專利名稱：治療病毒感染的方法
本方法涉及病毒唑和干擾素聯(lián)用治療病毒感染如丙肝感染。
背景技術(shù)：
丙肝是丙肝病毒(HCV)引起的一種慢性形式的病毒性肝炎。作為一種病毒性感染，它是一種全身性疾病；然而細(xì)胞損傷和病毒復(fù)制的主要部位是肝臟。病毒通過輸血和各種經(jīng)皮膚的途徑包括自我注射以及受損皮膚或膜與感染源接觸而傳播。
該病的臨床特征包括急性肝炎期，接著50-70％的病例成為慢性肝炎。對(duì)于患有慢性丙肝的大多數(shù)患者(80％或更多)，該病是相對(duì)良性的，伴有持續(xù)20或更多年的長期的疲勞。高達(dá)20％的患者最終發(fā)展為肝硬化，并且肝臟原發(fā)癌的發(fā)病率升高。
肝功能損傷的直接原因是肝細(xì)胞的破壞，雖然這看來涉及免疫組分而非直接由病毒的細(xì)胞病變作用所引起。丙肝在同時(shí)患有免疫系統(tǒng)損傷(包括被人免疫缺陷病毒(H.I.V)感染)的患者中更具侵襲性且更為嚴(yán)重。該病的進(jìn)展和其對(duì)治療的響應(yīng)可通過HCV病毒負(fù)荷的系列測(cè)定和各種肝功能的生化檢測(cè)包括血清膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)以及其它酶來監(jiān)測(cè)。
丙肝的主要治療方法是干擾素，如干擾素α2b以及更新的產(chǎn)品聚乙二醇化的干擾素。當(dāng)前臨床實(shí)踐中使用的所有干擾素都是胃腸外給予的。然而有幾種處于臨床前和臨床研發(fā)階段的新型干擾素能夠口服。
例如，干擾素α2b是細(xì)胞對(duì)各種病毒包括HCV感染的反應(yīng)中產(chǎn)生和分泌的天然產(chǎn)生的分子。該分子結(jié)合到細(xì)胞膜上的受體，進(jìn)而誘導(dǎo)抑制病毒復(fù)制的亞細(xì)胞反應(yīng)。臨床試驗(yàn)已表明胃腸外給予干擾素α2b多達(dá)6個(gè)月時(shí)，對(duì)該治療的響應(yīng)率(通過HCV水平的大幅降低來檢測(cè))達(dá)到25％。
病毒唑是口服給藥的合成核苷，作為單獨(dú)治療時(shí)對(duì)HCV病毒負(fù)荷或肝組織學(xué)沒有作用。然而，經(jīng)胃腸外給予干擾素α2b和400-1200毫克/天和口服病毒唑共同給予丙肝患者使響應(yīng)率超過60％。因此，干擾素α2b和病毒唑已聯(lián)合用于丙肝治療，特別是用于對(duì)任何形式的干擾素單獨(dú)治療具有耐藥性的患者。
美國專利NO.6,172,046描述了對(duì)病毒感染如慢性丙肝感染患者的治療，包括采用400-1200毫克/天的病毒唑和治療有效量的干擾素-α持續(xù)20-80周的組合治療。
然而，已發(fā)現(xiàn)該組合治療的持續(xù)時(shí)間超過必要的時(shí)間時(shí)則伴有嚴(yán)重的副作用，其中溶血性貧血是最嚴(yán)重的。實(shí)際上，臨床試驗(yàn)已報(bào)道治療超過48周時(shí)血紅蛋白濃度的降低在31％、27％和21％的患者中分別為≥20克/升、≥30克/升和≥40克/升。在24周的治療之后看到了類似的變化。在大多數(shù)病例中，血紅蛋白的降低發(fā)生在治療階段的早期。不可避免地，這種程度的貧血引起疲勞和嗜睡，從而加劇了該疾病產(chǎn)生的相同癥狀。
已發(fā)現(xiàn)在采用聯(lián)合治療時(shí)主要發(fā)生這些嚴(yán)重的副作用。
因此，需要提供一種治療病毒感染如丙肝患者的改進(jìn)的聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療的整個(gè)過程中副作用得到緩解，并且在比以前更多的患者中產(chǎn)生持久的病毒學(xué)效應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面提供一種治療患者中病毒感染的方法，該方法包括將治療有效量的干擾素和低劑量的病毒唑共同給予所述患者。
優(yōu)選口服給予病毒唑，并且病毒唑的劑量輸送速率(dose delivery rate)足以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度，但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平，從而提供具有肝臟選擇性的抗病毒和干擾素加強(qiáng)作用的劑量輸送速率。
在另一優(yōu)選的方面，所述低劑量的病毒唑以緩釋劑型給藥，以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度，但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平。
令人驚訝地，因?yàn)椴《具蜃陨肀桓闻K代謝而逐步從身體內(nèi)清除，口服低劑量和/或緩釋劑型的病毒唑治療丙肝可實(shí)現(xiàn)該藥在肝臟和門脈循環(huán)中的臨床有效的和穩(wěn)定的血藥濃度，但在全身循環(huán)中病毒唑達(dá)到較低的亞臨床水平。因此，本發(fā)明的方法提供穩(wěn)定的劑量輸送速率和臨床上對(duì)肝臟的選擇性作用。以這種方式，給予干擾素實(shí)現(xiàn)全身性抗病毒作用，但病毒唑的協(xié)同增加抗病毒作用集中保持在肝臟中從而避免病毒唑的全身性副作用，主要是避免或大大減少貧血及其后遺癥。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，病毒唑的劑量低于400毫克/天，更優(yōu)選范圍為5-399毫克/天，更優(yōu)選為20-350毫克/天。病毒唑的劑量可根據(jù)患者體重而變化。優(yōu)選該劑量低于6毫克/千克/天，更優(yōu)選低于5毫克/千克/天，最優(yōu)選范圍為1-5毫克/千克/天。
本發(fā)明的第二方面提供一種治療患者病毒感染的方法，該方法包括將治療有效量的干擾素和以緩釋劑型給藥的病毒唑共同給予所述患者。
本發(fā)明這一方面采用的病毒唑劑量通常為5-800毫克/天。雖然可采用相對(duì)高的400-800毫克/天的劑量，但優(yōu)選低于400毫克/天或低于6毫克/千克/天的劑量，更優(yōu)選該劑量為5-399毫克/天。
目前臨床上采用高達(dá)1200毫克/天的較高劑量病毒唑來治療，但受到該藥全身性副作用較高風(fēng)險(xiǎn)的限制。因此，當(dāng)以緩釋劑型給予較高劑量(400-800毫克/天)的病毒唑時(shí)，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)該藥的門脈濃度和肝濃度比全身性給藥該藥時(shí)通常得到的更高，治療效果更好。由于采用了緩釋劑型，臨床醫(yī)師更確信將較高劑量的病毒唑(即，高于350-400毫克/天限度)和全身性干擾素共同給予患者，預(yù)期將得到更徹底和更快速的治療響應(yīng)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面，提供一種治療患者中病毒感染的方法，該方法包括將治療有效量的干擾素和低劑量緩釋劑型的病毒唑共同給予所述患者。
本發(fā)明的第三方面提供治療有效量的干擾素和低劑量的病毒唑在制備用于治療患者中病毒感染如丙肝病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第四方面提供用于治療病毒感染的藥盒，該藥盒包含治療有效量的干擾素和緩釋劑型的病毒唑的組合。
本發(fā)明的第五方面提供用于治療患者中病毒感染的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的干擾素以及低劑量的病毒唑。
本發(fā)明的第六方面提供用于治療患者中病毒感染的方法，該方法包括將治療有效量的干擾素和低劑量的病毒唑以及抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑共同給予所述患者，其中所述病毒唑和所述抗氧化劑或所述其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑以全身性劑量或低劑量、緩釋劑型給予。
肝臟缺氧造成的肝功能損傷超過任何疾病過程的作用，這是大多數(shù)肝病中的一種常見情況。肝臟中的主要血流灌注是低壓的，門靜脈循環(huán)血中的氧含量低于動(dòng)脈。當(dāng)任何疾病過程(包括丙肝)引起肝細(xì)胞腫大時(shí)，對(duì)血流的阻力增大，從而肝臟的血流和氧含量輸送均降低到損傷肝功能的水平。缺氧引起氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)一系列的細(xì)胞膜損傷、細(xì)胞腫脹以及細(xì)胞功能惡化。
因此，給予根據(jù)本發(fā)明第六方面方法的各種形式的抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑預(yù)期可通過抑制自由基的產(chǎn)生或其對(duì)細(xì)胞膜的作用來保護(hù)肝臟不受潛在疾病的損傷。
在一個(gè)優(yōu)選方面，這些抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑包括水飛薊(silybummarianum)、s-腺苷-L-甲硫氨酸、輔酶Q、維生素A、維生素C、維生素E、L-地爾硫卓(diltiazem)、D-地爾硫卓和其它制劑。
發(fā)明詳述在本說明書的整個(gè)描述和權(quán)利要求中，詞語“包含”以及該詞語的變化形式，如″含有″和″包括″，不排除其它添加物、組分、整數(shù)或步驟。
本發(fā)明主要適用于治療丙肝感染以及干擾素和病毒唑的聯(lián)用，其中給予低劑量的病毒唑以實(shí)現(xiàn)肝臟選擇性的藥物輸送從而在保持功效的同時(shí)降低副作用，這在治療上是需要的。
然而，本發(fā)明還適用于治療任何其它形式的病毒感染，其中主要組織損傷和病毒復(fù)制的主要部位在肝臟中。
此外，任何形式的干擾素或其衍生物都可用于治療病毒感染，包括但不限于干擾素α或聚乙二醇化的干擾素α。因此，考慮的干擾素形式是那些以前已證明具有抗丙肝或其它形式的病毒性肝炎效果的干擾素形式。然而，本發(fā)明還考慮采用其它形式的干擾素，包括那些可口服治療肝炎的干擾素。
本文所用術(shù)語“干擾素α”指一個(gè)高度同源的種屬特異性的蛋白質(zhì)家族，它們抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)。合適的干擾素α包括但不限于，重組干擾素α-2b，如Intron-A干擾素(可購自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.)，重組干擾素α-2a，如Roferon干擾素(可購自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.)，重組干擾素α-2c，如Berofor α2干擾素(可購自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.)，干擾素α-n1，純化天然α干擾素的混合物，如Sumiferon(可購自Sumitomo，Japan)，或Wellferon干擾素α-n1(INS)(可購自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain)，或共有序列(consensus)α干擾素，如美國專利Nos.4,897,471和4,695,623所述，具體產(chǎn)品可購自Amgen，Incl，Newbury Park，Calif.，或干擾素α-n3，Interferon Sciences生產(chǎn)的天然α干擾素的混合物(可購自Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn.，商品名為Alferon)，或可購自Frauenhoffer Institute，Germany或Green Cross，South Korea的重組干擾素α。優(yōu)選采用干擾素α-2a或α2b。在所有干擾素中，因?yàn)楦蓴_素α2b是全世界最廣泛地經(jīng)批準(zhǔn)可用于治療慢性丙肝感染，所以干擾素α2b是最優(yōu)選的。干擾素α2b的生產(chǎn)描述于美國專利No.4,530,901。
本文所用術(shù)語“聚乙二醇化的干擾素-α”指聚乙二醇修飾的干擾素-α偶聯(lián)物，優(yōu)選聚乙二醇化的干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2b，或聚乙二醇化的共有序列干擾素，更優(yōu)選聚乙二醇化的干擾素α-2a和聚乙二醇化的干擾素α-2b。
現(xiàn)在，大多數(shù)形式的干擾素是胃腸外給予的，優(yōu)選通過皮下IV或IM注射。然而，幾種可口服給予的新形式的干擾素正處于臨床前和臨床開發(fā)中。因此，本發(fā)明考慮采用病毒唑和任何形式的干擾素或其衍生物包括將來口服形式的干擾素或其衍生物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中干擾素α2b胃腸外給予，劑量為2百萬-1千萬IU/周，每周一次、每周三次(“TIW”)、隔天一次(“QOD”)或每天一次。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，全身性給藥的干擾素α是聚乙二醇化的干擾素α-2b，劑量為0.5-2.0微克/千克體重/周，每周一次、TIW、QOD或每天一次。
或者，給予的干擾素α是聚乙二醇化的干擾素α-2a，劑量為20-250微克/千克體重/周，每周一次、TIW、QOD或每天一次。
本發(fā)明的肝臟選擇性藥物輸送適用于半衰期短的低劑量口服和緩釋劑型給藥的藥物。以這種方式，在門脈循環(huán)和肝臟中該藥物將達(dá)到臨床有效濃度。然而，在外周或全身循環(huán)中達(dá)不到臨床有效的血藥濃度，因?yàn)?)在首先經(jīng)過肝臟時(shí)很大一部分藥物被肝臟去除了，2)與容量較小的門脈循環(huán)相比，全身性循環(huán)容量較大而產(chǎn)生了稀釋效應(yīng)。
病毒唑，一種合成的核苷酸類似物，描述于Merck Index，化合物No.8199，第11版，在胃腸道中被主動(dòng)吸收，但在首先經(jīng)過肝臟時(shí)被肝臟充分地代謝，降解為三唑羧酰胺和三唑羧酸代謝物。然后，病毒唑和其代謝物被腎排泄。因此，病毒唑適于以低劑量(低于400毫克/天)給藥，或以高劑量但以緩釋劑型形式給藥以實(shí)現(xiàn)肝臟選擇性輸送，即使該藥物及其治療作用保持于肝臟。病毒唑也在胃腸道中被很好地吸收。因此，它可作為緩釋劑型給藥，以確保在該制劑通過十二指腸和回腸下行時(shí)崩解并連續(xù)釋放出藥物不斷吸收入門靜脈循環(huán)中。
本文所用術(shù)語“病毒唑”包括被發(fā)現(xiàn)具有殺病毒活性的病毒唑或其任何類似物。優(yōu)選病毒唑的任何類似物作為治療藥物口服給予以加強(qiáng)任何形式的干擾素或其衍生物在肝臟中的抗病毒作用。更優(yōu)選地，該類似物以低劑量、緩釋劑型以肝臟選擇性方式輸送藥物給予患者。
病毒唑的類似物可包括病毒唑的5′-氨基酸酯、病毒唑氨基酸酯的任何藥學(xué)上可接受的鹽，或任何病毒唑衍生物。
肝臟缺氧造成的肝功能損傷超過任何疾病過程的作用，這是大多數(shù)肝病中的一種常見情況。因此，本發(fā)明考慮給予患有肝病的患者各種形式的抗氧化劑或其它此類的膜制劑以在用殺病毒劑或其它療法治療肝病時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞不受這些治療的影響。
即，本發(fā)明提供治療有效量的任何形式的干擾素或其衍生物與以緩釋劑型給予的病毒唑(或其類似物)以及抗氧化劑或其它膜保護(hù)制劑聯(lián)合給予的組合治療。
優(yōu)選所述抗氧化劑或其它膜保護(hù)制劑是以全身性劑量或以肝臟選擇性劑型給予的，即以低劑量、緩釋劑型給予以保護(hù)肝臟不受潛在疾病過程的傷害。
采用的抗氧化劑可包括水飛薊、s-腺苷-L-甲硫氨酸、輔酶Q、維生素A、維生素C、維生素E、L-地爾硫卓(diltiazem)、D-地爾硫卓和其它制劑。
用于緩釋的劑型已有很多技術(shù)可實(shí)現(xiàn)活性藥物從口服制劑中緩慢釋放。本發(fā)明考慮配制低劑量的病毒唑作為緩釋劑型以產(chǎn)生肝臟選擇性，包括緩釋劑型的任何方法。這些方法可包括設(shè)計(jì)用于延緩膠囊、藥片或其它運(yùn)載體崩解的技術(shù)，以及將活性藥物結(jié)合于聚合物或其它大分子從而使該藥物從聚合物或其它大分子釋放之前不能被吸收的技術(shù)。實(shí)現(xiàn)緩釋的這些不同方法可以不同，包括那些熟知的較老的方法如蟲膠包衣層，和采用合成纖維素聚合物的更為現(xiàn)代的技術(shù)。
本發(fā)明的劑型可以是控釋(controlled-release)劑型。這些劑型釋放的機(jī)制可通過擴(kuò)散和/或侵蝕來控制。在更優(yōu)選的方面，所述控釋劑型包括聚合物包衣的多顆粒(multiparticulate)、聚合物包衣的藥片或小藥片，或親水骨架片的至少一種。
病毒唑的緩釋劑型可設(shè)計(jì)為在給藥后6-24小時(shí)內(nèi)釋放藥物，可以每天給藥一次。在有些實(shí)施方式中，在延長的時(shí)間段中釋放藥物的劑型可含有一種以上的定時(shí)釋放的成分而覆蓋整個(gè)時(shí)間段。
因此，該方法提供臨床上選擇性作用肝臟的病毒唑劑量輸送速率。以這種方式，用低于常規(guī)采用的全身性給藥劑量實(shí)現(xiàn)了病毒唑?qū)Ω蓴_素抗病毒作用的協(xié)同增強(qiáng)作用。采用較低劑量的病毒唑(低于400毫克/天或低于6毫克/千克/天)以及肝臟和門脈循環(huán)中病毒唑的濃度減少避免了其副作用，如以全身性劑量給予病毒唑之后通常觀察到的貧血及其后遺癥。
本發(fā)明方法還提供采用以緩釋劑型給予的較高劑量的病毒唑(400-800毫克/天)的方法，以達(dá)到比全身性給藥該藥物時(shí)門脈和肝臟通常可達(dá)到的血藥濃度更高的濃度，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。以這種方式，當(dāng)與干擾素共同給予時(shí)，將實(shí)現(xiàn)比全身性給藥病毒唑和以高劑量但不是緩釋劑型給予時(shí)更好的治療作用和更高的治愈率。預(yù)期，如上所述采用病毒唑聯(lián)合治療的患者將實(shí)現(xiàn)更高的耐受性、接受性和順應(yīng)性。
該藥物的肝臟選擇性輸送原理在數(shù)學(xué)上可以下述方式描述。
考慮通過口服給予緩釋劑型的藥物，該藥物可穩(wěn)定釋放到腸中吸收入門靜脈循環(huán)中。然后該藥物被肝臟部分地代謝。
假設(shè)單位時(shí)間內(nèi)通過門靜脈的血液體積＝Vp升假設(shè)全身性循環(huán)的總體積＝Vs升。
假設(shè)門靜脈中的藥物濃度＝Cp毫克/升。
假設(shè)全身性循環(huán)中的藥物濃度＝Cs毫克/升。
單位時(shí)間內(nèi)從胃腸道吸收的藥物-DA毫克單位時(shí)間內(nèi)肝臟代謝的藥物＝DM毫克單位時(shí)間內(nèi)未被肝臟代謝的藥物＝DA-DM毫克＝DNM毫克假設(shè)代謝清除＝M它必須介于0(未清除)-1.0(全部清除)范圍內(nèi)。
那么Cp由吸收如容量有限的門靜脈(Vp)中的藥量加再循環(huán)的藥物濃度來確定。
Cp＝DA/Vp+Cs即，DA＝Vp(Cp-Cs) 等式.1被代謝的藥物是清除率、門靜脈濃度和門靜脈體積/單位時(shí)間的函數(shù)。
DM＝M×Cp×Vp等式.2藥物的全身性濃度由全身性循環(huán)的體積和未被代謝的藥物的量確定。
Cs＝DNM/Vs即，DNM＝CS×VS等式.3
通過定義DA＝DM+DNM替換等式1、2和3，Vp(Cp-Cs)＝M×Cp×Vp+Cs×Vs和Cp[Vp(1-M)]＝Cs(Vs+Vp)得到Cp/Cs＝(Vs+Vp)/Vp(1-M)等式.4當(dāng)一種藥物被肝臟代謝并且被腎臟分泌時(shí)，還需要考慮另外一種變化，即在相同的單位時(shí)間內(nèi)全身性循環(huán)中該藥物被腎臟分泌的部分。
假設(shè)腎清除率＝R。它必須介于0(未清除)-1.0(全部清除)范圍內(nèi)，但該數(shù)值的范圍通常很低，首先是因?yàn)樵谏眢w的每次循環(huán)輸送中只有全身性血液體積的20-25％％(或在做運(yùn)動(dòng)時(shí)更少)通過腎臟。第二，即使是親水性藥物的腎分泌速率也低于肝的吸收速率，如通過腎臟從身體分泌出的化合物的半衰期更長所證明的。
腎臟分泌的凈效率在通過腎臟從身體分泌藥物的全身性濃度逐步降低。
因此，全身性(Cs)濃度成為Cs(1-R)。
現(xiàn)在我們可以將等式4調(diào)整為-Cp/Cs=(Vs+Vp)Vp(1-M)(1-R)]]>等式5。
這種關(guān)系可做如下解釋。
當(dāng)連續(xù)給予一種藥物的緩釋劑型時(shí)，該藥物在門脈和全身性循環(huán)中達(dá)到穩(wěn)定的梯級(jí)濃度。
肝臟對(duì)親脂性藥物的吸收速率或代謝一般比腎臟的分泌速率快得多。當(dāng)藥物以緩釋劑型給予時(shí)，肝臟代謝(快)和門脈循環(huán)容量小加在一起是對(duì)肝臟選擇性藥物輸送起作用的關(guān)鍵變量，但任何程度的腎臟分泌都將增強(qiáng)門脈和全身性循環(huán)之間的濃度梯度。
當(dāng)藥物未被肝臟代謝清除(M＝0)，并且沒有腎臟分泌時(shí)(R＝0)，藥物從緩釋劑型中穩(wěn)定釋放期間，門靜脈血管和全身性血管之間的濃度梯度是這兩個(gè)循環(huán)之間的相對(duì)體積的函數(shù)。
Cp/CS＝(Vs+Vp)/Vp。
當(dāng)全部被肝臟清除時(shí)，M＝1，Cp/CS趨向于無限。
如果肝臟的代謝率飽和，M將降至較高的劑量水平。因此，肝臟選擇性在較低劑量水平時(shí)較大，當(dāng)代謝沒有有效飽和時(shí)肝臟選擇性最大。
附加的腎臟分泌(R＞0)將通過減少全身性濃度而增強(qiáng)肝臟選擇性輸送。然而，這種作用可能是中等增強(qiáng)，因?yàn)槟I臟的分泌速率低，而且大部分血液在到達(dá)腎臟之前已在身體中轉(zhuǎn)送了幾次。
門靜脈血流是變化的。因此，Cp/Cs在流速低的情況下(例如在硬化時(shí))是較高的，但在高流速時(shí)如當(dāng)血液異常分流時(shí)(可能通過漏管)Cp/Cs低。
重要的是要注意，與干擾素和病毒唑在治療上的相互作用相反，它們?cè)趧?dòng)力學(xué)上是完全獨(dú)立的。因此，低劑量病毒唑的肝臟選擇性輸送不以來于干擾素的全身動(dòng)力學(xué)。以這種方式，它們?cè)谥委熒系南嗷プ饔孟抻诟闻K。
現(xiàn)在將參考下面的實(shí)施例描述本發(fā)明。應(yīng)理解的是，提供這些實(shí)施例是為了闡釋本發(fā)明，絕不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例A可用下列臨床方案給予本發(fā)明的聯(lián)合治療。
治療方案患有慢性丙肝的患者可胃腸外接受3百萬IU的Intron A(干擾素α-2b)每周一次，和350毫克/天的口服劑量的病毒唑聯(lián)用，病毒唑結(jié)合于合成聚合物而形成緩釋劑型。任何研究都有兩個(gè)階段，第一階段持續(xù)至少28周，將病毒唑的肝臟選擇性制劑和作為全身性制劑給予的常規(guī)劑型的治療效果作比較。研究的第二階段可在一個(gè)亞組或幾個(gè)亞組的患者中進(jìn)行，治療持續(xù)68周或更長，以確保治療效果的持續(xù)。
預(yù)期，采用較低劑量的病毒唑(低于400毫克/天或低于6毫克/千克/天)結(jié)合病毒唑在肝臟和門脈循環(huán)中的濃度，將在整個(gè)治療過程中大大降低副作用，并在患者中產(chǎn)生持久的病毒學(xué)效應(yīng)。
實(shí)施例B可用下列臨床方案給予本發(fā)明的組合治療。
治療方案患有慢性丙肝的患者可胃腸外接受3百萬IU的Intron A(干擾素α-2b)每周一次，和600毫克/天的口服劑量的病毒唑聯(lián)用，病毒唑結(jié)合于合成聚合物而形成緩釋劑型。任何研究都有兩個(gè)階段，第一階段持續(xù)至少28周，將病毒唑的肝臟選擇性制劑和作為全身性制劑給予的常規(guī)劑型的治療效果作比較。需要在一個(gè)亞組或幾個(gè)亞組的患者中進(jìn)行的第二階段的研究，治療持續(xù)48周或更長，以確保治療效果的持續(xù)。
預(yù)期，采用較高劑量以緩釋劑型給予的病毒唑?qū)a(chǎn)生比常規(guī)或全身性劑量更完全或更快速的治療響應(yīng)，副作用更低。
應(yīng)理解，上述本發(fā)明除具體描述的內(nèi)容之外可作各種變化、改進(jìn)和/或添加，本發(fā)明包括所有這些變化、改進(jìn)和/或添加，這些都在上述本發(fā)明的構(gòu)思和范圍之內(nèi)。
本說明書包括的文獻(xiàn)、材料、文章等的討論只是出于為本發(fā)明提供背景的目的。未暗示或代表任何或所有這些內(nèi)容構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是在本申請(qǐng)各權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前的本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的常識(shí)。
權(quán)利要求
1.一種治療患者病毒感染的方法，包括將治療有效量的干擾素和低劑量的病毒唑共同給予所述患者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒唑口服給予，其劑量輸送速率足以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度，但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平，從而提供具有肝臟選擇性的抗病毒和干擾素加強(qiáng)作用的劑量輸送速率。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述低劑量的病毒唑以緩釋劑型給予，以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的劑型是控釋劑型。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述控釋劑型通過選自擴(kuò)散和侵蝕的機(jī)制而釋放病毒唑。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的控釋劑型包括聚合物包衣的多顆粒、聚合物包衣的藥片、聚合物包衣的小藥片和親水骨架片中的至少一個(gè)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量低于400毫克/天。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量范圍為5-399毫克/天。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量范圍為20-350毫克/天。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量根據(jù)患者的體重而不同。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量低于6毫克/千克/天。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量低于5毫克/千克/天。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述病毒唑劑量范圍為1-5毫克/千克/天。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述病毒感染是丙肝。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的形式為已顯示可作為有效抗病毒制劑的病毒唑類似物或病毒唑酯、鹽中的至少一種。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述干擾素是干擾素α或聚乙二醇化的干擾素α。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述干擾素是干擾素α2b。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述干擾素通過胃腸外給予。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述干擾素通過皮下IV或IM注射給予。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述干擾素通過胃腸外給予，劑量為2百萬-1千萬IU/周，每周一次、每周三次(“TIW”)、隔天一次(“QOD”)或每天一次。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇化的干擾素α是聚乙二醇化的干擾素α-2b，全身性給藥，劑量為0.5-2.0微克/千克體重/周，每周一次、TIW、QOD或每天一次。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇化的干擾素α是聚乙二醇化的干擾素α-2a，全身性給藥，劑量為20-250微克/千克體重/周，每周一次、TIW、QOD或每天一次。
23.一種治療患者病毒感染的方法，包括將治療有效量的干擾素和作為緩釋劑型給予的病毒唑共同給予所述患者。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述采用的病毒唑的劑量范圍為5-800毫克/天。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的劑量范圍為400-800毫克/天。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的劑量范圍低于400毫克/天。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述病毒唑的劑量范圍為5-399毫克/天。
28.一種治療患者中病毒感染的方法，包括將治療有效量的干擾素和作為緩釋劑型的低劑量病毒唑共同給予所述患者。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，還包括以全身性劑量給予抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，還包括以低劑量、緩釋劑型給予的抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，還包括將抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑與病毒唑共同配制成低劑量的緩釋制劑。
32.治療有效量的干擾素和低劑量病毒唑和任選的抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑在制備用于治療患者病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
33.一種用于治療病毒感染的藥盒，包括治療有效量的干擾素以及緩釋劑型的病毒唑和任選的抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑。
34.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，該藥盒包括單位劑量的病毒唑，其提供的劑量輸送速率足以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度，但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平，從而提供具有肝臟選擇性的抗病毒和干擾素加強(qiáng)作用的劑量輸送速率。
35.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，所述低劑量的病毒唑以緩釋劑型給予，以在門靜脈中提供臨床有效的血藥濃度，但在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平。
36.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，所述病毒唑的緩釋劑型包括聚合物包衣的多顆粒、聚合物包衣的片劑、聚合物包衣的小片劑和親水骨架片中的至少一個(gè)。
37.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，所述病毒唑的單位劑量低于400毫克/天。
38.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，所述病毒唑的單位劑量低于6毫克/千克/天。
39.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，所述病毒唑的形式為已顯示可作為有效抗病毒制劑的病毒唑類似物或病毒唑酯、鹽中的至少一種。
40.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，所述病毒唑是用于胃腸外給藥的劑型。
41.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，包含單位劑量的干擾素，所提供的劑量為2百萬-1千萬IU/周，每周三次(“TIW”)、隔天一次(“QOD”)或每天一次。
42.如權(quán)利要求33所述的藥盒，其特征在于，所述干擾素是干擾素α或聚乙二醇化的干擾素α。
43.一種用于治療患者病毒感染的藥物組合物，包含治療有效量的干擾素和低劑量的病毒唑以及任選的抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑。
全文摘要
一種藥物治療的方法，包括將任何形式的干擾素或其衍生物和低劑量的病毒唑(少于400毫克/天或少于6毫克/千克/天)或相關(guān)化合物共同給予，其中病毒唑或相關(guān)化合物在門脈循環(huán)中提供臨床有效的血藥濃度，但是在外周循環(huán)中提供的血藥濃度低于臨床有效所需的水平，因此在機(jī)體中提供干擾素的全身性作用而病毒唑則選擇性作用于肝臟。該方法還提供將任何形式的干擾素或其衍生物和高劑量的病毒唑(優(yōu)選400－800毫克/天)或相關(guān)化合物共同給予，其中病毒唑或相關(guān)化合物作為緩釋劑型給予從而在患者中提供持續(xù)的病毒學(xué)效應(yīng)并減少副作用。該方法還提供將抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑和干擾素以及病毒唑共同給予，從而抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑的肝保護(hù)活性補(bǔ)充干擾素和病毒唑的殺病毒作用。所述抗氧化劑或其它細(xì)胞膜保護(hù)制劑可作為全身性或低劑量、緩釋、肝選擇性制劑給予。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1835765SQ200480023166
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者H·J·史密斯 申請(qǐng)人:霍華德·J·史密斯及同仁控股有限公司