專利名稱：一種美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以三七總皂苷和少量甘露醇組成的凍干粉針劑及產(chǎn)品的制備方法，該產(chǎn)品是具有對(duì)血液循環(huán)疾病有醫(yī)療或保健價(jià)值的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
三七(又名參三七、田七、南方人參)是五加科人參屬植物，其根、葉、花等均具有藥用價(jià)值，主要含有三七皂甙(含量在2％～14％)及其它物質(zhì)。研究資料證實(shí)三七總皂苷就是三七活血化淤的有效成分，能有效改善血液循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)，降低血液粘度，降低血糖、血脂，防止血管炎癥的發(fā)生等綜合作用。三七中所含的三七皂苷屬于人參皂苷類、迄今已發(fā)現(xiàn)有幾十種單體如Rg1、Rb1、三七皂苷R1、Re、Rd等常量單體，以及微量單體和痕量單體Rh1、Rh2、Rf等。人參屬植物是著名的植物藥，人參皂苷是其有效成分，國(guó)內(nèi)外大量的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究、臨床研究等都證明人參皂苷具有十分廣泛的應(yīng)用前景。但是，由于其他人參(人參、高麗參、西洋參)價(jià)格高、以及人參皂苷含量低等緣故，唯有三七價(jià)格低、人參皂苷含量高，從而才具有較好的工業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值。目前從三七中提取分離出的三七皂苷產(chǎn)品有多種，如Rg1、Rb1、三七皂苷R1、Re、Rd等，三七皂苷、三七總皂苷、三七提取物等。在這許多產(chǎn)品中只有三七總皂苷具有法定的、公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且應(yīng)用最廣，產(chǎn)品涉及口服制劑、注射劑、以及一些新劑型。用不同的原料、不同的工藝可得到不同的三七皂苷，甚至是單體三七皂苷。因此，按一定工藝要求的三七總皂苷提取工藝制造的“三七皂苷”(符合最早1985年云南省、或以后1996年版云南省標(biāo)準(zhǔn)以及現(xiàn)在國(guó)家批準(zhǔn)的三七總皂苷質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3590-2001(Z)(試行)》]的，能規(guī)模生產(chǎn)，市場(chǎng)上有流通的產(chǎn)品，就稱為三七總皂苷。以區(qū)別于其他的三七皂苷。三七總皂苷制劑的通用名為血塞通(如血塞通注射液、注射用血塞通等)和/或血栓通(如注射用血栓通等)。還可用于其他的復(fù)方制劑中。
有關(guān)三七皂苷的專利申請(qǐng)較多，涉及注射劑的有公開(kāi)號(hào)CN1491659A(申請(qǐng)?zhí)?3139023.4)的“三七皂苷粉針劑及其制備方法”，其組成包括三七總皂苷、賦型劑，三七總皂苷5％～49.9％，余量為賦型劑和水分。賦型劑是氨基酸、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、低分子右旋糖酐、氯化鈉、磷酸鹽等一種或幾種的任意組合。專利號(hào)為ZL專利號(hào)96101652.3(公開(kāi)號(hào)為CN1067244C)，“一種三七皂苷粉針劑”，由三七皂苷和注射用水溶性藥用輔料組成，三七皂苷的含量為50～99.5％，余量為藥用輔料，藥用輔料為氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、PVP、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣。以及專利號(hào)為ZL96107464.7的“皂苷類粉針劑注溶劑”。而目前涉及三七總皂苷制備的藥物相對(duì)較少。
目前市場(chǎng)上已有的血塞通和血栓通凍干粉針劑均為純的三七總皂苷凍干粉針，沒(méi)有使用任何添加的輔料，這樣的產(chǎn)品具有純度較高、易與其他產(chǎn)品配伍的優(yōu)點(diǎn)。但是目前市場(chǎng)上的產(chǎn)品(注射用血栓通和注射用血塞通等)出現(xiàn)在搬動(dòng)時(shí)易碎，碎物粘在瓶壁上，使產(chǎn)品外觀不好，更易造成產(chǎn)品質(zhì)次的感覺(jué)，進(jìn)而影響醫(yī)生和患者的心理，我們知道現(xiàn)在的臨床醫(yī)學(xué)觀念中，心理也是極其重要的因素之一。由于搬運(yùn)是不可避免的，而且根據(jù)市場(chǎng)要求和管理要求，產(chǎn)品必須要多次搬運(yùn)或搬動(dòng)，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)安全達(dá)到使用者手里。這樣產(chǎn)品的易碎問(wèn)題，也成了產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)重要問(wèn)題，同時(shí)也會(huì)從心理層面對(duì)使用者造成不良影響。另外純的皂苷(現(xiàn)在的產(chǎn)品)也出現(xiàn)溶解速度慢、必須同時(shí)使用含酒精的皂苷類粉針劑專用注溶劑，同時(shí)增加患者費(fèi)用、增加護(hù)士配液工作量、增加使用過(guò)程中污染機(jī)會(huì)等不利因素。尤其是現(xiàn)在對(duì)酒精過(guò)敏的人群不斷增加，使用現(xiàn)有的血塞通粉針劑的風(fēng)險(xiǎn)在不斷增加。從臨床實(shí)際應(yīng)用角度出發(fā)，臨床醫(yī)生必須要根據(jù)患者發(fā)病時(shí)間、病情嚴(yán)重情況、個(gè)體差異等情況對(duì)要救治的患者采取辯證施治，這種時(shí)候醫(yī)生就要實(shí)施處方權(quán)，即對(duì)患者實(shí)施靈活的配伍用藥等。在心腦血管疾病患者救治過(guò)程中往往要依據(jù)情況隨時(shí)調(diào)整處方，這種時(shí)候配方所用的藥品純度較高更有利于醫(yī)生根據(jù)不同情況使用。而三七總皂苷注射劑主要應(yīng)用于這種情況下，而臨床又需要有更純的產(chǎn)品。因此，產(chǎn)品純度和易碎成了一個(gè)矛盾體。如何解決此矛盾，更好地實(shí)現(xiàn)社會(huì)效益，成了一個(gè)難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種組方合理、綜合療效好、質(zhì)量能控制的美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑和它的制備方法。
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)深入地研究開(kāi)發(fā)、以及對(duì)已上市的產(chǎn)品的追蹤調(diào)研，發(fā)明了新的處方，能很好解決此矛盾。
通常，解決類似易碎性這樣的問(wèn)題，一般都是用更多的骨架型輔料、更大分子的輔料，但是我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，例如可作為注射劑輔料使用的低分子右旋糖酐等在與三七總皂苷配伍后出現(xiàn)注射劑中的最大問(wèn)題——澄明度不合格，因此，根據(jù)本品的性質(zhì)，選擇一個(gè)適合、適量的輔料是一個(gè)難題。我們經(jīng)過(guò)大量的基礎(chǔ)研究后，發(fā)現(xiàn)加入處方總量0.5％～5％的甘露醇，既能達(dá)到很好的成型性，使產(chǎn)品不易碎、澄明度等各項(xiàng)指標(biāo)好，又能使產(chǎn)品具有更好的配伍性，方便救治使用。所得的產(chǎn)品美觀實(shí)用。
對(duì)于急性缺血性腦血管疾病治療中，降低顱內(nèi)壓、治療腦水腫特別重要，腦梗塞后6小時(shí)左右即出現(xiàn)腦水腫，而腦水腫又加重局部病灶的缺血、缺氧反應(yīng)，故應(yīng)及早治療。常用藥為甘露醇、甘油，一般應(yīng)給予脫水劑7～10日。研究還證明，甘露醇尚有降低血小板聚集的作用。
本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉針劑，藥物有效成分與所使用的輔料的組成重量百分比為三七總皂苷 95％～99.5％甘露醇 0.5％～5％每支粉針劑由三七總皂苷100mg～800mg和甘露醇0.5mg～42mg，以及水分和不可避免的雜質(zhì)組成。例如每支三七總皂苷為100mg、甘露醇為0.5mg，內(nèi)容物總量(裝量)為100.6mg左右；每支三七總皂苷為800mg、甘露醇為42mg內(nèi)容物總量(裝量)為842mg左右等。
制備方法為在1萬(wàn)級(jí)的條件下，取合格的注射用的三七總皂苷原料，將其與輔料一起溶于注射用水中，經(jīng)活性炭脫色處理后，加入注射用水稀釋至總體積量，先用快速濾紙過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)過(guò)濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過(guò)濾，精濾液送入分裝機(jī)分裝后，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至零下36℃～39℃，2～5小時(shí)，逐步緩慢升溫至39℃～48℃(約需23小時(shí))，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)，得凍干粉針劑成品。
生產(chǎn)所用的三七總皂苷原料的質(zhì)量，達(dá)到全面的三七總皂苷國(guó)標(biāo)外，還需要達(dá)到無(wú)異常毒性、無(wú)熱源、澄明度好、溶血性合格、含量高等。
本發(fā)明的產(chǎn)品具有良好的改善和治療血液循環(huán)系統(tǒng)疾病的作用，尤其適用于腦缺血和心血管缺血性疾病的急救和康復(fù)治療用藥，每次使用的藥物劑量為三七總皂苷100～1200mg。
本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉針劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性好在常溫下樣品放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合要求；二、活血化瘀效果穩(wěn)定可靠本發(fā)明產(chǎn)品和注射用血塞通相比具有更好、更穩(wěn)定的活血化瘀作用；三、產(chǎn)品外觀好，不易碎。
四、與現(xiàn)有血塞通粉針相比具有更好的溶解速度；五、臨床使用時(shí)，不需要用專用注溶劑；六、安全性更好，尤其適用于對(duì)酒精過(guò)敏者；七、使用時(shí)污染機(jī)會(huì)比用專用注溶劑降低50％；八、使用的成本比用專用注溶劑的品種降低15～25％；九、使用時(shí)能提高護(hù)士的配藥速度30％～60％。
本發(fā)明的產(chǎn)品進(jìn)行了藥學(xué)研究及部分藥理研究，其結(jié)果如下一、注射用血塞通制劑的穩(wěn)定性用實(shí)施例1、2、3、4、5、6的樣品在室溫下避光保存，分別放置1、2、3、6、12、24個(gè)月，按時(shí)檢查，外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，該血塞通凍干制劑各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到2年的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定和鑒別等參照現(xiàn)行國(guó)標(biāo)WS-10986(ZD-0986)-2002。結(jié)果如下

結(jié)果表明本發(fā)明提供的樣品，經(jīng)過(guò)初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)二年以上。
二、本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉針劑與市售血塞通粉針的活血化瘀作用比較1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品與試劑采用實(shí)施例1粉針劑作供試樣品(簡(jiǎn)稱凍粉)與市售血塞通粉針劑(簡(jiǎn)稱粉針)作對(duì)照樣品。試驗(yàn)時(shí)，將其用0.5％CMC-Na配成0.06g/ml、0.03g/ml、0.015g/ml及0.0075g/ml濃度，為防止析出，現(xiàn)配現(xiàn)用；鹽酸腎上腺素注射液；角叉菜膠(Type 1，C1013)，Sigma公司；ADP-2Na，進(jìn)口分裝；TT、PT、APTT及FIB測(cè)定試劑盒。
1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SD大鼠，清潔級(jí)。
1.3儀器MCVS-2010型腦血管病檢測(cè)系統(tǒng)，C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝儀及LBY-NS型四通道血小板聚集儀，LDZ-0.8醫(yī)用離心機(jī)。
1.4統(tǒng)計(jì)方法正態(tài)分布數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用秩和(u)檢驗(yàn)。
2方法與結(jié)果2.1對(duì)小鼠體內(nèi)血栓形成的影響20～22g昆明種小鼠70只，雌雄各半，按性別和體重隨機(jī)分為7組凍粉0.1、0.2、0.4g/kg三劑量組，陽(yáng)性對(duì)照阿斯匹林100mg/kg組，血塞通粉針0.2g/kg組，復(fù)方丹參1.0g/kg組，空白對(duì)照組，每組10只。各組均按20ml/kg容積灌胃給藥，每日一次，連續(xù)8天。第5日灌胃后30分鐘，各組小鼠均背部皮下注射1％角叉菜膠40mg/kg，72h后，觀察尾部血栓形成，測(cè)定尾部全長(zhǎng)及血栓形成長(zhǎng)度，用尾部血栓形成長(zhǎng)度除以總長(zhǎng)計(jì)算得出血栓形成長(zhǎng)度的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果見(jiàn)下表

與空白對(duì)照組相比*P＜0.05，**P＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的產(chǎn)品和各陽(yáng)性對(duì)照組對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的小鼠尾部血栓形成有顯著抑制作用。且實(shí)施例的產(chǎn)品具有很好的量效關(guān)系。與市售粉針劑相比較，結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品的凍干粉針有更好的趨勢(shì)。
三、三七總皂苷凍干粉針對(duì)腦缺血損傷的預(yù)防和治療作用沙土鼠短暫性腦缺血及缺血后再灌損傷試驗(yàn)1、卒中指數(shù)及死亡率的觀察計(jì)算參照Ohno法計(jì)算沙土鼠腦缺血再灌6小時(shí)內(nèi)的卒中指數(shù)，每小時(shí)觀察記錄一次，并計(jì)算總和，觀察24小時(shí)各組死亡率。血塞通粉針(市售，簡(jiǎn)稱粉針)、本發(fā)明實(shí)施例4的血塞通凍干粉針(本方案產(chǎn)品，簡(jiǎn)稱凍粉)。

與生理鹽水(空白組比較)，*P＜0.05，**P＜0.01，相比較而言，本發(fā)明的產(chǎn)品效果要好些。
2、大腦皮層組織Ca2+、Na+及水含量測(cè)定參照Young法取顳葉皮質(zhì)，處理后用原子吸收分光光度計(jì)測(cè)定大腦皮層組織Ca2+、Na+及水含量，結(jié)果

與生理鹽水(空白組比較)，*P＜0.05，**P＜0.01與市售產(chǎn)品比較，相比較而言，本發(fā)明的產(chǎn)品效果要好些。
四、三七總皂苷凍干粉針劑的安全性試驗(yàn)樣品市售血塞通粉針(粉針)、本發(fā)明實(shí)施例6的三七總皂苷凍干粉針劑(凍粉)試驗(yàn)方法取18～22g健康小白鼠，雌雄各半，分別尾靜脈iv給予粉針或凍粉0.4ml/10g·tw，給藥后連續(xù)觀察72小時(shí)，試驗(yàn)共三次，結(jié)果見(jiàn)下表

結(jié)果表明小鼠口服血塞通粉針或血塞通凍干粉針的結(jié)果基本一致。
五、刺激性試驗(yàn)取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射粉針劑(用專用注溶劑溶解)或凍粉(用注射用氯化鈉溶解，實(shí)施例1)1ml，藥后48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開(kāi)觀察注射局部肌肉刺激反應(yīng)，并按下表?yè)Q算出相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。
局部肌肉刺激反應(yīng)級(jí)表

結(jié)果市售血塞通粉針劑的刺激性為5級(jí)，注射部位肌肉出現(xiàn)廣泛性的壞死，表明有極嚴(yán)重的刺激性。
本發(fā)明的產(chǎn)品刺激性為3級(jí)，注射部位肌肉出現(xiàn)重度充血，伴有肌肉變性，表明產(chǎn)品有一定的刺激性。
相比較而言，本發(fā)明產(chǎn)品的刺激性遠(yuǎn)小于市售產(chǎn)品的刺激性。達(dá)到本發(fā)明的一個(gè)主要目的之一。
六、本發(fā)明產(chǎn)品與現(xiàn)有三七總皂苷凍干粉針相比具有更好抗碎性用本發(fā)明產(chǎn)品(實(shí)施例1、6)與市售的血塞通粉針做抗碎性研究，采用機(jī)械強(qiáng)烈震動(dòng)法，時(shí)間以秒計(jì)(10s、30s、60s)，震動(dòng)10秒相當(dāng)于搬運(yùn)25次的強(qiáng)度(藥品在使用之前，平均搬動(dòng)次數(shù)在25～35次之間)，碎瓶數(shù)多少，括號(hào)內(nèi)的百分比為破碎率。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下表

從上述結(jié)果可見(jiàn)，現(xiàn)有粉針劑，在使用之前內(nèi)容物(藥物部分)幾乎都已破碎，致使產(chǎn)品外觀很差。含甘露醇0.5％的實(shí)施例1樣品，只有15％的破碎率，基本可以達(dá)到要求(因其破碎程度相對(duì)較低)，而含甘露醇5％的實(shí)施例6樣品，沒(méi)有出現(xiàn)破碎。因此，我們發(fā)現(xiàn)甘露醇含量范圍在0.5％~5％就可以達(dá)到要求。
七、本發(fā)明產(chǎn)品與現(xiàn)有血塞通粉針相比具有更好的溶解速度用本發(fā)明產(chǎn)品(實(shí)施例3)與市售的血塞通粉針做溶解速度研究，均用注射用水，結(jié)果如下

本發(fā)明產(chǎn)品溶解速度提高1倍以上，并達(dá)到臨床所需的溶解速度(30秒以下)。
八、本發(fā)明產(chǎn)品臨床使用時(shí)，不需要用專用注溶劑如七所說(shuō)，本發(fā)明產(chǎn)品用注射用水，或用注射用氯化鈉、或注射用葡萄糖溶液等都能在30秒內(nèi)迅速溶解，不需使用含酒精的專用注溶劑。
九、本發(fā)明產(chǎn)品安全性更好，尤其適用于對(duì)酒精過(guò)敏者。
由于現(xiàn)有血塞通粉針劑臨床應(yīng)用中使用含乙醇35％以上的專用注溶劑，對(duì)血管有一定的刺激性之外，尚不能應(yīng)用于對(duì)酒精過(guò)敏的患者。而酒精過(guò)敏有時(shí)是不知道的，因此常常會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)。作為臨床用藥品，安全保障是極其重要的。本發(fā)明產(chǎn)品能摒棄酒精，提高產(chǎn)品的安全性。
十、本發(fā)明產(chǎn)品使用時(shí)污染機(jī)會(huì)比用專用注溶劑降低50％。
統(tǒng)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果表明，在配液時(shí)，每增加一種溶液(增加一次調(diào)配的次數(shù))，就會(huì)增加污染的機(jī)會(huì)。相對(duì)于使用專用注溶劑的市售血塞通粉針的二次配液，本品只需一次配液即可，相應(yīng)的本發(fā)明產(chǎn)品使用時(shí)污染機(jī)會(huì)比用專用注溶劑降低50％。
十一、本發(fā)明產(chǎn)品使用的成本比用專用注溶劑的品種降低15～25％。
由于現(xiàn)有血塞通粉針產(chǎn)品是與專用注溶劑配套使用，專用注溶劑的成本與粉針劑相比約為其15~25％，因此，不用專用溶劑的本發(fā)明產(chǎn)品的成本將會(huì)降低15~25％。
十二、本發(fā)明產(chǎn)品使用時(shí)能提高護(hù)士的配藥速度30％～60％。
由于現(xiàn)有血塞通粉針產(chǎn)品是與專用注溶劑配套使用，使用專用注溶劑的市售血塞通粉針的二次配液，所需的時(shí)間較多；本發(fā)明產(chǎn)品只需一次配液即可，相應(yīng)的本發(fā)明產(chǎn)品的使用能提高護(hù)士的配藥速度30％～60％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格100mg/支。
原料三七總皂苷 100g(99.5％)甘露醇 0.5g(0.5％)制備方法在1萬(wàn)級(jí)的條件下，取合格的注射用的三七總皂苷原料100g，將合格的藥物和輔料甘露醇0.5g一起溶于注射用水800ml中，經(jīng)活性炭脫色(現(xiàn)有技術(shù))處理后，加入注射用水稀釋至總體積為1000ml，先用快速濾紙過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)過(guò)濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過(guò)濾；精濾液送入分裝機(jī)，按每支1ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至35℃～40℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至35℃～45℃(約需16小時(shí))；塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)，得合格的藥用三七總皂苷凍干粉針成品。
實(shí)施例2生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格150mg/支。
原料三七總皂苷 150g(99.3％)甘露醇 1g(0.7％)制備方法與實(shí)施例1基本相同。
實(shí)施例3生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格250mg/支。
原料三七總皂苷250g(96.2％)甘露醇10g(3.8％)制備方法與實(shí)施例1基本相同。
實(shí)施例4生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格400mg/支。
原料三七總皂苷 400g(95.2％)甘露醇 20g(4.8％)制備方法在1萬(wàn)級(jí)的條件下，取合格的注射用的三七總皂苷原料400g，將合格的藥物和輔料一起溶于注射用水3200ml中，經(jīng)活性炭脫色處理后，加入注射用水稀釋至總體積為4000ml。先用快速濾紙過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)過(guò)濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過(guò)濾；精濾液送入分裝機(jī)，按每支4ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至35℃～38℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至35℃～45℃(約需21小時(shí))；塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)，得合格的藥用三七總皂苷凍干粉針成品。
實(shí)施例5生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格600mg/支。
原料三七總皂苷 600g(97.1％)甘露醇 18g(2.9％)制備方法與實(shí)施例4基本相同。
實(shí)施例6生產(chǎn)1000支三七總皂苷凍干粉針劑，產(chǎn)品規(guī)格800mg/支。
原料三七總皂苷 800g(95.0％)甘露醇 42g(5.0％)制備方法在1萬(wàn)級(jí)的條件下，取合格的注射用的三七總皂苷原料800g，將合格的藥物和輔料一起溶于注射用水6400ml中，經(jīng)活性炭脫色處理后，加入注射用水稀釋至8000ml；先用快速濾紙過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)過(guò)濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過(guò)濾；精濾液送入分裝機(jī)，按每支8ml分裝，蓋上帶槽的蓋子，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至35℃～37℃，2～3小時(shí)，逐步緩慢升溫至35℃～46℃(約需29小時(shí))。塞緊蓋子，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)，得合格的藥用三七總皂苷凍干粉針成品。
以上實(shí)施例僅為了對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，而本發(fā)明的范圍不受所舉有關(guān)原料名稱的定義或解釋Rg1、Rb1、Rd、Re等都是人參屬植物中提取分離出的達(dá)瑪烷型(dammarane)皂苷中的一種單體。
三七皂苷R1是三七中提取分離出的三七特有的達(dá)瑪烷型(dammarane)皂苷中的一種單體。
三七皂苷指由三七中提取分離出的達(dá)瑪烷型(dammarane)皂苷的總稱，可以是單體、也可以是混合物，包含三七總皂苷。
三七總皂苷指由三七中按特定生產(chǎn)工藝提取分離出的符合國(guó)家頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)的一種以含Rg1、Rb1、三七皂苷R1、Rd、Re皂苷為主的人參皂苷有效部位。原料名稱為三七總皂苷，制劑名稱為血塞通制劑或血栓通制劑，如血塞通注射液、注射用血塞通、注射用血栓通等。
三七提取物是指由三七中提取分離出的含有三七皂苷、多糖等成分的提取物，為一種初級(jí)提取物。
三七總皂苷產(chǎn)品包括血塞通和血栓通等以三七總皂苷為主要活性成分的各種藥品。
水分是指凍干粉針中由于種種原因不能完全除盡的水分，一般在0.1％～10％之間。
不可避免的雜質(zhì)世界上沒(méi)有絕對(duì)純的物質(zhì)。不可避免的物質(zhì)是指由原輔料、或由加工過(guò)程帶入的雜質(zhì)。但是這些雜質(zhì)按藥品有關(guān)要求和藥典或標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)是達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求的。如有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)檢查的雜質(zhì)、重金屬等。
權(quán)利要求
1.一種美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑，其特征在于藥物有效成分及輔料的組成重量百分比為三七總皂苷95％～99.5％甘露醇0.5％～5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑，其特征在于每支產(chǎn)品由三七總皂苷100mg～800mg和甘露醇0.5mg～42mg，以及水分和不可避免的雜質(zhì)組成。
3.權(quán)利要求1所述的三七總皂苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于在1萬(wàn)級(jí)的條件下，取合格的注射用的三七總皂苷原料，將其與輔料一起溶于注射用水中，經(jīng)活性炭脫色處理后，加入注射用水稀釋至總體積量，先用快速濾紙過(guò)濾除去活性炭，濾液經(jīng)過(guò)濾紙及0.4μm的濾膜粗濾等處理后，在100級(jí)的條件下，用0.2μm以下的濾膜過(guò)濾，精濾液送入分裝機(jī)分裝后，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至零下-36℃～-39℃，2～5小時(shí)，逐步緩慢升溫至39℃～48℃(約需23小時(shí))，取出制品，扎蓋、包裝、檢驗(yàn)，得凍干粉針劑成品。
全文摘要
本發(fā)明是一種美觀抗碎的三七總皂苷凍干粉針劑及其制備方法。藥物有效成分及輔料的組成重量百分比為三七總皂苷95％～99.5％，甘露醇0.5％～5％，按一定的方法制備而得。本發(fā)明的三七總皂苷凍干粉針劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明穩(wěn)定性好在常溫下樣品放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合要求；活血化瘀效果穩(wěn)定可靠與注射用血塞通相比具有更好、更穩(wěn)定的活血化瘀作用，更好的溶解速度；產(chǎn)品外觀好，不易碎；臨床使用時(shí)，不需要用專用注溶劑；安全性更好，尤其適用于對(duì)酒精過(guò)敏者；使用時(shí)污染機(jī)會(huì)比用專用注溶劑降低50％；使用的成本比用專用注溶劑的品種降低15～25％；使用時(shí)能提高護(hù)士的配藥速度30％～60％。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1895314SQ200610010988
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者楊兆祥, 普俊學(xué), 徐樹(shù)光 申請(qǐng)人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司