專利名稱：治療脂質(zhì)紊亂的2－乙氧基－3－苯基丙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的3-苯基-2-芳基烷基硫基丙酸衍生物、制備這類化合物的方法、它們?cè)谥委煱ㄅc胰島素抗性有關(guān)或無關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥(dyslipidemia))和代謝綜合征其它表現(xiàn)的臨床病癥中的用途、它們的治療使用方法和包含它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
代謝綜合征包括II型糖尿病，指以下的一類臨床表現(xiàn)包括伴有高胰島素血癥的胰島素抗性；可能的II型糖尿?。粍?dòng)脈高血壓；向心性(內(nèi)臟)肥胖癥；觀察到異常脂蛋白水平的異常脂血癥，典型地表現(xiàn)為VLDL(極低密度脂蛋白)增高、小而密LDL顆粒和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低；和纖維蛋白溶解減少。
最近的流行病學(xué)研究表明，有胰島素抗性的個(gè)體承受心血管疾病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)激增，特別是易患心肌梗塞和中風(fēng)。在II型糖尿病中，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)病癥引起的死亡最高達(dá)所有死亡的80％。
在臨床醫(yī)學(xué)中，需要增加代謝綜合征患者的胰島素敏感性，從而糾正異常脂血癥，異常脂血癥被認(rèn)為是加速動(dòng)脈粥樣硬化過程的原因。然而，目前尚沒有具有明確定義的藥物治療學(xué)指征的普遍接受的診斷。
PCT公布號(hào)WO 99/62872公開了下式A化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸的S-對(duì)映體
。報(bào)告稱該化合物為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR，PPARs的綜述參見T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)的調(diào)節(jié)劑，并具有聯(lián)合的PPARα/PPARγ激動(dòng)劑活性(Structure，2001，Vol 9，699，P.Cronet等)。該化合物在治療與胰島素抗性有關(guān)的病癥中有效。
同時(shí)待審的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB02/05743公開式B化合物及其旋光異構(gòu)體和外消旋體以及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物和晶型， 其中R1表示氯、氟或羥基；制備這類化合物的方法；它們?cè)谥委煱ㄅc胰島素抗性有關(guān)或無關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的臨床病癥中的用途；它們的治療使用方法；和包含它們的藥用組合物。
WO 02/100813公開了PPAR受體調(diào)節(jié)劑的式C化合物 其中Ar為取代或未取代芳基；Q為共價(jià)鍵、-CH2-或CH2-CH2-；W為長度為2-10個(gè)原子的取代或未取代亞烷基或取代或未取代亞雜烷基連接基團(tuán)；苯環(huán)任選被除R1和W外的最多達(dá)4個(gè)取代基取代；其中R1為-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE或-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，其中E為COOR3；R2為H、脂族基團(tuán)等；R3為H、脂族基團(tuán)等；n和m獨(dú)立為0、1或2。
意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PPARα/PPARγ雙重調(diào)節(jié)劑的系列化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明提供式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中T表示O、S或NR，其中R表示H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到式I化合物包含旋光性中心，因此可存在對(duì)映體，其對(duì)映體可按后述方法分離。預(yù)期式I化合物活性的大部分，如果不是所有的，屬于一種對(duì)映體S或R對(duì)映體或者(+)或(-)對(duì)映體。后面描述的試驗(yàn)中更具活性的對(duì)映體為本發(fā)明的優(yōu)選形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括該活性對(duì)映體與其它對(duì)映體的所有混合物，如外消旋混合物，其為活性對(duì)映體的有用中間體。
通過分離外消旋體可將活性對(duì)映體分離，例如分級(jí)結(jié)晶、拆分或經(jīng)HPLC用手性柱(如ChiralpakTMAD 250×50柱)分離?；蛘?，活性對(duì)映體可以在不會(huì)引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下，用手性起始原料經(jīng)手性合成制備，或經(jīng)用手性試劑衍生化制備。
本說明書中用到的術(shù)語“前藥”包括在哺乳動(dòng)物特別是人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧酸基團(tuán)的羧酸基團(tuán)衍生物或其鹽或軛合物。術(shù)語“前藥”也包括在哺乳動(dòng)物特別是人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基的羥基取代基(當(dāng)R1表示羥基時(shí))衍生物或其鹽或軛合物。盡管不受理論的束縛，但可認(rèn)為大部分前藥相關(guān)的活性來自前藥轉(zhuǎn)化的式I化合物活性。前藥可通過完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的常規(guī)方法制備。本領(lǐng)域熟知各種羧基和羥基的前藥。這類前藥衍生物的實(shí)例參見a)Design of Prodrugs(前藥設(shè)計(jì))，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶學(xué)方法).42309-396，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章″Design and Application ofProdrugs(前藥設(shè)計(jì)和應(yīng)用)″，H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
上述文獻(xiàn)a至e通過引用而結(jié)合到本文中。
在體內(nèi)可解離的酯只是母體分子的一種前藥。例如，含羧基或羥基的式(I)化合物在體內(nèi)可水解的(或可解離的)酯為藥學(xué)上可接受的酯，該酯在人或動(dòng)物體內(nèi)水解以產(chǎn)生母體酸或醇。對(duì)于羧基來講，合適的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，如1-環(huán)己基-羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并可在本發(fā)明化合物中任何羧基上形成。含羥基的式(I)化合物在體內(nèi)可水解的(或可解離的)酯包括無機(jī)酯如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚(ether)以及酯在體內(nèi)水解得到母體羥基而獲得的有關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對(duì)羥基來講，形成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)選擇包括烷?；?、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代苯甲?；捅交阴；⑼檠豸驶?得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；先〈膶?shí)例包括經(jīng)亞甲基將環(huán)氮原子連接至苯甲酰環(huán)3-或4-位的嗎啉代和哌嗪-1-基。
本發(fā)明的具體化合物為(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
也應(yīng)理解本發(fā)明的某些化合物可存在如水合物形式的溶劑化物和非溶劑化物。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這類溶劑化物形式。本發(fā)明的某些化合物可以互變異構(gòu)體存在。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這類互變異構(gòu)體。
制備方法本發(fā)明化合物可按下面所述方法制備。但是，本發(fā)明不限于這些方法，本發(fā)明化合物也可按先有技術(shù)中描述的用于制備結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物的方法制備。反應(yīng)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或?qū)嶒?yàn)部分描述的方法進(jìn)行。
式I化合物可通過使如下式II化合物與脫保護(hù)試劑反應(yīng)制備 其中T定義同前，RP表示羧羥基的保護(hù)基團(tuán)，該保護(hù)基團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)文本″Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán))″，第二版(1991)，Greene and Wuts中作了描述。保護(hù)基團(tuán)也可以為樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。保護(hù)基團(tuán)可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)除去。一種這樣的保護(hù)基團(tuán)是其中RP表示C1-6烷氧基或芳基烷氧基如芐氧基，從而CORp表示酯。在0-100℃溫度下，在THF與水的混合物中，這類酯可與去保護(hù)試劑如水解試劑如氫氧化鋰反應(yīng)，得到式I化合物。
認(rèn)為式II化合物是新的中間體，并作為本發(fā)明的另一方面要求保護(hù)。
其中T為O的式II化合物可以在偶聯(lián)劑如氰基亞甲基三-N-丁基正膦存在下，可通過使式III化合物 與式IV化合物反應(yīng)制備 其中RP為羥基保護(hù)基團(tuán)，例如RP為芐氧基或乙氧基。
其中T為S或NR的式II化合物，可以通過類似路線或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它方法制備。例如當(dāng)T為NR時(shí)，可以形成包含式I一部分的伯胺，然后按需要烷基化或還原烷基化以產(chǎn)生式I的仲胺或叔胺，任選適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和去保護(hù)步驟。
式III和IV化合物可按照實(shí)施例中描述的方法制備或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的類似方法制備。
可用常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到在替代方法中和某些情況中，為了以更便利的方式獲得本發(fā)明的化合物，以上提及的各方法步驟可以按不同順序進(jìn)行，和/或各反應(yīng)可以在整個(gè)路線的不同階段進(jìn)行(即，化學(xué)轉(zhuǎn)化可以用上文中具體反應(yīng)相關(guān)的不同中間體進(jìn)行)。
表述“惰性溶劑”指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以對(duì)所需產(chǎn)物產(chǎn)率有不利影響的方式反應(yīng)的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或以其它可注射方式、口頰、直腸、陰道、透皮和/或經(jīng)鼻和/或經(jīng)吸入途徑，以含有本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑的形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給藥。依據(jù)治療的疾病和患者以及給藥途徑，組合物可以不同劑量給藥。
在人的治療處理中，本發(fā)明化合物合適的日劑量為約0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-10mg/kg體重。
特別優(yōu)選口服制劑是片劑或膠囊，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，提供活性化合物的劑量范圍為0.5mg-500mg，如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
因此，本發(fā)明再一方面提供藥物制劑，該藥物制劑包括與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明任一化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
藥理特征本發(fā)明式(I)化合物可用于預(yù)防和/或治療與內(nèi)在或誘發(fā)的對(duì)胰島素敏感性降低(胰島素抗性)有關(guān)的臨床病癥及有關(guān)代謝病(也稱為代謝綜合征)。這些臨床病癥包括但不限于普通肥胖癥、腹部肥胖癥、動(dòng)脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和表現(xiàn)為胰島素抗性特征的異常脂血癥。異常脂血癥也稱為致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白，其特征在于非酯化脂肪酸中度提高；極低密度脂蛋白(VLDL)富含甘油三酸酯顆粒提高；高Apo B水平；與低apoAI顆粒水平有關(guān)的高密度脂蛋白(HDL)低水平和在小而密、低密度脂蛋白(LDL)顆粒存在下的高Apo B水平；顯型B。
預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療患有混合性高脂血癥或混合性血脂過多或不同程度的高甘油三酸酯血癥，以及有或無其它代謝綜合征表現(xiàn)的食后異常脂血癥的患者。
由于本發(fā)明化合物的抗異常脂血癥和抗炎特征，預(yù)期本發(fā)明化合物治療可降低與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。心血管疾病包括導(dǎo)致心肌梗塞的各種內(nèi)臟器官的大血管病變、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢周圍動(dòng)脈閉鎖不全。因?yàn)槭絀化合物的胰島素敏化作用，也預(yù)期式I化合物預(yù)防或延緩代謝綜合征和妊娠期糖尿病發(fā)展為II型糖尿病。因此，預(yù)期延緩糖尿病慢性高血糖癥相關(guān)的長期并發(fā)癥的發(fā)展，如導(dǎo)致腎病的微血管病、視網(wǎng)膜損害和下肢周圍血管病。此外，這類化合物可用于治療與胰島素抗性有關(guān)或無關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病外的各種病癥，如多囊性卵巢綜合征；肥胖癥；癌癥；炎性疾病，包括神經(jīng)變性病如輕度認(rèn)知損害、阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化。
預(yù)期本發(fā)明化合物用于控制II型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防異常脂血癥、胰島素抗性綜合征和/或代謝疾病(定義如上)的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(特別是人)式I化合物。
本發(fā)明提供治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物(特別是人)有效量的式I化合物。
本發(fā)明再一方面提供式I化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明再一方面提供式I化合物在制備用于治療胰島素抗性和/或代謝疾病的藥物中的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與其它用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的疾病如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖癥的治療藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以與其它降低LDL∶HDL比率的治療藥物或?qū)е聹p少LDL-膽固醇循環(huán)水平的治療藥物聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物也可與用于治療微血管病相關(guān)并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可與另外的治療藥物一起用于治療代謝綜合征或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，這些治療藥物包括雙胍藥物，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍；胰島素(合成的胰島素類似物，胰島淀粉樣多肽)和口服抗高血糖藥(分為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑)。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例為阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為瑞格列奈或納格列奈。
本發(fā)明另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。本領(lǐng)域熟知合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。這些包括以下文獻(xiàn)中描述的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO01/040172，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(特別是專利申請(qǐng)中634頁列出的化合物)和JMed Chem，2000，43，527，這些文獻(xiàn)通過引用而整體結(jié)合到本文中。PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑特別指莫格他唑(muraglitazar)(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊(gemfibrozil)、環(huán)丙貝特、吡格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929，641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑特別指tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；?氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明聯(lián)合藥物可與磺酰脲聯(lián)合使用，例如格列美脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、glibonuride、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。優(yōu)選磺酰脲為格列美脲或格列本脲(優(yōu)降糖)。更優(yōu)選磺酰脲為格列美脲。因此本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與一種、兩種或多種本段中描述的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合給藥。用于治療II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)有治療藥物劑量將為本領(lǐng)域已知的劑量，該劑量經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)如FDA批準(zhǔn)使用，并可在FDA出版的橙皮書(Orange Book)中找到?；蛘呖梢蚵?lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)而使用較小的劑量。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與降膽固醇藥聯(lián)合使用。在本申請(qǐng)中涉及的這類降膽固醇藥包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑為選自以下的他汀阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、煙酸-洛伐他汀(nicostatin)、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽特別是鈉鹽或鈣鹽，或其溶劑化物，或這些鹽的溶劑化物。特別的他汀為阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥。更特別的他汀為阿托伐他汀鈣鹽。然而，特別優(yōu)選的他汀為化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或該鹽的溶劑化物。歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)EP-A-0521471和Bioorganicand Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公開了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基-(甲磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其鈣鹽和鈉鹽。該后者他汀現(xiàn)在已知通用名為羅蘇伐他汀。
本申請(qǐng)中的術(shù)語“降膽固醇藥”也包括HMG-CoA還原酶抑制劑的活性或非活性化學(xué)修飾物質(zhì)，如酯、前藥和代謝物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑如考來替泊或考來烯胺或考來膠聯(lián)合使用。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用。
合適的具有IBAT抑制活性的化合物已有描述，見如以下專利申請(qǐng)中描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、JP10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869 121、EP 864 582和EP 1 070 703。這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容特別是權(quán)利要求1中描述的化合物和指定的實(shí)施例通過引用而結(jié)合到本文中。
適合在本發(fā)明中使用的具體類別IBAT抑制劑為苯并硫雜庚因(benzothiepines)，該類化合物在WO 00/01687、WO 96/08484和WO97/33882的權(quán)利要求特別是權(quán)利要求1中作了描述，這些文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中。其它合適類別的IBAT抑制劑為1，2-苯并硫雜氮雜、1，4-苯并硫雜氮雜和1，5-苯并硫雜氮雜。更合適類別的IBAT抑制劑為1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
一種特別合適的具有IBAT抑制活性的化合物為(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP 864 582)。其它合適的IBAT抑制劑包括以下化合物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?2)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-2-羥乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲基硫基-1-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?0)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?br> 28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；31)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。缓?8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
本發(fā)明還再一方面提供一種聯(lián)合治療，該治療包括給予有治療需要的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康氖絀化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥，任選還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，與一種或多種選自以下的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥同時(shí)、序貫或分別給藥CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁22行-第10頁17行中引用和描述的抑制劑，該文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環(huán)丁酮如SCH 58235和US5,767,115中描述的那些拮抗劑，該文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑，例如Science，282，751-54，1998中描述的那些抑制劑，該文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品，例如煙酸(尼亞新)、阿西莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物如司坦醇(stanols)；普羅布考；ω-3脂肪酸如復(fù)方ω-3不飽和脂肪酸(OmacorTM)；減肥化合物如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α腎上腺素能阻斷劑、β腎上腺素能阻斷劑如美托洛爾、混合α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、排鹽利尿劑、利尿劑或血管舒張劑；CB 1拮抗劑或反向激動(dòng)劑，例如WO 01/70700和EP 65635中描述的拮抗劑或反向激動(dòng)劑；阿斯匹林；黑色素聚集激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該類鹽的溶劑化物或前藥包括活性代謝物，可與式I化合物聯(lián)合使用的包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril鈣、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽(ancovenin)、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲酰基卡托普利(benzoylcaptopril)、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、施瑞普利(ceranapril)、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、福辛普利(fosenopril)、福辛普利鈉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利鈉(fosinopril sodium)、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉(indolaprilat)、賴苯普利、賴諾普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muraceinB、muracein C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發(fā)明中使用的優(yōu)選ACE抑制劑為雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。本發(fā)明中使用的更優(yōu)選ACE抑制劑為雷米普利和雷米普利拉。
可與式I化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該類鹽的溶劑化物或前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物為坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種用于治療需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛说腎I型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥與一種有效量的本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥同時(shí)、序貫或分別給予所述動(dòng)物。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種用于治療需要該治療的溫血?jiǎng)游锶缛说母咧Y的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥與一種有效量的本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥同時(shí)、序貫或分別給予所述動(dòng)物。
本發(fā)明再一方面提供一種藥用組合物，該組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥和一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥和一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含
a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑型的一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥；和c)含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥；和c)含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥和一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说拇x綜合征或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥。
本發(fā)明另一方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥和一種本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说母咧Y。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合治療，該治療包括將有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥任選還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，與一種有效量的本文聯(lián)合用藥部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或前藥任選還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體同時(shí)、序貫或分別給予有該治療需要的溫血?jiǎng)游锶缛恕?br> 實(shí)施例1H NMR和13C NMR測(cè)定在Varian Mercury 300或Varian單元加400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行，1H操作頻率分別為300、400、500和600MHz，13C操作頻率分別為75、100、125和150MHz。測(cè)定以δ標(biāo)度(δ)進(jìn)行。
除非另有說明，否則化學(xué)位移以ppm給出，溶劑作為內(nèi)標(biāo)。
縮寫DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃MeCN 乙腈MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸t(yī)riflic 三氟乙酸NH4OAc 醋酸銨9-BBN t 三重峰s 單峰d 雙峰q 四重峰m 多重峰
bs寬單峰注以下實(shí)施例中，“and”表示“和”。
實(shí)施例1a)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)丙酸乙酯于-40℃、氬氣下，將冷卻的三氟乙酸酐(1.24g，4.39mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液緩慢加入三乙胺(0.61g，6.0mmol)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(按WO 99/62872中所述方法制備)(0.95g，4.0mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。于-40℃將該反應(yīng)混合物攪拌1.5h，用冷的0.5M KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)得到題述化合物(1.42g，96％)，為油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.09(t，3H，J＝7Hz)，1.18(t，3H，J＝7Hz)，2.99(d，1H，J＝8Hz)，3.00(d，1H，J＝5Hz)，3.30(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.97(dd，1H，J＝5 and 8Hz)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，7.15(dm，2H，J＝9Hz)，7.30(dm，2H，J＝9Hz).
13C NMR(CDCl3，100MHz，)δ14.0，14.8，38.4，60.8，66.2，79.4，118.6(q，J＝320Hz)，120.9，131.1，137.9，148.3，171.9b)(2S)-2-乙氧基-3-(4-乙烯基苯基)丙酸乙酯在氬氣下，將三丁基(乙烯基)錫烷(0.98g，3.1mmol)加入二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(95mg，0.13mmol)、LiCl(0.57g，13.5mmol)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)丙酸乙酯(1.00g，2.70mmol)的無水DMF(20mL)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，傾入水中。用乙醚萃取水相，將有機(jī)萃取液合并，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并過濾，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯和庚烷(20∶1)的混合物作為流動(dòng)相洗脫，得到題述化合物(0.45g，67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，3.00(m，2H)，3.35(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，4.00(dd，1H，J＝6 and 7Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，5.20(dd，1H，J＝11 and 1Hz)，5.71(dd，1H，J＝18 and 1Hz)，6.69(dd，1H，J＝18 and 11Hz)，7.20(dm，2H，J＝8Hz)，7.33(dm，2H，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3，100MHz，)δ14.2，15.0，39.0，60.8，66.2，80.1，113.3，126.1，129.5，135.9，136.6，136.9，172.4.
c)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]丙酸乙酯在氬氣下，將9-BBN(3.0mmol，6mL 0.5M己烷溶液)加入攪拌下的(2S)-2-乙氧基-3-(4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(0.37g，1.48mmol)的無水THF溶液中。在氬氣下攪拌該反應(yīng)混合物22h。加入二水三甲胺N-氧化物(0.60g，5.4mmol)，將該混合物加熱至回流過夜，用乙醚(50mL)稀釋。將有機(jī)層用鹽水(×3)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物經(jīng)閃色譜法純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到題述化合物(0.24g，62％)，為無色油。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，2.84(t，2H，J＝7Hz)，2.99(m，2H)，3.36(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.60(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.84(m，1H)，4.00(t，2H，J＝7Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，7.14(dm，2H，J＝8Hz)，7.19(dm，2H，J＝8Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ14.2，15.1，38.8，38.9，60.8，63.6，66.1，80.1，128.7，129.4，135.1，136.6，172.3.
d)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]-丙酸乙酯將氰基亞甲基三-N-丁基正膦(0.663g，2.75mmol)的THF(1.5mL)溶液加入(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]-丙酸乙酯(0.244g，0.92mmol)和甲磺酸4-羥基苯基酯(0.172g，0.92mmol)的THF(1.5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在微波爐中于150℃加熱10分鐘。在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)閃色譜法純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯3∶1作為流動(dòng)相)，得到0.167g題述化合物(42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.21(t，3H，J＝7Hz)，2.99(m，2H)，3.06(t，2H，J＝7Hz)，3.10(s，3H)，3.36(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.61(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，4.01(m，1H)，4.10-4.20(m，4H)，6.89(dm，2H)，7.18(dm，2H)，7.19(bs，4H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)14.2，15.0，35.2，36.9，38.8，60.7，66.1，69.0，80.0，115.3，122.8，128.6，129.3，135.2，136.0，142.4，157.5，172.2.
e)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸將氫氧化鋰(27mg，1.15mmol)加入(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸乙酯(167mg，0.38mmol)的THF/水4∶1(5mL)溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜，加入1M鹽酸(2mL)。在減壓下除去THF。將水相用水稀釋并在相分離器中用CH2Cl2萃取3次。蒸發(fā)合并的有機(jī)層。將殘?jiān)?jīng)制備HPLC純化，得到產(chǎn)物，為無色油(129mg，83％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.08(t，3H，J＝7Hz)，2.86(dd，1H，J＝9 and 14Hz)，2.96-3.02(m，3H)，3.12(s，3H)，3.27(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.57(dq，1H，J＝7 and 9Hz)，3.93(dd，1H，J＝4 and 9Hz)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，6.90(dm，2H，J＝9Hz)，7.16-7.22(m，6H).
13C NMR(CD3OD，100MHz)δ15.3，36.2，37.1，40.1，66.7，70.3，82.5，116.5，124.2，129.8，130.5，137.5，137.7，144.3，159.2，178.2.
本說明書中用到的術(shù)語苯基C1-6烷基指該基團(tuán)通過烷基連接至分子的其余部分，如芐基。
生物活性采用WO 03/051821中描述的試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明化合物。式I化合物有PPARα和PPARγ親和力。由于式I化合物有優(yōu)異的體外PPARα/γ特征和/或更高的親和力和/或更好的體內(nèi)功效，所以選擇它們。這類化合物也有更好的選擇性特征，期望提高體內(nèi)安全性。
另外，本發(fā)明化合物可具有改善的DMPK(藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué))特征，如提高體外代謝穩(wěn)定性或生物利用度。這類化合物也有改善的溶解性和/或期望的毒理學(xué)特征。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中T表示O、S或NR，且其中R表示H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-[(甲磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
3.一種藥物制劑，所述制劑包含與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑和/或載體混合的權(quán)利要求1或2的化合物。
4.一種治療或預(yù)防與胰島素抗性有關(guān)或無關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1或2的化合物。
5.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療與胰島素抗性有關(guān)或無關(guān)的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)的藥物中的用途。
6.一種治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1或2的式I化合物。
7.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1或2的化合物與另外的治療藥物的組合，所述另外的治療藥物用于治療與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的疾病如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖癥。
8.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物與脫保護(hù)試劑反應(yīng)， 其中T定義同前，且RP表示羧羥基的保護(hù)基團(tuán)。
9.一種式II化合物 其中T如權(quán)利要求1描述，且RP表示羧羥基的保護(hù)基團(tuán)。
10.一種權(quán)利要求1的式I化合物的前藥，所述前藥為式(I)化合物羧酸基團(tuán)的體內(nèi)可水解(或可解離)酯。
全文摘要
一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中T表示O、S或NR，其中R表示H、C
文檔編號(hào)A61K31/192GK1835916SQ200480023154
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者E·－L·林斯特德特－阿爾斯特馬 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司