專利名稱：(s)－(－)－1－(4－氟代異喹啉－5－基)磺?；?－甲基－1,4－高哌嗪鹽酸鹽－二水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吸濕穩(wěn)定性優(yōu)異的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
背景技術(shù)：
(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽為以下式(1)表示的化合物(參照專利文獻(xiàn)1)，為水溶性的無(wú)水結(jié)晶。而且，已知化合物(1)作為腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦水腫等腦血管障礙的預(yù)防和治療劑，特別是作為腦卒中等腦血管痙攣疾病的抑制劑是有用的(參照專利文獻(xiàn)1)。
目前，作為化合物(1)的結(jié)晶體，僅已知(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無(wú)水結(jié)晶(以下有時(shí)簡(jiǎn)記作“無(wú)水結(jié)晶”)(參照專利文獻(xiàn)1)。該無(wú)水結(jié)晶的水分含量(Karl Fischer’s method卡爾費(fèi)休法)在1重量％(以下簡(jiǎn)記作％)以下。
但是，該無(wú)水結(jié)晶處于25℃、92％相對(duì)濕度(RH)的條件下，水分含量就會(huì)經(jīng)時(shí)增加，最終增加到40％附近為止(圖5)。而且，如果將該無(wú)水結(jié)晶在相對(duì)濕度超過(guò)50％的條件下保存，則發(fā)生吸濕現(xiàn)象，無(wú)水結(jié)晶的結(jié)晶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，體積也隨之發(fā)生變化。即，該無(wú)水結(jié)晶因吸濕現(xiàn)象而引起結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生變化。
一般來(lái)說(shuō)，已知當(dāng)存在有主藥或者賦形劑表現(xiàn)吸濕性等問(wèn)題時(shí)，產(chǎn)生重量變化、晶形變化、或其引起的體積變化，而成為片劑硬度變化或破裂的原因。這樣的變化在片劑制造上是不合適的現(xiàn)象。因此，在制劑化工序或制劑的保存中，首先要求使用不存在吸濕性等問(wèn)題的化合物。此外，伴隨吸濕而發(fā)生的晶形變化也可能會(huì)成為使原體自身的穩(wěn)定性或生物藥效率降低的原因，特別是作為要求高純度的醫(yī)藥品的原體，這樣的問(wèn)題是必須要解決的。
由于化合物(1)的無(wú)水結(jié)晶也伴有吸濕的問(wèn)題，因此在保存時(shí)需要嚴(yán)密的濕度管理，但這在現(xiàn)實(shí)中是非常難做到的，這就要求吸濕性低、保存穩(wěn)定性優(yōu)異的上述醫(yī)藥品原體。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)第99/20620號(hào)小冊(cè)子發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于改善因(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無(wú)水結(jié)晶所具有的吸濕性而引起醫(yī)藥品原體的重量變化、晶形變化或其伴隨的體積變化等化學(xué)不穩(wěn)定性。
本發(fā)明人鑒于上述情況進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)下式(2)表示的新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(以下有時(shí)也簡(jiǎn)記作“二水合物”或“二水合物結(jié)晶”)的吸濕穩(wěn)定性良好，是實(shí)質(zhì)上非吸濕性的結(jié)晶，不發(fā)生因吸濕所帶來(lái)的重量變化、晶形變化或其伴隨的體積變化，并且熱穩(wěn)定性也良好，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
此外，本發(fā)明提供一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的制造方法，其特征在于，將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽溶解于50～100℃的水中，然后添加親水性有機(jī)溶劑，并冷卻至0～30℃。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供一種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物和藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供-種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的醫(yī)藥。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物在醫(yī)藥制造中的使用。
進(jìn)而，本發(fā)明還提供一種腦血管障礙的預(yù)防或治療方法，其特征在于，給藥有效量的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
發(fā)明的效果由于本發(fā)明的新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物為非吸濕性，因此能夠避免因吸濕而帶來(lái)的各種問(wèn)題，對(duì)熱的穩(wěn)定性也是良好的。因此，本發(fā)明的二水合物是在保存和制劑制造上極為有用的醫(yī)藥品原體。


圖1為表示(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(無(wú)水結(jié)晶)的紅外線吸收光譜(上段)和(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的紅外線吸收光譜(下段)的圖。
圖2為表示(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的粉末X射線衍射圖案的圖。
圖3為表示( S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(無(wú)水結(jié)晶)的粉末X射線衍射圖案的圖。
圖4為表示(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的熱分析圖表的圖。
圖5為表示( S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(無(wú)水結(jié)晶)的熱分析圖表的圖。
圖6為表示(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(無(wú)水結(jié)晶)在25℃、相對(duì)濕度92％下的吸濕特性的經(jīng)時(shí)變化的圖。
圖7為表示(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的吸濕特性的經(jīng)時(shí)變化的圖。
圖8為測(cè)定在將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物升溫的同時(shí)使水分量變化時(shí)的經(jīng)時(shí)變化的粉末X射線衍射圖案和熱分析圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的新的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(2)能夠通過(guò)以下方法制造。
首先，(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)能夠如下述式中所表示的那樣，按照專利文獻(xiàn)1所述的方法制造。
[式中，L1表示脫離基]
即，在三乙胺的存在下，使(S)-(+)-2-氨基丙醇與以化合物(3)表示的磺酸衍生物在二氯甲烷(methylene chloride)中反應(yīng)，合成化合物(4)(第一工序)，然后，在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中使化合物(4)與甲基磺酰氯反應(yīng)，使羥基甲磺?；?，然后與3-氨基丙醇反應(yīng)，合成化合物(5)(第二工序)，進(jìn)而，在四氫呋喃中，利用使用三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯的光延反應(yīng)將化合物(5)進(jìn)行閉環(huán)，合成化合物(6)(第三工序)，在乙醇中以1N-氯化氫乙醚溶液使得到的化合物(6)成為鹽酸鹽，由此能夠制造(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)。
將用上述方法制造的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)溶解于50℃～100℃、優(yōu)選為80℃的水中，然后在維持該溫度的同時(shí)添加親水性有機(jī)溶劑，并冷卻至0～30℃，由此析出結(jié)晶，通過(guò)將該析出的結(jié)晶在0～30℃下干燥20～30小時(shí)，能夠得到本發(fā)明的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(2)的結(jié)晶。
水的量相對(duì)于(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)為1.0～2.0倍重量，優(yōu)選使用1.3～1.7倍重量。此外，親水性有機(jī)溶劑的量相對(duì)于添加的水為2～6倍量，優(yōu)選使用4倍量。
作為親水性有機(jī)溶劑，能夠舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等醇類、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二乙二醇二甲醚等，特別優(yōu)選乙醇、異丙醇、丙酮。冷卻溫度和干燥溫度均為0～30℃，優(yōu)選為室溫左右，干燥時(shí)間為20～30小時(shí)，優(yōu)選為24小時(shí)左右。
這樣得到的本發(fā)明的二水合物含有8.80～9.40％的水分(卡爾費(fèi)休法)，優(yōu)選含有8.87～9.13％的水分(卡爾費(fèi)休法)(表4和表5)。此外，如圖7所示的那樣，在25℃、相對(duì)濕度92％RH的條件下，在14天的經(jīng)時(shí)變化中，確認(rèn)本發(fā)明的二水合物為水分含量不發(fā)生變化的穩(wěn)定的物質(zhì)。而且確認(rèn)，即使將本發(fā)明的二水合物在80℃、2周這樣過(guò)于嚴(yán)峻的條件下保存，也不發(fā)生分解等問(wèn)題，熱穩(wěn)定性也很高(表6)。
另一方面，(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無(wú)水結(jié)晶在相同條件下，水分含量經(jīng)時(shí)增加，在7天后顯示了40％這樣的高水分含量(圖6)。
本發(fā)明的二水合物作為腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦水腫等腦血管障礙的預(yù)防或治療劑的有效成分是有用的。本發(fā)明的二水合物的給藥方式?jīng)]有特別限定，經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥(肌肉、皮下、靜脈、栓劑、滴眼藥等)均可。
當(dāng)制備經(jīng)口用制劑時(shí)，在添加了賦形劑，根據(jù)需要添加了粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等藥學(xué)上允許的載體后，能夠通過(guò)常規(guī)方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水溶性的懸浮液劑等。
作為賦形劑，例如，能夠舉出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素等。作為粘合劑，例如，能夠舉出聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
作為崩解劑，例如，能夠舉出淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、右旋糖苷、果膠等。作為潤(rùn)滑劑，例如，能夠舉出硬脂酸鈉、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。作為著色劑，可以使用允許添加在醫(yī)藥品中的物質(zhì)。作為矯味矯臭劑，能夠使用可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。根據(jù)需要，這些片劑、顆粒劑也可以用糖衣、明膠衣或其他物質(zhì)適當(dāng)?shù)匕隆?br> 當(dāng)制備注射劑或滴眼藥時(shí)，根據(jù)需要，添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等，利用常規(guī)方法制成皮下、肌肉、靜脈注射劑。注射劑或滴眼藥也可以作為在將溶液收納于容器中后，通過(guò)冷凍干燥等制成固態(tài)制劑，現(xiàn)用現(xiàn)配的制劑。此外，可以將一次給藥量收納于容器中，也可以將多次給藥量收納于同一容器中。
本發(fā)明的二水合物的給藥量為，當(dāng)用于人時(shí)，成人每天通常在0.01～1000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1～100mg的范圍內(nèi)，可以將1日量1天1次給藥，或者分為2～4次給藥。
實(shí)施例下面，例舉實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作更具體的說(shuō)明，但是本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例1將2.0g根據(jù)國(guó)際公開(kāi)第99/20620號(hào)小冊(cè)子所述方法得到的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)在80℃的加溫下溶解于水(3mL)中。然后，在加溫的同時(shí)添加異丙醇(12mL)，確認(rèn)均勻后，在室溫下放置一夜，使其結(jié)晶化。將析出的結(jié)晶濾取后，在室溫下干燥24小時(shí)，得到1.76g(80.0％)的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
元素分析值作為C15H18N3O2FS·HCl·2H2O理論值C 45.51％；H 5.86％；N 10.61％；Cl 8.96％實(shí)測(cè)值C 45.50％；H 5.84％；N 10.57％；Cl 8.93％以紅外分光光度計(jì)測(cè)定的紅外吸收光譜(Thermo Nicolet社制，AVATAR370；ATR法)在854、974、1146、1323和3418cm-1附近具有二水合物特有的吸收峰(圖1下段)。吸收位置和強(qiáng)度的詳細(xì)內(nèi)容表示在表1中。此外，一并表示了無(wú)水結(jié)晶的吸收峰(圖1上段，表2)。
二水合物的紅外吸收(位置cm-1，強(qiáng)度％R)
無(wú)水結(jié)晶的紅外吸收(位置cm-1，強(qiáng)度％R)

粉末X射線衍射(理學(xué)電機(jī)工業(yè)社制；Miniflex；以下相同)，顯示圖2的圖案，如表3所示的那樣，在8.660、15.240、17.180、25.100、25.780、26.780、28.100、30.060、33.200°具有二水合物特有的衍射角度(2θ)。在X射線衍射峰的1/2強(qiáng)度的衍射線寬度(半值寬度)、結(jié)晶面間距(d值)、衍射X射線強(qiáng)度(強(qiáng)度)和衍射X射線相對(duì)強(qiáng)度(相對(duì)強(qiáng)度)一并表示在表3中。
此外，將無(wú)水結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案表示在圖3中，將衍射角度、半值寬度、d值、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度表示在表4中。
二水合物的衍射角度
無(wú)水結(jié)晶的衍射角度

此外，將熱分析(理學(xué)電機(jī)工業(yè)社制，XRD-DSC)的結(jié)果表示在圖4和圖5中。
實(shí)施例2除了使用乙醇代替異丙醇以外，其余的和實(shí)施例1相同進(jìn)行，制造了(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(2)。
實(shí)施例3將50.0g(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽(1)在80℃的加溫下溶解于水(75mL)中。然后，在加溫的同時(shí)添加丙酮(300mL)，確認(rèn)均勻后，在室溫下放置一夜，使其結(jié)晶化。將析出的結(jié)晶濾取后，在室溫下干燥24小時(shí)，得到45.4g(82.5％)的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物(2)。
mp258℃元素分析值作為C15H18N3O2FS·HCl·2H2O理論值C 45.51％；H 5.86％；N 10.61％；Cl 8.96％實(shí)測(cè)值C 45.49％；H 5.82％；N 10.56％；Cl 8.95％試驗(yàn)例1(熱穩(wěn)定性)量取1g實(shí)施例1中得到的本發(fā)明的二水合物加入密封容器內(nèi)，在40、60、80℃的恒溫器內(nèi)保溫7和14天，評(píng)價(jià)熱穩(wěn)定性。結(jié)果表示在表5中。


如表5所明確的那樣，本發(fā)明的二水合物分別在40℃、60℃、80℃的條件下，即使保存2周也顯示了良好的熱穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例2(吸濕性)分別向稱量瓶中加入100mg在實(shí)施例1中得到的本發(fā)明的二水合物和(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽的無(wú)水結(jié)晶，以開(kāi)封的狀態(tài)放置在保持25℃、33％和92％RH的容器內(nèi)。然后，經(jīng)時(shí)稱量稱量瓶，求出重量增加，由此評(píng)價(jià)吸濕性。結(jié)果表示在圖6和7中。
如圖6和7所明確的那樣，隨著時(shí)間的推移，無(wú)水結(jié)晶的水分含量在0～40％變化，吸濕穩(wěn)定性低。與此相對(duì)，本發(fā)明的二水合物的水分含量沒(méi)有發(fā)生變化，顯示了良好的吸濕穩(wěn)定性。此外，本發(fā)明的二水合物在相同條件下即使經(jīng)過(guò)2周后也仍然是穩(wěn)定的。
總結(jié)實(shí)施例1～3中得到的本發(fā)明的二水合物的元素分析、水分含量、粉末X射線衍射和紅外線吸收光譜的結(jié)果，表示在表6中。


表6顯示，使用異丙醇以外的乙醇或丙酮作為有機(jī)溶劑時(shí)，元素分析、水分含量、粉末X射線衍射和紅外線吸收光譜也顯示了二水合物的物性值。
實(shí)施例4(大規(guī)模的再現(xiàn)性)與實(shí)施例3相同再制造2批本發(fā)明的二水合物，確認(rèn)再現(xiàn)性。結(jié)果表示在表7中。


*Lot No.1表示實(shí)施例3如表7所明確的那樣，在所有批次中，元素分析、水分含量、粉末X射線衍射和紅外線吸收光譜均顯示了二水合物的物性值，即使在大規(guī)模中也能夠以優(yōu)良的再現(xiàn)性得到本發(fā)明的二水合物。
權(quán)利要求
1.一種(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物，其特征在于以卡爾費(fèi)休法測(cè)定水分含量為8.80～9.40％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物，其特征在于在粉末X射線衍射圖案中，在衍射角度(2θ)8.660、15.240、17.180、25.100、25.780、26.780、28.100、30.060和33.200°具有特征峰。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物，其特征在于在紅外吸收光譜中，在854、974、1146、1323和3418cm-1附近具有特征吸收峰。
5.一種如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的制造方法，其特征在于將(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽溶解于50～100℃的水中，然后添加親水性有機(jī)溶劑，并冷卻至0～30℃。
6.如權(quán)利要求5所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的制造方法，其特征在于水的使用量相對(duì)于(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽為1.0～2.0重量倍。
7.如權(quán)利要求5或6所述的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的制造方法，其特征在于水與親水性有機(jī)溶劑的重量比率為1∶2～1∶6。
8.一種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物和藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于其為腦血管障礙治療用醫(yī)藥組合物。
10.一種含有(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物的醫(yī)藥。
11.(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物在醫(yī)藥制造中的使用。
12.一種腦血管障礙的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于給藥有效量的(S)-(-)-1-(4-氟代異喹啉-5-基)磺?；?2-甲基-1，4-高哌嗪鹽酸鹽-二水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(S)－(－)－1－(4－氟代異喹啉－5－基)磺酰基－2－甲基－1，4－高哌嗪鹽酸鹽－二水合物、其制造方法以及含有其的醫(yī)藥組合物。由于本發(fā)明的化合物相比于(S)－(－)－1－(4－氟代異喹啉－5－基)磺?；?－甲基－1，4－高哌嗪鹽酸鹽無(wú)水結(jié)晶，沒(méi)有吸濕性，化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異，因此作為醫(yī)藥品是有用的。
文檔編號(hào)A61K31/551GK101068806SQ20058004097
公開(kāi)日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者大島武, 日高弘義, 白土正三, 小野木和弘, 小田敏明 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社, 株式會(huì)社迪韋斯頓療法研究所