討論了異喹啉化合物。例如，Cushman等在J.Med.Chem.，433688-3698，2300中和Cushman等在J.Med.Chem.42446-57，1999中報(bào)道的細(xì)胞毒非喜樹堿拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；Cushman等在WO00/21537中報(bào)道用茚并[1，2-c]異喹啉作抗腫瘤藥劑以及Hrbata等在WO93/05023報(bào)道中用茚并[1，2-c]異喹啉作腫瘤抑制劑。
已經(jīng)報(bào)道了異喹啉化合物的合成。例如，參見(jiàn)Wawzonek等，Org.Prep.Proc.Int.14163-8，1982；Wawzonek等，Can，J.Chem.592833，1981；Andoi等Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemund等，ArcH。Pharm(Weinheim，Ger)，317381-2，1984以及Lal等，Indian，J.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。
但是，現(xiàn)在依然存在對(duì)用于治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注損傷、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、由器官移植引起的復(fù)氧損傷、缺血性病癥、帕金森病、腎衰竭、血管病或癌癥的化合物的需求。
在本申請(qǐng)的第2部分中引用的任何參考文獻(xiàn)并不是承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明概述 在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式(I)的化合物及其可藥用鹽
其中 R2和R3為氫； R1和R4基團(tuán)之一為-NHC(O)-(CH2)n-NR5R6且另一基團(tuán)為氫； R5和R6獨(dú)立地為-H、-C1-C6烷基、-苯基或芐基，其中-C1-C6烷基、-苯基或芐基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、R5和R6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且 n為1-6的整數(shù)。
在另一方面本發(fā)明提供式(II)的化合物及其可藥用鹽
其中 R1、R2、R3和R4基團(tuán)之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2且其余的基團(tuán)同時(shí)為氫； Z1和Z2之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z1和Z2的另一個(gè)為-苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且 n為1-6的整數(shù)。
在另一方面本發(fā)明提供式(HI)的化合物及其可藥用鹽
其中 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-芳基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2、-NHC(O)(CH2)n-NH2、-NHSO2NH(CH2)n-NH2、-C(O)NH(CH2)n-NH2、-SO2NH(CH2)n-NH2、-鹵素、-OH、-NH2或-A-B； R5為O、S或NH； A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)p-、-S-或-C(S)-； B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烷基、-C5-C8單環(huán)環(huán)烯基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烯基、-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，除了-NZ1Z2、C(O)OH或-C(NH)NH2之外，它們各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2、-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-C1-C10烷基、-芳基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C5烷基)取代； Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，-C1-C10烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-NH2取代；或者，N、Z3和Z4結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))；或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))； R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6； Z5和Z6之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z5和Z6的另一個(gè)為苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z7)(Z8)取代，其中N、Z7和Z8結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基； 每個(gè)n獨(dú)立地為1-10的整數(shù)；且 每個(gè)p獨(dú)立地為0-5的整數(shù)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式(IV)的化合物及其可藥用鹽
其中 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-芳基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2、-NHC(O)(CH2)n-NH2、-NHSO2NH(CH2)n-NH2、-C(O)NH(CH2)n-NH2、-SO2NH(CH2)n-NH2、-鹵素、-OH、-NH2或-A-B； A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)p-、-S-或-C(S)-； B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烷基、-C5-C8單環(huán)環(huán)烯基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烯基、-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，除了-NZ1Z2、C(O)OH或-C(NH)NH2之外，它們各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2、-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-C1-C10烷基、-芳基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C5烷基)取代； Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，-C1-C10烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-NH2取代；或者，N、Z3和Z4結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))，或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))； R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6； Z5和Z6之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z5和Z6的另一個(gè)為苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z7)(Z8)取代，其中N、Z7和Z8結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基； R13為-C1-C10烷基，-C(O)-C1-C10烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-(3-7元單環(huán)雜環(huán))或-糖苷，它們各自未被取代或被1-3個(gè)-鹵素、-C(O)OH或-OH基團(tuán)取代； 每個(gè)n獨(dú)立地為1-10的整數(shù)；且 每個(gè)p獨(dú)立地為0-5的整數(shù)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式(V)的化合物及其可藥用鹽
其中 R3為-NHC(O)-(CH2)n-X且R1、R2、R4同時(shí)為氫； X為-OH、羥基-取代的C1-C6烷基或NZ1Z2； Z1和Z2之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z1和Z2的另一個(gè)為-苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且 N為0或1。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、式(III)的化合物、式(IV)的化合物、式(V)的化合物或其可藥用鹽(各自為“異喹啉化合物”)可用于治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注損傷、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、由器官移植引起的復(fù)氧損傷、缺血性病癥、帕金森病、腎衰竭、血管病或癌癥(各自為“病癥”)。
本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防病癥的方法，包括施用需要所述治療或預(yù)防的主體有效量的異喹啉化合物。
本發(fā)明還提供了包括有效量的異喹啉化合物和可藥用載體或介質(zhì)的組合物。
下面通過(guò)說(shuō)明書對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體的描述。
盡管現(xiàn)在描述了本發(fā)明的示例性方法和材料，但任何與此處所述的相似或等同的方法和材料都可用于實(shí)踐或檢驗(yàn)本發(fā)明。從說(shuō)明書和權(quán)利要求書中可明顯地看出本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。本說(shuō)明書引用的所有專利和公開都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
發(fā)明詳述 定義 下列定義與異喹啉化合物有關(guān) 本文使用的術(shù)語(yǔ)“-C1-C5烷基”是指含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴，其中烴的氫原子之一已經(jīng)被單個(gè)鍵代替。示例性的直鏈-C1-C5烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基和-正戊基。示例性的支鏈-C1-C5烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-C1-C6烷基”是指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴，其中烴的氫原子之一已經(jīng)被單個(gè)鍵代替。示例性的直鏈-C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。示例性的支鏈-C1-C6烷基包括-異丙基、-仲-丁基、-異丁基、-叔-丁基、-異戊基、-新戊基、-1-甲基丁基、-異己基、-新己基、-2-甲基丁基、-3-甲基丁基、-1，1-二甲基丙基和-1，2-二甲基丙基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-C1-C10烷基”是指含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴，其中烴的氫原子之一已經(jīng)被單個(gè)鍵代替。示例性的-C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基和異癸基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C2-C10)烯基”是指含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴。示例性的直鏈和支鏈的(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C2-C10)炔基”是指含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴。示例性的直鏈和支鏈的-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-C1-C5亞烷基-”是指含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴，其中烴中的兩個(gè)氫原子分別被單個(gè)的鍵所代替。示例性的-C1-C5-亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和亞戊基。其它的-C1-C5-亞烷基包括-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)CH2-和-CH(CH3)CH2CH(CH3)-。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C3-C8)單環(huán)環(huán)烷基”是指含3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴。示例性的-(C3-C8)環(huán)烷基包括-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基、-環(huán)己基、-環(huán)庚基和-環(huán)辛基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C8-C14)雙環(huán)環(huán)烷基”是指含8-14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)狀烷基環(huán)的雙環(huán)烴體系。示例性的-(C8-C14)雙環(huán)烷基包括-二氫茚基、-1，2，3，4-四氫萘基、-5，6，7，8-四氫萘基、-全氫萘基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C5-C8)單環(huán)環(huán)烯基”是指在環(huán)狀體系中含有至少一個(gè)碳碳雙鍵以及含有5-8個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳香烴。示例性的(C4-C8)單環(huán)環(huán)烯基包括-環(huán)戊烯基、-環(huán)戊二烯基、-環(huán)己烯基、-環(huán)己二烯基、-環(huán)庚烯基、-環(huán)庚二烯基、-環(huán)庚三烯基、-環(huán)辛烯基、-環(huán)辛二烯基、-環(huán)辛三烯基、-環(huán)辛四烯基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“-(C8-C14)雙環(huán)環(huán)烯基”是指在每個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)碳碳雙鍵以及含有8-14個(gè)碳原子的雙環(huán)烴體系。示例性的-(C8-C14)雙環(huán)環(huán)烯基包括-茚基、-并環(huán)戊二烯基、萘基、-薁基、-庚間三烯并庚間三烯、1，2，7，8-四氫萘基等。
“含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)”是指單環(huán)的3-7元的芳香或非芳香的單環(huán)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)的碳原子之一已經(jīng)被氮原子取代并且0-4個(gè)余下的還我萬(wàn)機(jī)環(huán)的碳原子可獨(dú)立地被N、O或S原子代替。含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)可以通過(guò)氮、硫或碳原子連接。含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、惡嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異惡唑基、吡啶基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、嗎啉鎓和嗎啉基。在一個(gè)方案中，含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)被獨(dú)立地選自以下的1-3個(gè)基團(tuán)取代C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“糖苷”是指形成α-或β-糖苷鍵的己糖或戊糖。糖苷的示例包括但不限于核糖、脫氧核糖、果糖、半乳糖、葡糖醛酸和葡萄糖。
“鹵素”為-F、-Cl、-Br或-I。
“主體”為哺乳動(dòng)物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬，或非人類的靈長(zhǎng)類，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一個(gè)實(shí)施方案中，主體為人。
代表性的“可藥用鹽”包括，例如水溶性和非水溶性鹽，如醋酸鹽、安索酸鹽(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、suramate、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。水合物為可藥用鹽的另一個(gè)實(shí)例。
在一個(gè)方案中，可藥用鹽為甲磺酸鹽。
在另一個(gè)方案中，可藥用鹽為樟腦磺酸鹽。
異喹啉化合物使用的“有效量”是指對(duì)治療或預(yù)防所述病癥的有效的量。
與其它的抗癌劑一起使用時(shí)的“有效量”是指對(duì)單獨(dú)或與異喹啉化合物聯(lián)合治療或預(yù)防癌癥時(shí)有效的量?！耙黄稹卑ㄔ谙嗤M合物內(nèi)和分開的組合物內(nèi)的給藥。在后一情況中，在當(dāng)異喹啉化合物發(fā)揮其預(yù)防或治療作用期間施用抗癌劑，或反之亦然。
本文使用的以下縮寫具有以下意義AIBN為偶氮二異丁腈，DIEA為二異丙基乙胺，DMF為二甲基甲酰胺，DMSO為二甲基亞砜，DPPA為二苯基磷?；B氮化物，NEt3為三乙胺，EtOH為乙醇，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，NaH為氫化鈉，NBS為N-溴代琥珀酰亞胺，PPA為聚磷酸，py為吡啶，THF為四氫呋喃和TMZ為替莫唑胺。
式(I)的異喹啉化合物 本發(fā)明提供如下所示的式(I)的異喹啉化合物
及其可藥用鹽， 其中 R1、R2、R3和R4的定義同上述的式(I)的化合物的定義。
在一個(gè)方案中，R1為-NH(CH2)n-N(R5)(R6)且R2、R3和R4各自為氫。
在另一實(shí)施方案中，R4為-NH(CH2)n-N(R5)(R6)且R1、R2和R3各自為氫。
在一個(gè)方案中，R5和R6各自為C1-C6烷基。
在又一實(shí)施方案中，R5和R6各自為甲基。
在一個(gè)方案中，n為1。
在又一實(shí)施方案中，n為2。
在另一實(shí)施方案中，n為3。
在另一實(shí)施方案中，n為4。
在又一實(shí)施方案中，n為5。
在另一實(shí)施方案中N、R5和R6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基。
在各實(shí)施方案中，-N(R5)(R6)為
式(I)的異喹啉化合物的示例包括如下所示的式(Ia)的化合物


及其可藥用鹽。
式(I)的異喹啉化合物其它示例包括如下所示的式(Ib)的化合物


及其可藥用鹽。
式(II)的異喹啉化合物 本發(fā)明提供如下所示的式(II)的異喹啉化合物
及其可藥用鹽， 其中 R1、R2、R3和R4的定義同上式(II)的化合物的定義。
在一個(gè)方案中，R1為-NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)且R2、R3和R4各自為氫。
在又一實(shí)施方案中，R2為-NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)且R1、R3和R4各自為氫。
在又一實(shí)施方案中，R3為-NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)且R1、R2和R4各自為氫。
在另一實(shí)施方案中，R4為-NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)且R1、R2和R3各自為氫。
在一個(gè)方案中，n為1。
在又一實(shí)施方案中，n為2。
在另一實(shí)施方案中，n為3。
在另一實(shí)施方案中，n為4。
在又一實(shí)施方案中，n為5。
在另一實(shí)施方案中N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基。
在各實(shí)施方案中，-N(Z1)(Z2)為

式(II)的異喹啉化合物的示例包括如下所示的式(IIa)的化合物


及其可藥用鹽。
式(II)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的式(IIb)的化合物


及其可藥用鹽。
式(II)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的式(IIc)的化合物


及其可藥用鹽。
式(II)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的式(IId)的化合物

及其可藥用鹽。
式(III)的異喹啉化合物 本發(fā)明提供如下所示的式(III)的異喹啉化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，和R11的定義同上述式(III)的異喹啉化合物的定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為-H、-F、-NO2、-NH2、-OH或-O-(C1-C5烷基)。
在另一實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R2、R3和R4各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R6和R9各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9各自為-H。
在又一實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9各自為-H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為O。
在又一實(shí)施方案中，R5為S。
在另一實(shí)施方案中，R5為NH。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-A-B，其中A為-NHC(O)-和B為-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2。
在又一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-A-B，其中A為-NHC(O)-且B為-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-A-B，其中A為-SO2NH-；B為-C1-C5亞烷基)-N(Z1)(Z2)；且N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-A-B，其中A為-SO2NH-；B為-C1-C5亞烷基)-N(Z1)(Z2)；且N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-SO2NH(CH2)3-(N-嗎啉代)。
在另一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-SO2NH(CH2)3-(N-嗎啉代)。
在另一實(shí)施方案中，R1-R4各自為-H，R5為O，和R11為-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在另一實(shí)施方案中，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基。
在各實(shí)施方案中，R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為
式(III)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的式(IIIa)的異喹啉化合物(IIIa)

及其可藥用鹽。
式(IV)的異喹啉化合物 本發(fā)明提供如下所示的式(IV)的異喹啉化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R11，和R13的定義同上述的式(IV)的異喹啉化合物的定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地為-H、-F、-NO2、-NH2、-OH或-O-(C1-C5烷基)。
在另一實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R2、R3和R4各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R6和R9各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R6、R7、R8和R9各自為-H。
在又一實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9各自為-H。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-A-B，其中A為-NHC(O)-和B為-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2。
在又一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-A-B，其中A為-NHC(O)-和B為-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-A-B，其中A為-SO2NH-；B為-C1-C5亞烷基)-N(Z1)(Z2)；且N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-A-B，其中A為-SO2NH-；B為-C1-C5亞烷基)-N(Z1)(Z2)；且N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在另一實(shí)施方案中，R7為-H和R8為-SO2NH(CH2)3-(N-嗎啉代)。
在另一實(shí)施方案中，R8為-H和R7為-SO2NH(CH2)3-(N-嗎啉代)。
在又一實(shí)施方案中，式(V)的化合物為那些其中R1、R7和R8為-H的化合物。
在另一實(shí)施方案中，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基。
在各實(shí)施方案中，R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為

式(IV)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的式(IVa)的化合物
及其可藥用鹽， 其中R13、n、Z5和Z6的定義參見(jiàn)上述式IV的化合物的定義。
式(V)的異喹啉化合物 本發(fā)明提供如下所示的式(V)的異喹啉化合物
及其可藥用鹽， 其中 R1、R2、R3和R4的定義同上述的式(V)的化合物的定義。
在一個(gè)方案中，R3為-NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)和R1、R2和R4各自為氫。
在又一實(shí)施方案中，R3為-NHC(O)-(CH2)n-OH和R1、R2和R4各自為氫。
在一個(gè)方案中，n為1。
在又一實(shí)施方案中，n為0。
在另一實(shí)施方案中，Z1為H和Z2為丙基。
式(V)的異喹啉化合物的其它示例包括如下所示的化合物59和60

制備異喹啉化合物的方法 可用于制備異喹啉化合物的方法在以下的實(shí)施例和反應(yīng)圖解1-2中闡述。
反應(yīng)圖解1
其中n如上述對(duì)于式(I)和式(II)所定義的； R5和R6如上述對(duì)于式(I)所定義的； Z1和Z2如上述對(duì)于式(II)所定義的； X為離去基團(tuán)，例如溴或氯； Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf； Re為-NO2； Rf為-NH2； Rg為-NHC(O)-(CH2)n-X；和 Rh為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2或-NHC(O)-(CH2)n-N(R5)(R6)。
在一個(gè)方案中，Rb為-Br。
制備式56的化合物的一般方法 向在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷械母哙彵蕉狒?11b)(約1當(dāng)量)加入式51的化合物(約1到約2當(dāng)量)，隨后加入適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺(約1到約5當(dāng)量)。將得到的反應(yīng)混合物攪拌約1小時(shí)，這時(shí)出現(xiàn)沉淀物。然后將反應(yīng)混合物加熱到回流約20小時(shí)，冷卻到室溫并且過(guò)濾。將收集的固體用乙腈洗滌并且真空下干燥，得到式53的化合物。
化合物52可以從高鄰苯二酸酐(11b)和苯甲酸酐以兩步反應(yīng)制備。在酸例如HCl的存在下使高鄰苯二酸酐和苯甲酸酐在適當(dāng)?shù)娜軇├邕拎ぶ蟹磻?yīng)，隨后與乙酸酐在吡啶中反應(yīng)，并且加熱到回流，然后在胺例如在MeOH中的NH3的存在下回流，得到式52的化合物。
在炭載鈀的存在下向式52或53的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF中的溶液中加入還原劑，例如加入甲酸銨。將反應(yīng)混合物加熱到約90到100℃的溫度，冷卻到室溫并且過(guò)濾，以提供式54的化合物。
式54的化合物可以在有效形成式55的酰胺的條件下與X-(CH2)n-COCl反應(yīng)。
式55的化合物可以與式HNZ1Z2的胺或式HNR5R6的胺在溶劑例如乙醇或DMF的存在下并且加熱回流反應(yīng)，以形成式56的化合物。
式(III)的異喹啉化合物可以使用如下圖解2中所述的方法生產(chǎn)，其中R1-R10如上述對(duì)于式(III)的化合物所定義的。
反應(yīng)圖解2
式61的化合物(參見(jiàn)Wacker等人，Tet.Lett.，435189-5191，2002；和Bourdais等人，J.Het.Chem.，121111-1115，1975，關(guān)于可用于生產(chǎn)式61的化合物的方法)可以與DPPA偶聯(lián)，以提供相應(yīng)的式62的碳酸酯中間體，然后通過(guò)將式62的化合物在二苯基醚中回流或通過(guò)將純的式62的化合物加熱到300℃和350℃而使其熱環(huán)化，以提供式(III)的異喹啉化合物。
或者，式(III)的異喹啉化合物可以使用一鍋燴偶聯(lián)/環(huán)化過(guò)程生產(chǎn)，通過(guò)使式63的溴代中間體與式64的芳腈在氫化鈉的存在下反應(yīng)進(jìn)行。
式(IV)的異喹啉化合物可以通過(guò)使式(III)的異喹啉化合物與下式所示的化合物在有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下反應(yīng)生產(chǎn)(a)R13X，其中X為離去基團(tuán)，例如鹵素；或(b)R13-C(O)-O-C(O)-R13。在任一情況中，R13為如上述對(duì)于式(IV)的化合物所定義的。
異喹啉化合物的應(yīng)用 根據(jù)本發(fā)明，喹啉化合物對(duì)需要治療或預(yù)防所述病癥的主體施用。
炎性疾病的治療或預(yù)防 異喹啉化合物可用于治療炎性疾病。炎性疾病可由身體組織發(fā)炎引起。這些包括局部炎性反應(yīng)和全身發(fā)炎。利用異喹啉化合物能治療的或可預(yù)防的炎性疾病的例子包括但不限于，器官移植排斥；關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與增加的骨吸收有關(guān)的骨??；炎癥性腸病，例如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴特綜合癥和克羅恩氏?。谎装Y性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾??；眼的炎性疾病，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經(jīng)性眼炎和內(nèi)眼炎；齒齦的慢性炎性疾病，包括齒齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻風(fēng)??；腎的炎性疾病，包括尿毒癥性并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎變?。黄つw的炎性疾病，包括硬化性皮炎、銀屑病和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)退行性病變和阿爾茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、和病毒或自身免疫性腦炎；以及可具有顯著的炎癥性組分的各種其它疾病，包括先兆子癇；慢性肝功能衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷。炎性疾病也可為身體的系統(tǒng)性炎癥，例如革蘭氏陽(yáng)性菌致休克或革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克或過(guò)敏性休克、或響應(yīng)于促炎細(xì)胞因子由癌癥化學(xué)療法誘導(dǎo)的休克，例如與促炎細(xì)胞因子有關(guān)的休克。這種休克可以由例如作為癌癥治療劑給藥的化療劑所誘導(dǎo)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述炎性疾病為關(guān)節(jié)的炎性疾病、齒齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽(yáng)性菌致休克、革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克、過(guò)敏性休克、外傷性休克或化療致休克。
再灌注損傷的治療或預(yù)防 該異喹啉化合物可用于治療再灌注損傷。再灌注指局部缺血后如在血管受壓或阻塞之后，血液重新在血管中流動(dòng)的過(guò)程。在一個(gè)自然發(fā)生的事件(例如心臟梗塞、中風(fēng))之后，或在有意或無(wú)意阻止血液在血管中流動(dòng)的手術(shù)過(guò)程中，都可導(dǎo)致再灌注損傷。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的再灌注損傷的例子包括但不限于，腸再灌注損傷、心肌再灌注損傷和由心肺分流手術(shù)、主動(dòng)脈瘤修復(fù)手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克引起的再灌注損傷。
在一個(gè)實(shí)施方案中，再灌注損傷由心肺分流術(shù)、胸腹動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克引起。
由器官移植引起的復(fù)氧損傷的治療或預(yù)防 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述再灌注損傷為由器官移植引起的復(fù)氧損傷。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的復(fù)氧損傷的例子包括但不限于，以下器官的移植心、肝、腎、胰腺、腸和角膜。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由器官移植引起的復(fù)氧損傷在器官移植期間發(fā)生。
缺血性病癥的治療或預(yù)防 該異喹啉化合物可用于治療缺血性病癥。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的缺血性病癥的例子包括但不限于，穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌缺血、肝缺血、腸系膜動(dòng)脈缺血、缺血性心臟病、腸缺血、危象肢缺血、慢性危象肢缺血、腦缺血、急性心臟缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性病癥，如中風(fēng)或腦缺血。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述局部缺血的病癥為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
腎衰竭的治療或預(yù)防 該異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防腎衰竭。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腎衰竭為慢性腎衰竭。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腎衰竭為急性腎衰竭 血管病的治療或預(yù)防 所述異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防血管病。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的血管病的例子包括但不限于，外周動(dòng)脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、肢端發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
在一個(gè)方案中，血管病為心血管疾病。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的心血管疾病的例子包括但不限于慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、高膽固醇血癥、循環(huán)休克、心肌病、心臟移植、心肌梗塞和心律失常，諸如心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)和陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
在一個(gè)方案中，心血管疾病為慢性心力衰竭。
在又一實(shí)施方案中，心血管疾病為心律失常。
在另一實(shí)施方案中，心律失常為心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的治療或預(yù)防 該異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防糖尿病或其并發(fā)癥。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的糖尿病的例子包括但不限于，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、自身免疫糖尿病、胰島素病(insulinopathies)、胰腺疾病引起的糖尿病、與其它的內(nèi)分泌疾病有關(guān)的糖尿病(如Cushing’s綜合癥、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰升血糖素瘤、原發(fā)性醛甾酮增多癥或生長(zhǎng)抑素瘤(somatostatinoma))、A型胰島素抗性綜合癥、B型胰島素抗性綜合癥、脂萎縮(lipatrophic)糖尿病和由β-細(xì)胞毒素誘發(fā)的糖尿病。
該異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。利用所述異喹啉化合物能治療或可預(yù)防的糖尿病或其并發(fā)癥的例子包括但不限于，糖尿病內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(諸如microaluminuria和漸進(jìn)式糖尿病腎病)、多發(fā)性神經(jīng)炎(polyneuropathy)、足壞疽、免疫復(fù)合物脈管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、粥樣硬化性關(guān)狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈病、高滲性非酮癥昏迷、單神經(jīng)病、自發(fā)神經(jīng)病(autonomicNeuropathy)、足潰瘍、關(guān)節(jié)病和皮膚或粘膜并發(fā)癥(諸如傳染病、脛斑(a shin spot)、念珠菌感染或類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死diabeticorumobesity)、高脂血癥、高血壓、胰島素抗性綜合癥、冠狀動(dòng)脈病、視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、足潰瘍、關(guān)節(jié)病、真菌感染、細(xì)菌感染和心肌病。
帕金森病的治療或預(yù)防 異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防帕金森病。
癌癥的治療或預(yù)防 異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防癌癥。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用如下的治療或預(yù)防(i)有效量的異喹啉化合物，和(ii)有效量的其它的抗癌劑。
可使用異喹啉化合物進(jìn)行治療或預(yù)防的癌癥的例子包括但不限于下表1所列的那些及其轉(zhuǎn)移性癌。
表1 實(shí)體瘤，包括但不限于 纖維肉瘤 粘液肉瘤 脂肉瘤 軟骨肉瘤 骨原性肉瘤 脊索瘤 血管肉瘤 內(nèi)皮肉瘤 淋巴管肉瘤 淋巴管內(nèi)皮肉瘤 滑膜瘤 間皮瘤 尤因氏肉瘤 平滑肌肉瘤 橫紋肌肉瘤 結(jié)腸癌 結(jié)腸直腸癌 腎癌 胰腺癌 骨癌 乳腺癌 卵巢癌 前列腺癌 食道癌 胃癌 口腔癌 鼻癌 咽喉癌 鱗狀細(xì)胞癌 皮膚基底細(xì)胞癌 腺癌 汗腺癌 皮脂腺癌 乳頭狀癌 乳頭狀腺癌 囊腺癌 髓樣癌 支氣管肺癌 腎細(xì)胞癌 肝細(xì)胞瘤 膽管癌 絨膜癌 精原細(xì)胞瘤 胚胎癌 維耳姆斯瘤 宮頸癌 子宮癌 睪丸癌 小細(xì)胞肺癌 膀胱癌 肺癌 皮膚癌 黑色素瘤 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 成神經(jīng)細(xì)胞瘤 成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 血源性癌，包括但不限于 急性淋巴性白血病(“ALL”) 急性淋巴性B細(xì)胞白血病 急性淋巴性T細(xì)胞白血病 急性成髓細(xì)胞性白血病(“AML”) 急性早幼粒細(xì)胞性白血病(“APL”) 急性單核細(xì)胞性白血病 急性紅白血病 急性巨核細(xì)胞性白血病 急性髓單核細(xì)胞性白血病 急性非淋巴細(xì)胞性(nonlyinphocyctic)白血病 急性未分化性白血病 慢性脊髓性白血病(“CML”) 慢性淋巴細(xì)胞性白血病(“CLL”) 毛細(xì)胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 急性和慢性白血病 淋巴細(xì)胞性 骨髓性 淋巴細(xì)胞性 骨髓性白血癥 淋巴瘤 霍奇金病 非霍奇金淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤 瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥 重鏈病 真性紅細(xì)胞增多癥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 CNS和腦癌 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 纖維性星形細(xì)胞瘤 星形細(xì)胞瘤 間變型星形細(xì)胞瘤 多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤 顱咽管瘤 室管膜瘤 松果體瘤 成血管細(xì)胞瘤 聽(tīng)神經(jīng)瘤 少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤 腦膜瘤 前庭神經(jīng)鞘瘤 腺瘤 轉(zhuǎn)移性腦腫瘤 腦膜瘤 脊髓腫瘤 成神經(jīng)管細(xì)胞瘤 在一個(gè)實(shí)施方案中所述癌為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭頸癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中所述癌為轉(zhuǎn)移性癌。
仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述動(dòng)物之前已經(jīng)歷或目前正經(jīng)歷癌癥治療。所述之前的治療包括但不限于，在先前的化療、放射治療、手術(shù)或免疫療法，如癌癥疫苗。
所述異喹啉化合物還可用于由病毒引起的癌癥的治療或預(yù)防。所述病毒包括人乳頭狀瘤病毒，其可導(dǎo)致宮頸癌(參見(jiàn)，例如，Hernandez-Avila等.，Archives of Medical Research(1997)28265-271)；Epstein-Barr病毒(EBV)，其可導(dǎo)致淋巴瘤(參見(jiàn)，例如，Herrmann等.，J Pathol(2003)199(2)140-5)；乙型或丙型肝炎病毒，其可導(dǎo)致肝癌(參見(jiàn)，例如，E1-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)S72-8)；人T細(xì)胞白血病毒(HTLV)-I，其可導(dǎo)致T細(xì)胞白血病(參見(jiàn)例如，Mortreux等.，Leukemia(2003)17(1)26-38)；人皰疹病毒-8感染，其可引起Kaposi’s肉瘤(參見(jiàn)，例如，Kadow等.，Curr Opin InvestigDrugs(2002)3(11)1574-9)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染，其可導(dǎo)致免疫缺陷引起的癌癥(參見(jiàn)，例如，Dal Maso等.，Lancet Oncol(2003)4(2)110-9)。
癌癥的預(yù)防方法 所述異喹啉化合物還可以被給藥以預(yù)防癌癥的發(fā)展，包括但不限于列于表1中的癌癥。所述預(yù)防用途包括其中出現(xiàn)由增生、組織變形或最顯著的發(fā)育異常組成的非-腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
可選擇地或除了存在以增生、組織變形或發(fā)育異常表征的異常的細(xì)胞生長(zhǎng)之外，來(lái)自動(dòng)物的細(xì)胞樣品體內(nèi)或體外呈現(xiàn)的轉(zhuǎn)化表型或惡性表型的一種或多種特征的存在可指示所述異喹啉化合物預(yù)防/治療給藥的適合程度。所述轉(zhuǎn)化表型的特征包括形態(tài)變化、較松的基底附著、接觸抑制的喪失、錨定依賴性的喪失、蛋白酶釋放、提高的糖轉(zhuǎn)運(yùn)、降低的血清需求、胚胎性抗原的表達(dá)、250,000道爾頓細(xì)胞表面蛋白的消失等等。(也參見(jiàn)同上，在pp84-90，與轉(zhuǎn)化或惡性表型有關(guān)的特征)。
在特定的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法可治療或預(yù)防黏膜白斑病、呈現(xiàn)良性的表皮增生或發(fā)育異常病變或博文氏病、原位癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)本發(fā)明方法治療或預(yù)防纖維囊腫性病(囊性增生、乳腺發(fā)育不良、顯著腺病(良性的上皮細(xì)胞增生))。
在其它的實(shí)施方案中，表現(xiàn)出一種或多種以下惡性腫瘤發(fā)病誘因的動(dòng)物可施用有效治療或預(yù)防癌癥的適量異喹啉化合物與惡性腫瘤有關(guān)的染色體易位(例如，慢性粒性白血病的費(fèi)城染色體，濾泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性息肉病或Gardner′s綜合癥；良性單克隆丙種球蛋白病；與具有呈現(xiàn)孟德?tīng)?遺傳)遺傳模式的癌癥或癌前期疾病的人的第一度親屬關(guān)系(例如，結(jié)腸的家族性息肉病、Gardner′s綜合癥、遺傳的外生骨疣、多內(nèi)分泌腺腺瘤病、具有淀粉樣蛋白產(chǎn)生的甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤、黑斑息肉綜合征、Von Recklinghausen神經(jīng)纖維瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、頸動(dòng)脈體瘤、皮膚黑素癌、眼內(nèi)黑素癌、著色性干皮病、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、齊-希二氏綜合征、白化病、Fanconi′s再生障礙性貧血和Bloom′s綜合癥)；以及暴露于致癌物(例如，吸煙、暴露于二手煙和吸入或接觸某些化學(xué)試劑)。
用于癌癥治療的聯(lián)合化學(xué)療法 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療癌癥或預(yù)防癌癥的本發(fā)明方法進(jìn)一步包括施用其它的抗癌劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括對(duì)需要其的主體施用有效量的(i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑。
異喹啉化合物和其它抗癌劑可同時(shí)施用。在該實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其它抗癌劑可以在相同的組合物內(nèi)施用，或者可以從不同的組合物經(jīng)由相同或不同的給藥途徑施用。
在另一實(shí)施方案中，異喹啉化合物在其它抗癌劑發(fā)揮其預(yù)防或治療作用期間施用，反之亦然。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其他抗癌劑以當(dāng)所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其他抗癌劑以少于當(dāng)所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其他抗癌劑協(xié)同作用并以少于當(dāng)所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量施用。
所施用的異喹啉化合物或其它的抗癌劑的劑量以及劑量日程表取決于各種參數(shù)，包括但不限于，正治療的癌癥、患者的總體健康狀況和執(zhí)業(yè)醫(yī)師的考慮。
異喹啉化合物可在其它的抗癌劑施用于需要其的主體之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同時(shí)、或之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)施用。在不同的實(shí)施方案中，i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔小于1小時(shí)、相隔1小時(shí)至2小時(shí)、相隔2小時(shí)至3小時(shí)、相隔3小時(shí)至4小時(shí)、相隔4小時(shí)至5小時(shí)、相隔5小時(shí)至6小時(shí)、相隔6小時(shí)至7小時(shí)、相隔7小時(shí)至8小時(shí)相隔8小時(shí)至9小時(shí)、相隔9小時(shí)至10小時(shí)、相隔10小時(shí)至11小時(shí)、相隔11小時(shí)至12小時(shí)、相隔不超過(guò)24小時(shí)或相隔不超過(guò)48小時(shí)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑相隔3小時(shí)施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑相隔1分鐘至24小時(shí)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的異喹啉化合物和有效量的其它的抗癌劑存在于同一組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物可用于口服。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物可用于靜脈內(nèi)給藥。
通過(guò)施用異喹啉化合物和其它的抗癌劑可治療的或預(yù)防的癌癥包括但不限于，表1中所述癌癥的列表。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為腦癌。
在特定的實(shí)施方案中，腦癌為纖維性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或轉(zhuǎn)移性腦癌。
在特定的實(shí)施方案中，癌癥為黑色素瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
異喹啉化合物和其它的抗癌劑可累加或協(xié)同作用。異喹啉化合物和其它的抗癌劑的協(xié)同組合可允許使用更低劑量的該制劑的一種或兩種和/或更少頻率劑量的異喹啉化合物和其它的抗癌劑的一種或兩種和/或更低頻率地施用該制劑可降低與該制劑施用主體有關(guān)的任何毒性而不降低該制劑在癌癥治療中的效力。此外，協(xié)同效應(yīng)可產(chǎn)生該制劑在癌癥治療中改進(jìn)的效力和/或與任一單獨(dú)使用有關(guān)的任何不利或不需要的副作用的減少。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其它的抗癌劑當(dāng)以在所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量施用時(shí)產(chǎn)生協(xié)同作用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物和其它的抗癌劑當(dāng)以小于所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量施用時(shí)產(chǎn)生協(xié)同作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的異喹啉化合物和有效量的其它的抗癌劑的施用抑制癌癥對(duì)其它的抗癌劑的抗性。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥為腫瘤。
可用于本發(fā)明方法和組合物中的合適的其他抗癌劑包括但不限于，替莫唑胺、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、吉西他濱(gemcitabine)、卡西他濱(capecitabine)、氨甲喋呤、紫杉酚、多烯紫衫醇(taxotere)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順氯氨鉑、卡波氯氨鉑、絲裂霉素、達(dá)卡巴嗪、procarbizine、鬼臼亞乙苷、鬼臼噻吩苷、campathecins、博來(lái)霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、柔紅霉素、放線菌素、普卡霉素、米托蒽醌、左天冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷如多烯紫杉醇和紫杉醇、亞葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌氮芥、鬼臼亞乙苷、氮芥、BCNU、亞硝基脲如亞硝脲氮芥和環(huán)己亞硝脲、長(zhǎng)春花生物堿類如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)、鉑復(fù)合物如順氯氨鉑、卡波氯氨鉑和薁沙利鉑、imatinib甲磺酸鹽、六甲蜜胺、拓?fù)涮婵?、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins除莠霉素A、染料木素、erbstatin和lavendustinA。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他抗癌劑包括但不限于，列于表2中的藥物。
表2 烷化劑 氮芥環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺 曲磷胺 苯丁酸氮芥 亞硝基脲亞硝脲氮芥(BCNU) 環(huán)己亞硝脲(CCNU) 烷基磺酸鹽 白消安 曲薁舒凡(Treosulfan) 三氮烯 達(dá)卡巴嗪丙卡巴肼替莫唑胺 含鉑復(fù)合物 順氯氨鉑卡波氯氨鉑Aroplatin薁沙利鉑植物生物堿類 長(zhǎng)春花生物堿類 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿長(zhǎng)春地辛長(zhǎng)春瑞賓 紫杉化合物 紫杉醇多烯紫杉醇 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 Epipodophyllins鬼臼亞乙苷鬼臼噻吩苷拓?fù)涮婵?Topotecan)9-氨基喜樹堿喜樹堿Crisnatol 絲裂霉素 絲裂霉素C抗-代謝物 抗-葉酸鹽 DHFR抑制劑 氨甲喋呤三甲曲沙(Trimetrexate) IMP脫氫酶抑制劑麥可酚酸噻唑呋林(Tiazofurin)利巴韋林(Ribavirin)EICAR 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 嘧啶類似物 尿嘧啶類似物 5-氟尿嘧啶 氟尿苷(Fluoxuridine) 去氧氟尿苷(Doxifluridine) Ralitrexed 胞嘧啶類似物 阿糖胞苷(araC) 阿糖胞嘧啶 氟達(dá)拉濱 吉西他濱 卡西他濱 嘌呤類似物 巰嘌呤 硫鳥嘌呤 DNA抗代謝物 3-HP 2′-脫氧-5-氟尿苷 5-HP α-TGDR 阿非迪霉素甘氨酸鹽 ara-C 5-氮雜-2′-脫氧胞苷 β-TGDR 環(huán)胞苷 鳥嘌呤唑(guanazole) 肌苷葡糖二醛 macebecin II 吡唑并咪唑 (Pyrazoloimidazole) 激素療法 受體拮抗體 抗-雌激素他莫昔芬 雷洛昔芬 甲地孕酮 LHRH激動(dòng)劑 戈舍瑞林(Goscrclin) 乙酸亮丙瑞林 抗-雄激素氟他胺(Flutamide) 比卡魯胺(Bicalutamide) 維生素A類/Deltoids 順式-維生素A酸 維生素A衍生物全-反式維生素A酸 (ATRA-IV) 維生素D3類似物 EB 1089 CB 1093 KH 1060 光動(dòng)力療法 苯并卟啉衍生物單酸 (Vertoporfin)(BPD-MA) 酞菁染料 光敏劑Pc4 脫甲氧基-hypocrellin A (2BA-2-DMHA) 細(xì)胞因子 干擾素-α 干擾素-β 干擾素-γ 腫瘤壞死因子 白介素-2 血管生成抑制劑 血管抑素(纖溶酶原片段) 抗血管生成抗凝血酶III 血管酶(Angiozyme) ABT-627 Bay 12-9566 氟草胺 貝伐單抗(Bevacizumab) BMS-275291 源自軟骨的抑制劑(CDI) CAI CD59補(bǔ)體片段 CEP-7055 Col3 Combretastatin A-4 內(nèi)皮抑素(膠原XVIII片段) 纖連蛋白片段 Gro-β 氫溴酸常山酮(Halofuginone) 肝素酶 肝素多聚己糖片段 HMV833 人絨毛膜促性腺激素(hCG) IM-862 干擾素α/β/γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP-10) 白介素-12 Kringle 5(纖溶酶原片段) 馬立馬司他(Marimastat) 金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs) 2-甲氧雌甾二醇 MMI 270(CGS 27023A) MoAb IMC-1C11 Neovastat NM-3 Panzem PI-88 胎盤核糖核酸酶抑制劑 纖溶酶原激活物抑制劑 血小板因子-4(PF4) Prinomastat 催乳激素16kD片段 增殖蛋白-相關(guān)蛋白質(zhì)(PRP) PTK 787/ZK 222594 維生素A類 Solimastat 角鯊胺(Squalamine) SS3304 SU5416 SU6668 SU11248 四氫皮醇-S 四硫代鉬酸鹽 鎮(zhèn)靜劑 凝血酶致敏蛋白-1(TSP-1) TNP-470 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β) 抑血管素(Vasculostatin) Vasostatin(鈣網(wǎng)蛋白片段) ZD6126 ZD6474 金合歡基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI) 二膦酸鹽 抗有絲分裂劑 異秋水仙堿 軟海綿素B 秋水仙堿 秋水仙堿衍生物 dolstatin 10 美坦生 根瘤菌素 Thiocolchicine 三苯甲基半胱氨酸 其它 異戊二烯化抑制劑 多巴胺能神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶葎離子 細(xì)胞周期抑制劑 星狀孢子素(Staurosporine) 放線菌素放線菌素D 放線菌素 博來(lái)霉素博來(lái)霉素A2 博來(lái)霉素B2 培洛霉素(Peplomycin) 蒽環(huán)素類柔紅霉素 阿霉素 伊達(dá)比星 表柔比星 吡柔比星 佐柔比星 米托蒽醌 MDR抑制劑 維拉帕米 Ca2+ATP酶抑制劑 毒胡羅蘿素(Thapsigargin) 可用于本發(fā)明組合物和方法中的其它的抗癌劑包括但不限于阿西維辛；阿克拉霉素；阿考達(dá)唑鹽酸鹽；阿克羅寧；阿多來(lái)新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；乙酸阿美蒽醌；氨基導(dǎo)眠能；安丫啶；阿那舒唑；恩霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；疊氮霉素；巴馬司他；苯佐替派；白卡羅他邁；鹽酸比生群；雙奈法德二甲磺酸鹽(Bisnafide Dimesylate)；比折來(lái)新；硫酸博來(lái)霉素；布列奎鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡波鉑；亞硝基脲氮芥；鹽酸去甲柔紅霉素；卡折來(lái)新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順式鉑氨；克拉利賓；Crisnatol Mesylate；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；更生霉素；鹽酸道諾紅霉素；地西他濱；右薁馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；泰索帝；阿霉素；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸甲氫睪酮；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；Eflomithine鹽酸鹽；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌氮芥；磷雌莫司汀鈉；依他硝唑；鬼臼亞乙苷；磷依托泊苷；Etoprine；鹽酸法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿嘧啶脫氧核苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉鹽；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重組白介素2或rIL2)；干擾素α-2α；干擾素α-2β；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Iα；γ-Iβ干擾素；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來(lái)曲唑；醋酸亮丙瑞林；利阿唑鹽酸鹽；洛美曲索鈉鹽；洛莫司?。畸}酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦生；鹽酸二氯甲基二乙胺；乙酸甲地孕酮；甲烯雌醇乙酸酯；苯丙氨酸氮芥；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；Metoprine；美妥替哌；米丁度胺；Mitocarcin；絲裂紅素；絲林霉素；絲林馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥可酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；薁馬鉑；亞磺酰吡啶；紫杉醇；培加帕酶；佩里霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；派磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；紫菜霉素；潑尼莫司??；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；司莫司?。恍燎?；sparfosate Sodium；稀疏霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；TecogalanSodium；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫卟吩；鬼臼噻吩苷；替羅昔隆；睪內(nèi)酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；硫替哌；噻唑呋啉；替拉扎明；枸櫞酸托瑞米芬；乙酸甲諾酮；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲譜瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派；伐普肽；維速達(dá)爾；硫酸長(zhǎng)春滅瘟堿哪；硫酸長(zhǎng)春花新堿鈉；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸長(zhǎng)春羅新；酒石酸長(zhǎng)春瑞賓；硫酸長(zhǎng)春羅定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁和鹽酸佐柔比星。
可用于本發(fā)明方法和組合物的另外的抗癌藥包括但不限于20-表-1，25-二氫維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；腸癌?；幌?；腺環(huán)戊醇；阿多來(lái)新；白細(xì)胞介素-2；ALL-TK拮抗物；六甲蜜胺；氨莫司??；amidox；氨磷?。话被阴１?；氨柔比星；atrsacrine；阿那格雷；阿那舒唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗物D；拮抗物G；antarelix；anti-doralizing形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤物質(zhì)；反義寡核苷酸；甘氨酸蚜棲菌素；細(xì)胞程序性死亡基因調(diào)制劑；細(xì)胞程序性死亡調(diào)節(jié)子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿霉素碳；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗物；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；亞阿克拉霉素B；樺木酸；bFGH抑制劑；白卡羅他邁；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來(lái)新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁基硫堇硫氧胺；大力士軟膏；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧氨基三唑；CaRest M3；CARN700；cartilaga衍生的抑制劑；卡折來(lái)新；酪蛋白激酶抑制制(ICOS)；栗樹精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；氫卟酚；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米分類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；念珠藻環(huán)肽8；念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細(xì)胞溶解因子；cytostatin；達(dá)昔單抗；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；亞胺醌；膜海鞘素B；didox；二甲基去甲精胺(di乙基norspermine)；二氫-5-氮胞苷；二氫紫杉醇，9-；二氨基乙二酰；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocannycin SA；依布硒啉；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛(ài)普列特；雌氮芥類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸鬼臼亞乙苷；依曼適達(dá)；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；fmasteride；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟達(dá)拉濱；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美司坦；磷烯菌素；福莫司汀；gadolinium taxaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；21-去氧-21，21-二氟胞嘧啶；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；依班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；類胰島素生長(zhǎng)素-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；iododoxorubicin；4-蕃薯寧；伊立替康；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來(lái)格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多氨基類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；絡(luò)鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；德克薩斯卟啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制甘糖霉素A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)裂解素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆；meterelin；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米特福辛；mirimostin；錯(cuò)配雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-saporin；米托蒽醌；莫法羅汀；沙格司亭；單克隆抗體；人絨膜促性腺激素；單磷脂A十分枝桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇；多抗藥性基因抑制劑；多腫瘤抑制劑1基本療法；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+潘他唑新；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)泊??；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；nisamycin；氧化氮調(diào)制劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；薁曲肽；okicenone；寡核苷酸；薁納司酮；昂丹司瓊；恩丹西酮；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；薁馬鉑；薁沙特??；oxaliplain；oxaunomycin；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰利索新；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副球菌素；帕折普?。慌嗉优撩?；peldesine；戊聚糖多硫酸鈉，戊制菌素；pentrozole；全氟溴烷；派磷酰胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制劑；picibanil；鹽酸毛果堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；溶酶原激活物抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑化合物；鉑三氨基復(fù)合物；泊非美鈉；甲基絲裂霉素；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A基的免疫調(diào)制劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微小藻類；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；嘌呤；pyrazoloacridine；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯交聯(lián)物；raf拮抗劑；雷替曲塞；拉莫司瓊；ras法呢酯蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；retelliptine demethylated；錸Re 186etidronate；利索新；核酶；RII維甲胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司??；衰老衍生抑制劑1；有義鏈寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；穗霉素D；螺莫司?。籹plenopentin；海綿素1；角鯊烯胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素抑制劑；sulfmosine；超活躍的血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；三苯氧胺methiodide；?；悄就?；他佐羅?。籺ecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫卟吩；帝盟多那買；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；沙利度胺；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；日達(dá)仙(tm)胸腺1；胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂鈦；拓?fù)涮乜?；topsentin；脫瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙葡糖醛酸脂；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖竇衍生生長(zhǎng)抑制因子；尿激酶受體拮抗物；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)；紅細(xì)胞基因療法；維拉雷瑣；veramine；verdins；維特卟吩；長(zhǎng)春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特??；折尼鉑；亞芐維C和凈司他丁斯酯等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為干擾素-α。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為白介素-2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為烷化劑，如氮芥、亞硝基脲、烷基磺酸鹽、三氮烯或含鉑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為三氮烯烷化劑。
在特定的實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為替莫唑胺。
替莫唑胺可以約60mg/m2(受試者的體表面積)至約250mg/m2以及約100mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量施用于受試者。在特定的實(shí)施方案中，替莫唑胺的劑量為大約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mgm2，約240mg/m2或約250mg/m2。
在特定的實(shí)施方案中，替莫唑胺口服施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，替莫唑胺以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量口服施用于受試者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，替莫唑胺以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用于受試者。
在特定的實(shí)施方案中，替莫唑胺在第1-5天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用受試者，隨后再次在第28-32天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用，隨后再次在第55-59天以約150mg/m2至約200mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天口服施用。
在特定的實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為丙卡巴肼。
丙卡巴肼可以約50mg/m2(受試者的體表面積)至約100mg/m2以及約60mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的技術(shù)方案中，丙卡巴肼的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2。
在特定的實(shí)施方案中，丙卡巴肼靜脈內(nèi)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，丙卡巴肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙卡巴肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實(shí)施方案中，丙卡巴肼在第1-5天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，丙卡巴肼以約50mg/m2至約100mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)一次施用受試者。
在特定的實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為達(dá)卡巴嗪。
達(dá)卡巴嗪可以約60mg/m2(受試者的體表面積)至約250mg/m2以及約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2。
在特定的實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪靜脈內(nèi)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪在第1-5天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，達(dá)卡巴嗪以約150mg/m2至約250mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)一次施用受試者。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如鬼臼亞乙苷、鬼臼噻吩苷、拓?fù)涮婵?、伊立替康?-氨基喜樹堿、喜樹堿或crisnatol。
在特定的實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為伊立替康。
伊立替康可以約50mg/m2(受試者的體表面積)至約150mg/m2以及約75mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量施用受試者。在特定的實(shí)施方案中，伊立替康的劑量為約10mg/m2，約1mg/m2，約5mg/m2，約10mg/m2，約20mg/m2，約30mg/m2，約40mg/m2，約50mg/m2，約60mg/m2，約70mg/m2，約80mg/m2，約90mg/m2，約100mg/m2，約110mg/m2，約120mg/m2，約130mg/m2，約140mg/m2，約150mg/m2，約160mg/m2，約170mg/m2，約180mg/m2，約190mg/m2，約200mg/m2，約210mg/m2，約220mg/m2，約230mg/m2，約240mg/m2，約250mg/m2，約260mg/m2，約270mg/m2，約280mg/m2，約290mg/m2，約300mg/m2，約310mg/m2，約320mg/m2，約330mg/m2，約340mg/m2，約350mg/m2，約360mg/m2，約370mg/m2，約380mg/m2，約390mg/m2，約400mg/m2，約410mg/m2，約420mg/m2，約430mg/m2，約440mg/m2，約450mg/m2，約460mg/m2，約470mg/m2，約480mg/m2，約490mg/m2，或約500mg/m2。
在特定的實(shí)施方案中，伊立替康靜脈內(nèi)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，伊立替康以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量靜脈內(nèi)施用受試者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，伊立替康以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者。
在特定的實(shí)施方案中，伊立替康在第1-5天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用受試者，隨后再次在第28-32天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用，隨后再次在第55-59天以約50mg/m2至約150mg/m2范圍的劑量每天一次連續(xù)五天靜脈內(nèi)施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供施用有效量的(i)異喹啉化合物(ii)一種或多種其它的抗癌劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，(i)異喹啉化合物和(ii)一種或多種其它的抗癌劑用作癌癥治療的單一治療。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，(i)異喹啉化合物和(ii)一種或多種其它的抗癌劑協(xié)同作用并且以少于當(dāng)所述制劑用作癌癥治療的單一治療時(shí)通常采用的劑量來(lái)施用。
所施用的(i)異喹啉化合物和(ii)一種或多種其它的抗癌劑的劑量以及劑量日程表取決于各種參數(shù)，包括但不限于，正在治療的癌癥、患者的總體健康狀況和執(zhí)業(yè)醫(yī)師的考慮。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和替莫唑胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和丙卡巴肼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌劑為O-6-芐基鳥嘌呤和達(dá)卡巴嗪。
癌癥的多方式療法 異喹啉化合物可施用于已經(jīng)受或目前正經(jīng)受一種或多種另外的抗癌療法，包括但不限于手術(shù)、放射治療或免疫療法如癌癥疫苗的主體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用(a)治療或預(yù)防癌癥有效的適量異喹啉化合物；和(b)另一種抗癌療法包括但不限于，手術(shù)、放射治療或免疫療法，如癌癥疫苗。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌療法為放射療法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌療法為手術(shù)。
仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的抗癌療法為免疫療法。
在特定的實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防癌癥的本方法包括施用(i)有效量的異喹啉化合物和(ii)放射療法。放射療法可在異喹啉化合物的同時(shí)、之前或之后施用，在一個(gè)實(shí)施方案中，為異喹啉化合物施用之前或之后的至少一小時(shí)、五小時(shí)、12小時(shí)、一天、一周、一個(gè)月，在另一個(gè)實(shí)施方案中，為幾個(gè)月(例如，上至三個(gè)月)。
其中其它的抗癌療法為放射療法，取決于所治療的癌癥類型，可利用任何放射療法方案。例如，而不是當(dāng)作限制，可施用X射線輻射；尤其是，高能兆伏(大于1MeV能量的放射線)可用于深度腫瘤，并且電子束和中電壓X射線輻射可用于皮膚癌。還可以施用γ-射線發(fā)射放射性同位素，如鐳、鈷和其他元素的放射性同位素。
另外，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供利用異喹啉化合物作為化學(xué)療法或放射療法的替代方案治療癌癥的方法，其中化學(xué)療法或放射療法在所治療的主體中引起負(fù)面的副作用。所治療的主體可選擇性地用另一種抗癌療法如手術(shù)、放射療法或免疫療法治療。
異喹啉化合物還可以體外或體內(nèi)用于例如某些癌癥的治療，包括但不限于白血病和淋巴瘤，所述治療包括自體干細(xì)胞移植。此可包括這樣的過(guò)程，其中收集主體的自體造血干細(xì)胞以及清除癌細(xì)胞，隨后通過(guò)施用異喹啉化合物和/或放射線根除主體的殘留的骨-骨髓細(xì)胞群，以及將生成的干細(xì)胞注回入主體。在骨髓功能恢復(fù)以及主體康復(fù)過(guò)程中可接著提供支持性的護(hù)理。
治療性的/預(yù)防性的給藥 由于異喹啉化合物的活性，它們可有利地用于獸醫(yī)學(xué)和人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。如上所示，異喹啉化合物可用于治療或預(yù)防需要其的主體中的所述病癥。
異喹啉化合物可以有效治療或預(yù)防主體中所述病癥的量施用。
當(dāng)對(duì)主體給藥時(shí)，異吲哚化合物可以作為包括生理學(xué)可接受的載體或媒介物的組合物中的組分給藥。本發(fā)明的包括異吲哚化合物的組合物可以口服給藥。異吲哚化合物還可以任何其它方便的途徑給藥，例如，通過(guò)輸注或濃集(bolus)注射，通過(guò)上皮(例如皮膚)或粘膜皮膚(例如口腔粘膜、直腸粘膜和腸粘膜)的吸收，并且可與其它的生物活性劑一同給藥。給藥可以是全身或局部的?？梢允褂酶鞣N已知的遞送體系，包括在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中的囊封系統(tǒng)。
給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、經(jīng)口、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸給藥，通過(guò)吸入給藥，或局部給藥，特別是對(duì)耳、鼻、眼或皮膚的局部給藥。在有些情況下，給藥將使異吲哚化合物釋放入血流中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物口服施用。
在其它實(shí)施方案中，理想地可將異吲哚化合物局部給藥。這可以通過(guò)例如以下的非限制性方式實(shí)現(xiàn)在手術(shù)期間通過(guò)局部輸注；局部施用(如在術(shù)后與創(chuàng)傷敷料結(jié)合使用)；通過(guò)注射，借助于導(dǎo)管、借助于栓劑或灌腸劑、或借助于植入物，所述植入物為多孔性、非多孔性或凝膠狀物質(zhì)，包括膜如sialastic膜或纖維。
在某些方案中，理想地可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩綄愡胚峄衔镆氲街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)或胃腸道中，所述途徑包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)注射、硬膜外注射和灌腸劑。心室內(nèi)注射可以通過(guò)心室內(nèi)導(dǎo)管變得更為方便，所述導(dǎo)管如附著于容器如Ommaya容器的心室內(nèi)導(dǎo)管。
還可使用經(jīng)肺給藥，例如使用噴霧器的吸入器、和與霧化劑一起配制，或通過(guò)在碳氟化合物或合成的肺表面活性劑中的灌注。在某些方案中，異吲哚化合物可以與常規(guī)的粘合劑和賦形劑如甘油三酯配制成栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，異吲哚化合物可以在小泡特別是脂質(zhì)體中被遞送(參見(jiàn)Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat or prevent等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327和353-365(1989))。
在其它方案中，異吲哚化合物可以在控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中被遞送(例如參見(jiàn)Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))?？墒褂迷贚anger，Science 2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它的控釋或緩釋系統(tǒng)。在一個(gè)方案中可使用泵(Langer，Science 2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J Med.321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(參見(jiàn)Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.MCromol.Chem.，261(1983)；Levy等人，Science 228190(1935)；During等人，Ann.Neural.25351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。
在另一方案中，可將控釋或緩釋體系置于異吲哚化合物的目標(biāo)附近，如脊柱、腦、皮膚、肺或胃腸道，因此僅需要全身劑量的一部分。
本發(fā)明的組合物可以任選包括適當(dāng)量的生理學(xué)可接受的賦形劑以提供用于適當(dāng)施用于主體的形式。
這些生理學(xué)可接受的賦形劑可以是液體如水和油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學(xué)可接受的賦形劑可以是鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)氧化硅、脲等。另外，可使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一個(gè)方案中，生理學(xué)可接受的賦形劑當(dāng)對(duì)主體給藥時(shí)是無(wú)菌的。當(dāng)異吲哚化合物經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水可以是特別有用的賦形劑。還可以使用鹽水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作為液體賦形劑，特別是注射液用液體賦形劑。合適的生理學(xué)可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的組合物還可包括少量的潤(rùn)濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可以是以下形式溶液、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、含有液體的膠囊、粉末劑、緩釋劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑、或任何其它適于使用的劑型。組合物的一個(gè)方案是膠囊形式。合適的生理學(xué)可接受的賦形劑的其它例子在并入本文作為參考的Remington’s Pharmceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中描述 在一個(gè)方案中，異吲哚化合物根據(jù)常規(guī)過(guò)程配制為適于對(duì)人口服給藥的組合物?？诜o藥的組合物可以是例如片劑、錠劑、水懸浮劑或油懸浮劑、粒劑、粉末劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜M合物可以含有一種或多種試劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；調(diào)味劑，如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供治療學(xué)適口的制劑。另外，其中在片劑或丸劑形式中，組合物可以被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)的持續(xù)作用。包繞的選擇性滲透膜主動(dòng)性驅(qū)動(dòng)異吲哚化合物也適于口服給藥組合物。在這些后述平臺(tái)中，得自膠囊周圍環(huán)境的流體可以被驅(qū)動(dòng)化合物吸入，其溶脹以移動(dòng)藥劑或藥劑組合物通過(guò)孔，這些遞送平臺(tái)可以提供與立即釋放制劑的尖峰曲線相對(duì)比的基本上為0級(jí)的遞送曲線。還可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個(gè)方案中，賦形劑為藥用級(jí)的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，異吲哚化合物可以配制用于靜脈內(nèi)給藥。一般地，靜脈內(nèi)給藥用組合物包括無(wú)菌的等滲的水性緩沖液。如果必要，該組合物也可包括增溶劑。靜脈內(nèi)給藥用組合物可任選包括局部麻醉劑如利多卡因以減少在注射部位的疼痛。通常，各成分可以分別供給、或在單位劑型中混合在一起被供給，例如作為在標(biāo)明活性劑用量的密閉容器如安瓿或小瓶中的凍干粉末或無(wú)水濃縮物。當(dāng)異吲哚化合物通過(guò)輸注給藥時(shí)，它們可以使用例如含有無(wú)菌藥用級(jí)的水或鹽水的輸液瓶進(jìn)行分配。當(dāng)異吲哚化合物通過(guò)注射給藥時(shí)，可以提供注射用無(wú)菌水或鹽水的安瓿使得各成分在給藥前可以混合。
異吲哚化合物可以控釋或緩釋方式或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的遞送裝置進(jìn)行給藥。例子包括但不限于在美國(guó)專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,556中所述的那些，每篇都專利作為參考并入本文。這些劑型可使用例如以下的物質(zhì)用于提供一種或多種活性成分的控釋釋放或緩釋釋放羥丙基甲基纖維素、其它聚合基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體、或其組合，以提供不同比例的所需的釋放曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)?shù)目蒯尰蚓忈屩苿┌ū疚乃龅哪切?，可以容易地選擇用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括適于口服給藥的獨(dú)立的單位劑型，例如但不限于片劑、膠囊、膠囊錠和適于控釋或緩釋的囊片。
在一個(gè)實(shí)施方案中，控釋或緩釋組合物包括最小量的異喹啉化合物以在最小時(shí)段內(nèi)治療或預(yù)防所述病癥?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物的活性、降低給藥頻率和增加主體的順從性。另外，控釋或緩釋組合物可以有利地實(shí)現(xiàn)起作用時(shí)間或其它特征，如以喹啉化合物的血液水平，并因此可以降低各種副作用的發(fā)生。
控釋或緩釋組合物可以在最初釋放一定量的異吲哚化合物，其迅速產(chǎn)生所需的治療或預(yù)防作用，并逐漸地和連續(xù)地釋放其它量的異吲哚化合物以在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)維持這一治療或預(yù)防作用的水平。為了維持異吲哚化合物在體內(nèi)的恒定水平，異吲哚化合物可以以代替被新陳代謝掉和從體內(nèi)排泄掉的異吲哚化合物量的速率從所述劑型釋放?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈屷尫趴梢员桓鞣N條件刺激，所述條件包括但不限于pH改變、溫度改變、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性、或其它生理?xiàng)l件或化合物。
有效用于治療或預(yù)防所述病癥的異吲哚化合物的量可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)測(cè)定。另外，可以任選地采用體外或體內(nèi)試驗(yàn)以幫助鑒定最佳的劑量范圍。使用的精確劑量還依賴于給藥途徑、治療狀況的嚴(yán)重性并且可根據(jù)保健醫(yī)師的判斷和每名主體的情況根據(jù)例如公開的臨床研究進(jìn)行判斷。然而，合適的有效劑量可以為每4小時(shí)約10微克到約5克，盡管通常為每4小時(shí)約500毫克或更低。在一個(gè)方案中，有效劑量為每4小時(shí)約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g和約5.0g?？梢越?jīng)不同的時(shí)段給予相等的劑量，所述時(shí)段包括但不限于約每2小時(shí)、約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每24小時(shí)、約每36小時(shí)、約每48小時(shí)、約每72小時(shí)、約每周、約每?jī)芍?、約每三周、約每月和約每?jī)稍?。本文所述的有效劑量是指總的給藥量；也就是說(shuō)，如果給予超過(guò)一次的異吲哚化合物，則有效劑量相當(dāng)于總的給藥量。
組合物可以分別根據(jù)常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽?，并且，在一個(gè)方案中，本發(fā)明的組合物可以包括約0.1％到約99％的重量比或體積比的異吲哚化合物；在另一方案中，可以包括可以包括約1％到約70％的重量比或體積比的異吲哚化合物。
可根據(jù)各種因素選擇使用異喹啉化合物的劑量方案，所述因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和主體的病情；所治療疾病的嚴(yán)重程度；給藥途徑；主體的腎或肝的功能；以及具體使用的異喹啉化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易地確定并開出預(yù)防、對(duì)抗或抑制疾病發(fā)展所需藥物的有效量。
異喹啉化合物可以單一日劑量給藥，或者總?cè)談┝靠梢悦刻靸纱巍⑷位蛩拇畏珠_的劑量給藥。此外，異喹啉化合物可通過(guò)局部使用適合的鼻內(nèi)載體的鼻內(nèi)形式或者通過(guò)透皮途徑使用本領(lǐng)域人員熟知的那些透皮貼片的形式給藥。對(duì)于經(jīng)皮投遞系統(tǒng)的給藥形式來(lái)說(shuō)，給藥方案中劑量給藥可以是連續(xù)的而不是間斷的。其它示例性的局部制劑包括霜?jiǎng)⒏鄤?、洗劑、氣霧劑和凝膠劑，其中異喹啉化合物的濃度為大約0.1％至大約15％w/w或w/v。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括一起將對(duì)治療或預(yù)防癌癥有效的一定量的(i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑的量為聯(lián)合化療制劑組合物的重量比的至少約0.01％。當(dāng)計(jì)劃用于口服時(shí)，該量可在組合物的重量比的約0.1％至約80％的范圍。一些口服組合物可包括約4％至約50％的(i)異喹啉化合物和(ii)其它的抗癌劑。制備本發(fā)明的其他組合物以使腸胃外的劑量單位包含組合物重量比的約0.01％至約2％。
在用于人之前可在體外或體內(nèi)測(cè)定該異喹啉化合物所需的治療或預(yù)防活性。主體模型系統(tǒng)可用于證實(shí)安全性和功效。
本發(fā)明用于治療或預(yù)防需要其的主體中病癥的方法可進(jìn)一步包括將另一種預(yù)防劑或治療劑施用于正施用異喹啉化合物的主體。在一個(gè)實(shí)施方案中以有效量施用其它的預(yù)防劑或治療劑。其它的預(yù)防劑或治療劑包括但不限于，抗炎藥、抗腎衰藥、抗糖尿病藥和抗心血管疾病藥、抗嘔劑、造血集落刺激因子、抗焦慮藥和止痛藥。
在一個(gè)方案中，其它的預(yù)防劑或治療劑是可用于降低異喹啉化合物的任何潛在副作用的藥物。這些潛在的副作用包括但不限于惡心、嘔吐、頭痛、低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、低紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、低血小板計(jì)數(shù)、頭疼、發(fā)燒、慵懶、肌肉酸痛、全身疼痛、骨痛、注射部位疼痛、腹瀉、神經(jīng)病、瘙氧、口瘡、脫發(fā)、焦慮或抑郁。
在一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在消炎劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在抗-腎衰竭制劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在抗-糖尿病制劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在抗-心血管疾病制劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
在另外的實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在抗嘔劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在造血集落刺激因子之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、1周、2周、3周或4周內(nèi)施用。
在另一實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在鴉片樣或非-鴉片樣止痛劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，異喹啉化合物可在抗焦慮制劑之前、同時(shí)或之后，或在同一天，或彼此的1小時(shí)、2小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)內(nèi)施用。
其它的預(yù)防劑或治療劑的有效量為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。然而，確定其它的預(yù)防劑治療劑的最適范圍在技術(shù)人員的技能范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其中，施用主體另一種治療劑或治療劑，異喹啉化合物的有效量小于其中未施用另一種預(yù)防劑或治療劑時(shí)的有效量。在這種情況下，不受理論束縛，認(rèn)為異喹啉化合物和其它的預(yù)防劑或治療劑協(xié)同作用而治療或預(yù)防所述病癥。
可用于本發(fā)明方法中的抗炎藥包括但不限于腎上腺類固醇，如皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、脫氫可的松、氫化強(qiáng)的松、6a-甲基強(qiáng)的松龍、氟羥脫氫皮醇、倍他米松和地塞米松；以及非-類固醇抗炎藥(NSAID)，如阿斯匹林、醋氨酚、消炎痛、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、二氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、噁丙秦、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁酮、羅非昔布、塞來(lái)昔布、依托度酸和尼美舒利。
可用于本發(fā)明方法中的抗腎衰竭的藥物包括但不限于ACE血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如卡托普利、依那普利拉、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利和雷米普利；利尿藥如甘露醇、甘油、利尿磺胺、toresemide、曲帕胺、氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、阿米洛利和螺內(nèi)酯；和苯氧酸藥物，如氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。
可用于本發(fā)明方法中的抗糖尿病藥物包括但不限于高血糖素；生長(zhǎng)抑素；二氮嗪；磺酰脲類如甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、chloropropamide、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲；胰島素促泌劑，如瑞格列奈和那格列奈；雙胍類，如二甲雙胍和苯乙雙胍；噻唑烷二酮類，如吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖和米格列醇。
可用于本發(fā)明方法中的有用的抗心血管疾病藥物的例子包括但不限于卡尼??；硫胺；和毒蕈堿性受體拮抗劑，如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、托吡卡胺、哌侖西平、異丙托品、替沃托品和托特羅定。
可用于本發(fā)明方法中的有用的止吐藥的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙?；涟彼釂我掖及贰⒘⒈乩?、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、賽克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。
可用于本發(fā)明方法中的有用的造血集落刺激因子包括但不限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭、和阿法依泊汀(epoietin alfa)。
可用于本發(fā)明方法中的有用的鴉片樣物質(zhì)止痛劑包括但不限于嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥嗎啡酮、羥考酮、美托酮、阿撲嗎啡、去甲嗎啡、埃托啡、丁丙諾啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、piminidine、倍他羅定、地芬諾酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡諾、右美沙芬、非那佐辛、噴他佐辛、環(huán)佐辛、美沙酮、異美沙酮和右丙氧芬。
可用于本發(fā)明方法中的有用的非鴉片樣物質(zhì)止痛劑包括但不限于阿司匹林、塞來(lái)昔布、羅非昔布、雙氯芬酸(diclofinac)、diflusinal、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯胺苯酸、甲芬那酸(mefanamic acid)、萘丁美酮、納普洛辛(naprosin)、萘普生、吡羅昔康、和舒林酸。
可用于本發(fā)明方法中的有用的抗焦慮藥包括但不限于丁螺環(huán)酮和苯二氮桌類，如地西泮、勞拉西泮、薁沙西泮(oxazapam)、二鉀氯氮卓、氯硝西泮、利眠寧和阿普唑侖。
試劑盒 本發(fā)明包括可簡(jiǎn)化異喹啉化合物施用于主體的試劑盒。
本發(fā)明典型的試劑盒包括異喹啉化合物的單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中單位劑型為容器，其為無(wú)菌的，包含有效量的異喹啉化合物和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)。該試劑盒可進(jìn)一步包括標(biāo)簽或指導(dǎo)異喹啉化合物用于治療或預(yù)防病癥的印刷的說(shuō)明書。該試劑盒還可以進(jìn)一步包括另一種預(yù)防劑或治療劑的單位劑型，例如，含有有效量的另一種預(yù)防劑或治療劑的容器。在一個(gè)實(shí)施方案中，該試劑盒包括含有有效量的異喹啉化合物和有效量的另一種預(yù)防劑或治療劑的容器。其它的治療劑的例子包括但不限于，如上所列的那些。
本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包括可用于施用單位劑型的裝置。所述裝置的例子包括但不限于，注射器、滴袋、膜片、吸入器和灌腸袋。
本發(fā)明進(jìn)一步在以下的實(shí)施例中描述，所述實(shí)施例不限制在權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。以下實(shí)施例可以闡明異喹啉化合物治療所述病癥的用途。
實(shí)施例 一般方法 質(zhì)子和13C核磁共振(1H and 13C-NMR)光譜得自Varian 300MHz分光光度計(jì)并且化學(xué)位移以百萬(wàn)分率報(bào)告。薄層色譜TLC在預(yù)涂覆硅膠60F-254的TLC板上和在預(yù)涂Whatman 60A TLC板上的制備TLC上進(jìn)行。所有的中間提和最終化合物都基于NMR(1H或13C)和質(zhì)譜(MS)或元素分析數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。元素分析在Robertson Microlit.Lab.(Madison，NJ)上進(jìn)行并且提供的各元素結(jié)果在理論值的±0.4％范圍內(nèi)。分析性HPLC使用Waters Alliance 2795串聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行，該系統(tǒng)配備了Waters UV 2996PAD(設(shè)置在254nM處)和Micromass MSQuattro LC監(jiān)測(cè)器，或使用Waters Alliance 2690串聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行，該系統(tǒng)配備了Micromass LCT監(jiān)測(cè)器。使用了YMC-Pack-ODS-AQ(系列AQ12505-1546WT，尺寸150mm X 4.6mm，S-5M)柱。通常，梯度流動(dòng)相從含0.05％甲酸銨的30％的水和含0.05％甲酸銨的70％的甲醇(或含0.1％TFA的70％的水和30％MeCN、或含0.1％TFA的70％的水和甲醇)開始洗脫2分鐘，然后用含0.05％甲酸銨的10％的水和含0.05％甲酸銨的90％的甲醇洗脫最多10分鐘，然后用含0.05％甲酸銨的70％的水和含0.05％甲酸銨的30％的甲醇洗脫。流速為0.8ml/min。
5，6-二氫-5-氧代-9-硝基茚并[1，2-c]異喹啉(53a)的制備
向在CCl4(300ml)中的2-甲基-4-硝基苯腈(32.4g，0.2mol)和NBS(44.470g，0.25mol)的回流混合物中加入AIBN(0.325g)并將得到的反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用AIBN(0.325g，31mmol)處理并且再回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將過(guò)濾的琥珀酰亞胺用CCl4洗滌。將濾液真空濃縮以提供溴代化合物(46g)。將溴代化合物溶于MeCN(200ml)中，并且在室溫下和在惰性氣氛下向反應(yīng)混合物加入高鄰苯二酸酐(30.780g，0.19mol)。然后將反應(yīng)混合物用三乙胺(84ml，0.6mol)的乙腈(100ml)溶液處理。將反應(yīng)混合物回流8小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去形成的沉淀物并用MeCN(100ml)洗滌。將洗過(guò)的沉淀懸浮在DMF(300ml)中，將其在130℃加熱，然后冷卻并且過(guò)濾。將得到的固體用DMF(100ml)洗滌并且在真空下干燥，以提供化合物53a，為淺黃色固體(18.310g，33％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，4.09(s，2H)，7.56(m，1H)，7.81-7.82(m，2H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26-8.34(m，2H)，8.44(s，1H)，12.47(s，1H)。
5，6-二氫-5-氧代-9-氨基茚并[1，2-c]異喹啉(54a)的制備
54a 在80℃下向化合物53a(5.3g，0.019mol)和甲酸銨(5.985g，0.095mol)在DMF(100ml)中的懸浮液加入Pd-C(5％，100mg)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物變得澄清之后，將其過(guò)濾通過(guò)硅藻土的襯墊。將硅藻土用DMF洗滌。然后將濾液用冰稀釋，并將得到的固體過(guò)濾，用水洗滌并且在真空下在80℃干燥，以提供化合物54a(3.2g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，3.89(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.28(s，1H)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-溴-丁酰胺(55a)的制備
向化合物54a(1.5g，0.006mol)在飽和NaHCO3(150ml)和乙酸乙酯(100ml)中的懸浮液中加入4-溴丁酰氯(5eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離得到的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，并且在真空下干燥，以提供化合物55a(1.625g，68％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.09-2.13(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.58(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(s，2H)，7.40(t，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.10(s，1H)，12.24(s，1H)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-氯-丁酰胺(55b)的制備。

化合物55b(N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-氯-丁酰胺)根據(jù)生產(chǎn)化合物55a的方法生產(chǎn)，不同之處在于實(shí)驗(yàn)氯代丁酰氯代替4-溴代丁酰氯。1H-NMR(DMSO-d6)δ，1.99-2.08(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.09(s，1H)，12.24(s，1H)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-2-氯-乙酰胺(55c)的制備。

向化合物54a(1.5g，0.0060mol)在飽和NaHCO3(250ml)和乙酸乙酯(250ml)中的懸浮液中加入氯代乙酰氯(5eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離得到的固體，連續(xù)地用乙酸乙酯、水和乙酸乙酯洗滌，并且在真空下干燥，以提供化合物55c(1.6g，82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，3.89(s，2H)，4.27(s，2H)，7.40-7.45(dd，J＝6.3and 8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，10.439s，1H)，12.28(s，1H)。
2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-N-(5-氧代-5，11-二氫-6H-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基)-乙酰胺(11a)的制備。

將化合物55c(100mg)和4-(對(duì)氟苯基)哌嗪在甲醇(10ml)中的懸浮液回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將得到的固體過(guò)濾，用甲醇洗滌，并且真空干燥，以提供化合物11a(120mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.67-2.71(m，4H)，3.16-3.19(m，2H)，3.27-3.30(m，2H)，3.87(s，2H)，6.92-7.06(m，4H)，7.40-7.44(dd，J＝6 and 6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，9.87(s，1H)，12.23(s，1H)；MS(ES+)m/z 469.3(M+1)。
N-(5-氧代-5，11-二氫-6H-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基)-2-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(12a)的制備。

12a 將化合物55c(85mg)、三乙胺(1.2eq)、和4-(苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(62mg)在DMF(15ml)中的懸浮液在60℃加熱16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將得到的固體過(guò)濾，用甲醇洗滌，并且真空干燥，以提供化合物12a(85mg)。

5，6-二氫-5-氧代-8-氨基茚并[1，2-c]異喹啉(54b)。
在120℃下向5，6-二氫-5-氧代-8-硝基茚并[1，2-c]異喹啉(1g，0.003mol)和甲酸銨(5eq)在DMF(25ml)中的懸浮液加入Pd-C(5％，100mg)。然后將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物變得澄清之后，將其過(guò)濾通過(guò)硅藻土的襯墊。將硅藻土用DMF洗滌。然后將濾液用碎冰稀釋，并將得到的固體過(guò)濾。將過(guò)濾的固體用水洗滌并且在80℃下真空干燥，得到化合物54b(710mg，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，3.67(s，2H)，5.05(s，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.41(dd，J＝6.6 and 1.5Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，12.51(s，1H)；MS(ES+)m/z 249.1(M+1)。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-2-氯-乙酰胺(55d)。
向5，6-二氫-5-氧代-8-氨基茚并[1，2-c]異喹啉54b(500mg，0.002mol)在飽和NaHCO3(100ml)和乙酸乙酯(25ml)中的懸浮液中加入氯乙酰氯(10eq)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，并且用乙酸乙酯、水、和最后用甲醇洗滌。將固體在真空下干燥以提供化合物55d(440mg，67％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，3.84(s，2H)，4.28(s，2H)，7.42-7.54(m，3H)，7.71-7.74(m，2H)，7.929s，1H)，8.20-8.23(m，2H)，10.36(s，1H)，12.41(s，1H)。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-氯-丁酰胺(55e)。
同樣地，在NaHCO3水溶液的存在下使用氯代乙酰氯以97％收率從化合物54b制備N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-氯-丁酰胺(化合物55e)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.01-2.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46-2.51(m，2H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，7.42-7.49(m，3H)，7.68-7.72(m，2H)，8.18-8.22(m，2H)，10.01(s，1H)，12.36(s，1H)。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-N，N-二甲基乙酰胺(56a)。
將N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-氯乙酰胺(化合物55d)(100mg，0.0003mol)在二甲胺的乙醇溶液(2N，10ml)中的懸浮液回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且用酸處理，然后用堿處理。將得到的固體過(guò)濾并用甲醇洗滌，真空干燥以提供化合物56a(72mg，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.27(s，6H)，3.07(s，2H)，3.81(s，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.67-7.70(m，2H)，8.17-8.22(m，2H)，9.27(s，1H)，12.3(s，1H).MS(ES+)m/z 334.0(M+1)。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-嗎啉代-乙酰胺(56b)。
將N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-氯乙酰胺(化合物55d)(200mg，0.0006mol)在嗎啉(5ml)和甲醇(10ml)中的懸浮液回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將得到的固體過(guò)濾，用甲醇洗滌。將固體在真空下干燥以提供化合物56b(152mg，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.50-2.52(m，4H)，3.13(s，2H)，3.61-3.63(m，4H)，3.82(s，2H)，7.40-7.51(m，3H)，7.70-7.72(m，2H)，8.16(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.73(s，1H)，12.33(s，1H)；Anal.Calcd forC22H21N3O3C，70.38；H，5.64；N，11.19.FoundC，69.99；H，5.76；N，11.13。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-N-甲基-哌嗪基-乙酰胺(56c)。

同樣地，使用4-甲基哌嗪和甲醇以67％收率從化合物55d制備N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-甲基哌嗪-乙酰胺(化合物56c)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.16(s，3H)，2.30-2.41(m，4H)，2.50-5.53(m，4H)，3.11(s，2H)，3.82(s，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，8.11(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.64(s，1H)，12.32(s，1H)；C23H24N4O2的計(jì)算值C，71.11；H，6.23；N，14.42。實(shí)測(cè)值C，70.87；H，6.22；N，14.39。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-嗎啉代-丁酰胺(56d)。
將N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-8-基]-4-氯-丁酰胺(75mg，0.0002mol)在嗎啉(5ml)值的懸浮液回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將得到的固體過(guò)濾。將固體用甲醇洗滌并真空干燥，以提供化合物56d(70mg，82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，1.72-1.76(t，J＝6Hz，2H)，2.27-2.37(m，8H)，3.5-3.53(m，4H)，3.81(s，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.71-7.2(m，2H)，8.19-8.21(m，2H)，9.90(s，1H)，12.36(s，1H)；MS(ES+)m/z 404.28[M+1]；C24H25N3O3的計(jì)算值C，71.44；H，6.25；N，10.41。實(shí)測(cè)值C，71.05；H，6.19；N，10.17。

N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺(57)。
將N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-氯乙酰胺(化合物55c)(1.6g，0.0049mol)在二甲胺的乙醇溶液(2N，200ml)中的懸浮液24小時(shí)。加入另外的二甲胺乙醇溶液(2N，200ml)并將反應(yīng)混合物再回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將得到的固體過(guò)濾，用乙醇洗滌。將固體在真空下干燥以提供化合物57(1.510，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，2.27(s，6H)，3.07(s，2H)，3.85(s，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，9.82(s，1H)，12.21(s，1H)；MS(ES+)m/z 334.01(M+1)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺樟腦磺酸鹽(57a)。
向N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物57)(1.250g，0.0037mol)的MeOH(200ml)懸浮液加入樟腦磺酸(0.915g，0.0039mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將得到的殘余物溶于DI水(300ml)中。將得到的溶液過(guò)濾并用脫色炭(1g)處理，在100到105℃攪拌30分鐘。將得到的溶液過(guò)濾通過(guò)硅藻土的襯墊并將硅藻土用水洗滌。然后將濾液在冷凍干燥器上濃縮，以提供N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-N，N-二甲氨基乙酰胺樟腦磺酸鹽(化合物57a)(1.660g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，0.72(s，3H)，1.029s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.74-1.92(m，3H)，2.17-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.64(t，J＝9.9Hz，1H，2.80(d，J＝14.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，4.16(s，2H)，7.41-7.46(dd，J＝6.3 and 8.1hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.92-7.94(m，2H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，9.77(s，1H)，10.68(s，1H)，12.29(s，1H).MS(ES+)m/z 334.22(M+1)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-嗎啉代-丁酰胺(58).
向N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-溴丁酰胺(化合物55a)(1.625g，0.004mol)的DMF(25ml)懸浮液中加入三乙胺(5ml)，隨后加入嗎啉(5ml)。將反應(yīng)混合物在140到155℃加熱1小時(shí)，冷卻到室溫并且攪拌過(guò)夜。將得到的固體過(guò)濾并用DMF、水和最后用甲醇洗滌。將得到的固體在真空下干燥以提供化合物58(1.380，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，1.72-1.76(dd，J＝6.9 and 7.2Hz，2H)，2.26-2.37(m，8H)，3.51-3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，3.86(s，2H)，7.39-7.43(dd，J＝6.3 and 6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，10.0(s，1H)，12.25(s，1H)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-嗎啉代-丁酰胺樟腦磺酸(58a) 向N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-嗎啉代-丁酰胺(化合物58)(0.403g，0.001mol)的MeOH(20ml)懸浮液加入樟腦磺酸(255mg，0.0011mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將得到的殘余物溶于DI水(40ml)中，用脫色炭(0.5g)處理處理，并在90到100℃攪拌30分鐘。將得到的溶液過(guò)濾通過(guò)硅藻土的襯墊并將硅藻土用水洗滌。然后將濾液在冷凍干燥器上濃縮，以提供N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-4-嗎啉代-丁酰胺樟腦磺酸鹽(化合物58a)(0.450g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，0.72(s，3H)，1.02(s，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.76(d，J＝18Hz，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.89-1.97(m，3H)，1.99-2.25(m，1H)，2.35(d，J＝14.7Hz，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.64-2.71(dd，J＝11.7 and 14.7Hz，1H)，2.85(d，J＝14.7Hz，1H)，3.05-3.13(m，4H)，3.46(d，J＝11.7Hz，2H)，3.64(t，J＝12Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.97(d，J＝12.3Hz，2H)，7.39-7.44(dd，J＝7.8 and 8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，9.57(s，1H)，10.15(s，1H)，12.25(s，1H).MS(ES+)m/z403.98(M+1)。
N-[5，6-二氫-5-氧代-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基]-2-羥基-乙酰胺(59)
向5，6-二氫-5-氧代-9-氨基茚并[1，2-c]異喹啉54b(0.5，0.002mol)在飽和NaHCO3(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中的懸浮液中加入氯乙酰氯(10eq)。然后將反應(yīng)混合物反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，并且用乙酸乙酯、水、和最后用甲醇洗滌。將固體在真空下干燥以提供乙酰氧基中間體(0.560，80％)。將乙酰氧基中間體(0.5g，0.0014mol)懸浮在乙醇(50ml)中并在室溫下用肼一水合物(10ml，過(guò)量)處理并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將得到的固體過(guò)濾并用水和乙醇洗滌，真空干燥以提供化合物59(0.360，82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ，3.89(s，2H)，4.02(s，2H)，5.70(s，1H)，7.41-7.46(dd，J＝6.6 and 6.9Hz，1H)，7.65-7.77(m，3H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(S，1H)，8.23(D，J＝7.8HZ，1H)，9.78(S，1H)，12.26(S，1H)；MS(ES+)m/z 307.1(M+1)。
1-乙基-3-(5-氧代-5，11-二氫-6H-茚并[1，2-c]異喹啉-9-基)-脲(60)。

向5，6-二氫-5-氧代-9-氨基茚并[1，2-c]異喹啉(化合物54a)(25mg，0.1mmol)的DMF(3ml)懸浮液加入異氰酸正丙基酯(0.5ml，過(guò)量)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌6小時(shí)。將得到的固體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，并且用甲醇、水、和最后用甲醇洗滌。將得到的固體在真空下干燥以提供化合物60(14毫克，42％)。1H NMR(DMSO-D6)δ0.84-0.89(t，J＝7.5Hz，4H)，1.40-1.47(m，2H)，3.01-3.07(m，2H)，3.82(s，2H)，6.17-6.20(m，1H)，7.25-7.28(dd，J＝8.1 and 1.5Hz，1H)，7.36-7.41(dd，J＝6.6 and 6.9Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，12.21(s，1H)；MS(ES+)m/z 334.3(M+1)。
說(shuō)明性的異喹啉化合物對(duì)體外PARS活性的作用 可以使用Virag等人，Br.J.Pharmacol.1999，126(3)769-77；和Immunology 1998，94(3)345-55中所述的方法證明說(shuō)明性的異喹啉化合物抑制PARS和預(yù)防過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力。
隨后測(cè)定選擇的異喹啉化合物對(duì)純化的PARS酶的抑制效力，該效力比得上3-氨基苯甲酰酰(原型的基準(zhǔn)PARS抑制劑，prototypicalbenchmark PARS inhibitor)的效力。根據(jù)說(shuō)明，該測(cè)定在配有市售的PARS抑制測(cè)定試劑盒的96孔ELISA板中進(jìn)行(例如，得自Trevigen，Gaithersburg，MD)。
說(shuō)明性的異喹啉化合物對(duì)PARS活性的作用 使用細(xì)胞保護(hù)測(cè)定 使用Jagtap等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 14(2004)81-85中所述的方法在細(xì)胞保護(hù)測(cè)定測(cè)量說(shuō)明性的異喹啉化合物抑制PARS和預(yù)防過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力。簡(jiǎn)而言之，培養(yǎng)未經(jīng)處理的小鼠巨噬細(xì)胞，然后用從10nM到10μM的各種濃度的說(shuō)明性的異喹啉化合物處理胺約15分鐘。然后向處理的巨噬細(xì)胞加入過(guò)氧亞硝酸鹽(750μM)，進(jìn)行15分鐘的培養(yǎng)期，異誘導(dǎo)PARS活化。除去培養(yǎng)基并且替換為包含0.01％毛地黃皂苷和3H-NAD(0.5μCi/mL，緩沖劑中NAD+的最終濃度為20nM/L)的0.5mL HEPES(pH 7.5)，并將得到的混合物靜置20分鐘。然后將細(xì)胞從孔中刮出并且置于包含50％(w/v)冰冷的TCA(200μL)的Eppendorf管中。將管在4℃保持四小時(shí)，在1800g下離心10分鐘，并且除去上層清液。將得到的沉淀用5％(w/v)TCA(200μL，2x)洗滌，然后在37℃下在2％(w/v)SDS/0.1N NaOH(250μL)中溶液化。然后將管的內(nèi)容物加到ScintiSafe Plus閃爍液(6.5ml，F(xiàn)isher Scientific)中并且用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)測(cè)量放射性。表1中所示的結(jié)果證明，說(shuō)明性的異喹啉化合物劑量依賴性地抑制PARS的活化。
異喹啉化合物在細(xì)胞死亡的體外模型中的作用 使用體外的氧化劑刺激的胸腺細(xì)胞測(cè)定(在Virag等人，Immunology 94(3)345-55，1998中詳細(xì)描述)，可以試驗(yàn)說(shuō)明性的異喹啉化合物預(yù)防細(xì)胞生活力的氧化劑誘導(dǎo)性抑制的能力。因而，這個(gè)測(cè)定代表了缺血性器官中再灌注有關(guān)的細(xì)胞死亡的體外模型。
異喹啉化合物對(duì)炎性疾病的體內(nèi)模型的作用 為了證明化合物在炎性疾病中的效能，可以使用細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的全身性炎癥性模型測(cè)定說(shuō)明性的異喹啉化合物的作用，所述細(xì)菌脂多糖據(jù)報(bào)道用于在動(dòng)物中引起再灌注損傷和炎性疾病，例如膿毒性休克和全身性炎癥性反應(yīng)綜合癥(參見(jiàn)Parrillo，N.Engl.J.Med.，3281471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.1012065-2071(1998)。
測(cè)定異喹啉化合物對(duì)再灌注損傷的體內(nèi)模型的作用 可以根據(jù)Liaudet等人，Shock 2000，14(2)134-41中所述的方法測(cè)定說(shuō)明性的異喹啉化合物在缺血性和再灌注內(nèi)臟的小鼠模型中的效能。
在另一組實(shí)驗(yàn)中，可以如Abdelkarim等人，Int J Mol Med.2001，7(3)255-60中所述測(cè)定說(shuō)明性的異喹啉化合物在大腦中動(dòng)脈阻塞/再灌注的大鼠模型中的作用。
說(shuō)明性的異喹啉化合物在糖尿病體內(nèi)模型中的作用 已知PARS抑制劑和PARS缺乏減少糖尿病的進(jìn)展并且降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。為了證實(shí)說(shuō)明性的異喹啉化合物在糖尿病模型中的效能，使用如Mabley等人，BrJ Pharmacol.2001，133(6)909-9；和Soriano等人，Nat Med.2001，7(1)108-13所述進(jìn)行的糖尿病的單次高劑量鏈脲佐菌素模型。簡(jiǎn)而言之，將160mg/kg的鏈脲佐菌素腹膜內(nèi)注射到用介質(zhì)(對(duì)照)或用說(shuō)明性的異喹啉化合物處理的小鼠中(3mg/kg)，并且在3天后使用血糖計(jì)測(cè)定血糖水平。
茚并[1，2-c]異喹啉的PARS抑制活性純化的PARS酶測(cè)定 隨后測(cè)定說(shuō)明性的化合物對(duì)純化的PARS酶的抑制效力，該效力比得上3-氨基苯甲酰胺(原型的基準(zhǔn)PARS抑制劑)的效力。根據(jù)說(shuō)明，該測(cè)定在配有市售的PARS抑制測(cè)定試劑盒的96孔ELISA板中進(jìn)行(Trevigen，Gaithersburg，MD)。簡(jiǎn)而言之，在4℃下，將孔用1mg/ml組蛋白(50μl/孔)涂覆過(guò)夜。然后將板用PBS洗滌四次，然后通過(guò)加入50ml Strep-Diluent(與試劑盒一起提供)封閉。在培養(yǎng)(1小時(shí)，25℃)之后，將板用PBS洗滌四次。將化合物的適當(dāng)稀釋物與2x PARS雞尾酒(1.95mM NAD+，在50mM TRIS pH 8.0中的50m M生物素化的NAD+，25mM MgCl2)和高比放射性PARS酶(兩者都與試劑盒提供)合并為50ml。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘。在PBS中洗滌4次之后，通過(guò)過(guò)氧化物酶共軛的抗生蛋白鏈菌素(1∶500稀釋)和TACS Sapphire底物檢測(cè)結(jié)合的生物素。該測(cè)定證實(shí)了基于巨噬細(xì)胞的PARS測(cè)定的結(jié)果。
細(xì)胞保護(hù)測(cè)定 將未經(jīng)處理的鼠科巨噬細(xì)胞用異喹啉化合物處理15分鐘，然后加入過(guò)氧亞硝酸鹽(750μM)，再維持15分鐘。對(duì)于PARS活性的測(cè)量，除去培養(yǎng)基并且替換為包含0.01％毛地黃皂苷和3H-NAD(0.5μCi ml-1，緩沖劑中的NAD+的最終濃度為20nM/L)的0.5ml HEPES(pH 7.5)，維持20分鐘。然后將細(xì)胞從孔中刮出并且置于包含200μl的50％(w/v)冰冷的三氯乙酸(TCA)的Eppendorf管中。然后將管置于4℃。在4小時(shí)之后，將管在1800g離心10分鐘并且除去上層清液。將沉淀用500μl冰冷的5％TCA洗滌兩次。將沉淀在包含2％SDS的250μl NaOH(0.1M)中在37℃溶液化過(guò)夜，然后通過(guò)用Wallac閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量結(jié)合的放射性測(cè)定PARS活性。將溶液化的蛋白質(zhì)(250μl)與5ml的閃爍體(ScintiSafe Plus，F(xiàn)isher Scientific)混合，然后計(jì)數(shù)10分鐘。從劑量反應(yīng)曲線計(jì)算EC50值。
表1說(shuō)明性的異喹啉化合物對(duì)細(xì)胞保護(hù)的抑制效果
NT＝未試驗(yàn) 本發(fā)明的范圍不限于意在作為本發(fā)明的一些方面的例證的實(shí)施例中公開的特定實(shí)施方案，并且功能上等價(jià)的任何實(shí)施方案都在本發(fā)明范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文中表示和描述的那些之外的對(duì)本發(fā)明的各種修飾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，其都落入隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
引用了許多參考文獻(xiàn)，其全部公開都全部被并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1. 下式所示的化合物或其可藥用鹽
其中
R2和R3為氫；
R1和R4基團(tuán)之一為-NHC(O)-(CH2)n-NR5R6且另一基團(tuán)為氫；
R5和R6獨(dú)立地為-H、-C1-C6烷基、-苯基或芐基，其中-C1-C6烷基、-苯基或芐基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-羥基或-NH2取代；或者，N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、R5和R6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且
n為1-6的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為-NH(CH2)n-N(R5)(R6)。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4為-NH(CH2)n-N(R5)(R6)。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5和R6各自為C1-C6烷基。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5和R6各自為甲基。
6. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為1。
7. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為2。
8. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為3。
9. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中-N(R5)(R6)為
10. 權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中-N(R5)(R6)為-(N-嗎啉代)。
11. 下式所示的化合物或其可藥用鹽
其中
R1、R2、R3和R4基團(tuán)之一為-NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2且其余的基團(tuán)同時(shí)為氫；
Z1和Z2之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z1和Z2的另一個(gè)為-苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且
n為1-6的整數(shù)。
12. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為-NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)。
13. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2為-NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)。
14. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3為-NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)。
15. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4為-NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2)。
16. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為1。
17. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為2。
18. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為3。
19. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中-N(Z1)(Z2)為
20. 權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽，其中-N(Z1)(Z2)為
其中X＝-H，-OMe，-CN.-F，
-Cl，-Br，或-I.。
21. 下式所示的化合物或其可藥用鹽
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-芳基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2、-NHC(O)(CH2)n-NH2、-NHSO2NH(CH2)n-NH2、-C(O)NH(CH2)n-NH2、-SO2NH(CH2)n-NH2、-鹵素、-OH、-NH2或-A-B；
R5為O、S或NH；
A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)p-、-S-或-C(S)-；
B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烷基、-C5-C8單環(huán)環(huán)烯基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烯基、-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、C(O)OH或-C(NH)NH2之外，它們各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2、-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-C1-C10烷基、-芳基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C5烷基)取代；
Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，-C1-C10烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-NH2取代；或者，N、Z3和Z4結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))；或者N、Z1和Z2結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))；
R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6；
Z5和Z6之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z5和Z6的另一個(gè)為苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z7)(Z8)取代，其中N、Z7和Z8結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；
每個(gè)n獨(dú)立地為1-10的整數(shù)；且
每個(gè)p獨(dú)立地為0-5的整數(shù)。
22. 權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽，其中R5為O。
23. 權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1-R4各自為氫。
24. 權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6-R9各自為氫。
25. 權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽，其中R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為
26. 權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽，其中R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為
其中X＝-H，-OMe，-CN.-F，
-Cl，-Br，或-I.。
27. 下式所示的化合物或其可藥用鹽
其中
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為-H、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-芳基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、-NO2、-NHC(O)(CH2)n-NH2、-NHSO2NH(CH2)n-NH2、-C(O)NH(CH2)n-NH2、-SO2NH(CH2)n-NH2、-鹵素、-OH、-NH2或-A-B；
A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C5烷基)-、-NH-、-(CH2)p-、-S-或-C(S)-；
B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-C3-C8單環(huán)環(huán)烷基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烷基、-C5-C8單環(huán)環(huán)烯基、-C8-C14雙環(huán)環(huán)烯基、-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(7-10元雙環(huán)雜環(huán))、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，其中除了-NZ1Z2、C(O)OH或-C(NH)NH2之外，它們各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2、-O-(C1-C5烷基)、-鹵素、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-C1-C10烷基、-芳基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C5烷基)取代；
Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，-C1-C10烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，-C1-C5烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-NH2取代；或者，N、Z3和Z4結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))，或者N、Z1和Z2結(jié)合形成-(含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7-10元雙環(huán)雜環(huán))；
R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6；
Z5和Z6之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z5和Z6的另一個(gè)為苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z7)(Z8)取代，其中N、Z7和Z8結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z5和Z6結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；
R13為-C1-C10烷基、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3-7元單環(huán)雜環(huán))或-糖苷、它們各自未被取代或被1-3個(gè)-鹵素、-C(O)OH或-OH基團(tuán)取代；
每個(gè)n獨(dú)立地為1-10的整數(shù)；且
每個(gè)p獨(dú)立地為0-5的整數(shù)。
28. 權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1-R4各自為氫。
29. 權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽，其中R6-R9各自為氫。
30. 權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽，其中R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為
31. 權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽，其中R11為-C(O)O-(C1-C5亞烷基)-NZ5Z6，其中-N(Z5)(Z6)為
其中X＝-H，-OMe，-CN.-F，
-Cl，-Br，或-I.。
32. 包括可藥用載體或介質(zhì)以及有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽的組合物。
33. 包括可藥用載體或介質(zhì)以及有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽的組合物。
34. 包括可藥用載體或介質(zhì)以及有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽的組合。
35. 包括可藥用載體或介質(zhì)以及有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽的組合物。
36. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的替莫唑胺的組合物。
37. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的替莫唑胺的組合物。
38. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的替莫唑胺的組合物。
39. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的替莫唑胺的組合物。
40. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的丙卡巴肼的組合物。
41. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的丙卡巴肼的組合物。
42. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的丙卡巴肼的組合物。
43. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的丙卡巴肼的組合物。
44. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的達(dá)卡巴嗪的組合物。
45. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的達(dá)卡巴嗪的組合物。
46. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的達(dá)卡巴嗪的組合物。
47. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的達(dá)卡巴嗪的組合物。
48. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的伊立替康的組合物。
49. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的伊立替康的組合物。
50. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的伊立替康的組合物。
51. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的伊立替康的組合物。
52. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的白細(xì)胞介素-2的組合物。
53. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的白細(xì)胞介素-2的組合物。
54. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的白細(xì)胞介素-2的組合物。
55. 包括可藥用載體或介質(zhì)、有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽、以及有效量的白細(xì)胞介素-2的組合物。
56. 治療癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
57. 治療癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
58. 治療癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
59. 治療癌癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
60. 權(quán)利要求56所述的方法，其中癌癥為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭頸癌。
61. 權(quán)利要求57所述的方法，其中癌癥為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭頸癌。
62. 權(quán)利要求58所述的方法，其中癌癥為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭頸癌。
63. 權(quán)利要求59所述的方法，其中癌癥為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、腎癌、肝癌或頭頸癌。
64. 權(quán)利要求56所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的其它的抗癌劑。
65. 權(quán)利要求57所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的其它的抗癌劑。
66. 權(quán)利要求58所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的其它的抗癌劑。
67. 權(quán)利要求59所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的其它的抗癌劑。
68. 權(quán)利要求64所述的方法，其中其它的抗癌劑為替莫唑胺、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、伊立替康、白細(xì)胞介素-2或其組合。
69. 權(quán)利要求65所述的方法，其中其它的抗癌劑為替莫唑胺、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、伊立替康、白細(xì)胞介素-2或其組合。
70. 權(quán)利要求66所述的方法，其中其它的抗癌劑為替莫唑胺、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、伊立替康、白細(xì)胞介素-2或其組合。
71. 權(quán)利要求67所述的方法，其中其它的抗癌劑為替莫唑胺、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、伊立替康、白細(xì)胞介素-2或其組合。
72. 權(quán)利要求56所述的方法，其中癌癥為轉(zhuǎn)移性腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或黑素瘤。
73. 權(quán)利要求57所述的方法，其中癌癥為轉(zhuǎn)移性腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或黑素瘤。
74. 權(quán)利要求58所述的方法，其中癌癥為轉(zhuǎn)移性腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或黑素瘤。
75. 權(quán)利要求59所述的方法，其中癌癥為轉(zhuǎn)移性腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或黑素瘤。
76. 權(quán)利要求72所述的方法，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤為纖維性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
77. 權(quán)利要求73所述的方法，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤為纖維性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
78. 權(quán)利要求74所述的方法，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤為纖維性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
79. 權(quán)利要求75所述的方法，其中神經(jīng)膠質(zhì)瘤為纖維性星形細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、間變型星形細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
80. 治療腎衰竭的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
81. 治療腎衰竭的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
82. 治療腎衰竭的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
83. 腎衰竭的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
84. 權(quán)利要求80所述的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
85. 權(quán)利要求81所述的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
86. 權(quán)利要求82所述的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
87. 權(quán)利要求83所述的方法，其中腎衰竭為慢性腎衰竭或急性腎衰竭。
88. 治療再灌注損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
89. 治療再灌注損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
90. 治療再灌注損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
91. 治療再灌注損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
92. 權(quán)利要求88所述的方法，其中再灌注損傷包括中風(fēng)或心肌梗塞。
93. 權(quán)利要求89所述的方法，其中再灌注損傷包括中風(fēng)或心肌梗塞。
94. 權(quán)利要求90所述的方法，其中再灌注損傷包括中風(fēng)或心肌梗塞。
95. 權(quán)利要求91所述的方法，其中再灌注損傷包括中風(fēng)或心肌梗塞。
96. 治療炎性疾病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
97. 治療炎性疾病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
98. 治療炎性疾病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
99. 治療炎性疾病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
100. 權(quán)利要求96所述的方法，其中炎性疾病為關(guān)節(jié)的炎性疾病、齒齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽(yáng)性菌致休克、革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克、過(guò)敏性休克、外傷性休克或化療致休克。
101. 權(quán)利要求97所述的方法，其中炎性疾病為關(guān)節(jié)的炎性疾病、齒齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽(yáng)性菌致休克、革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克、過(guò)敏性休克、外傷性休克或化療致休克。
102. 權(quán)利要求98所述的方法，其中炎性疾病為關(guān)節(jié)的炎性疾病、齒齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽(yáng)性菌致休克、革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克、過(guò)敏性休克、外傷性休克或化療致休克。
103. 權(quán)利要求99所述的方法，其中炎性疾病為關(guān)節(jié)的炎性疾病、齒齦的慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病、眼的炎性疾病、革蘭氏陽(yáng)性菌致休克、革蘭氏陰性菌致休克、出血性休克、過(guò)敏性休克、外傷性休克或化療致休克。
104. 治療糖尿病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
105. 治療糖尿病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
106. 治療糖尿病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
107. 治療糖尿病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
108. 權(quán)利要求104所述的方法，其中糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
109. 權(quán)利要求105所述的方法，其中糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
110. 權(quán)利要求106所述的方法，其中糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
111. 權(quán)利要求107所述的方法，其中糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。
112. 治療缺血性病癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
113. 治療缺血性病癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
114. 治療缺血性病癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
115. 治療缺血性病癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
116. 權(quán)利要求112所述的方法，其中缺血性病癥為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
117. 權(quán)利要求113所述的方法，其中缺血性病癥為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
118. 權(quán)利要求114所述的方法，其中缺血性病癥為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
119. 權(quán)利要求115所述的方法，其中缺血性病癥為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
120. 治療由器官移植引起的復(fù)氧損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
121. 治療由器官移植引起的復(fù)氧損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
122. 治療由器官移植引起的復(fù)氧損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
123. 治療由器官移植引起的復(fù)氧損傷的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
124. 治療帕金森病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
125. 治療帕金森病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
126. 治療帕金森病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
127. 治療帕金森病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
128. 治療血管病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
129. 治療血管病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
130. 治療血管病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
131. 治療血管病的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
132. 權(quán)利要求128所述的方法，其中血管病為外周動(dòng)脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、肢端發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
133. 權(quán)利要求129所述的方法，其中血管病為外周動(dòng)脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、肢端發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
134. 權(quán)利要求130所述的方法，其中血管病為外周動(dòng)脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、肢端發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
135. 權(quán)利要求131所述的方法，其中血管病為外周動(dòng)脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、Reynaud氏疾病和病征、肢端發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動(dòng)靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
136. 治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。
137. 治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求11所述的化合物或其可藥用鹽。
138. 治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求21所述的化合物或其可藥用鹽。
139. 治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括對(duì)需要其的主體施用有效量的權(quán)利要求27所述的化合物或其可藥用鹽。
140. 權(quán)利要求128所述的方法，其中血管病為心血管疾病。
141. 權(quán)利要求129所述的方法，其中血管病為心血管疾病。
142. 權(quán)利要求130所述的方法，其中血管病為心血管疾病。
143. 權(quán)利要求131所述的方法，其中血管病為心血管疾病。
144. 權(quán)利要求140所述的方法，其中心血管疾病為慢性心力衰竭、心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
145. 權(quán)利要求141所述的方法，其中心血管疾病為慢性心力衰竭、心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
146. 權(quán)利要求142所述的方法，其中心血管疾病為慢性心力衰竭、心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
147. 權(quán)利要求143所述的方法，其中心血管疾病為慢性心力衰竭、心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)或陣發(fā)性房性心動(dòng)過(guò)速。
148. 下式所示的化合物及其可藥用鹽
其中
R3為-NHC(O)-(CH2)n-X且R1、R2、R4同時(shí)為氫；
X為-OH、羥基-取代的C1-C6烷基或NZ1Z2；
Z1和Z2之一為-H、-C1-C6烷基或-苯基且Z1和Z2之的另一個(gè)為-苯基，其中-苯基在各自的情況下未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中N、Z3和Z4結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、羥基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2基團(tuán)取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；或者，N、Z1和Z2結(jié)合形成含氮的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)-C1-C5烷基、苯基、芐基、羥基-取代的C1-C5烷基、-鹵素、-鹵素-取代的C1-C5烷基、鹵素-取代的苯基、羥基、-O-C1-C5烷基、-(O-C1-C5-烷基)-取代的苯基、氰基-取代的苯基、-N(Ra)2、-(C1-C5亞烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亞烷基)-COOH、-(C1-C5亞烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5-亞烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2取代，其中Ra的每次出現(xiàn)獨(dú)立地為-H、-芐基或-C1-C10烷基；且
n為0或1。
149. 權(quán)利要求148所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3為一NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2)且R1、R2和R4各自為氫。
150. 權(quán)利要求148所述的化合物或其可藥用鹽，其中R3為-NHC(O)-(CH2)n-OH且R1、R2和R4各自為氫。
151. 權(quán)利要求149所述的化合物或其可藥用鹽，其中Z1為H且Z2為丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及異喹啉化合物，含有有效量異喹啉化合物的組合物以及用于治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注損傷、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、由器官移植引起的復(fù)氧損傷、缺血性病癥、帕金森病、腎衰竭、血管病或癌癥的方法，包括將有效量的異喹啉化合物施用于需要使用的主體。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK101252930SQ200680005910
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者普拉卡什·耶格塔普, 喬鮑·紹博 申請(qǐng)人:伊諾泰克制藥公司