專利名稱：作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)的噻唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噻唑啉衍生物，含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途。更具體地說，本發(fā)明的化合物用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、作為男性避孕藥以及作為男性性功能增強(qiáng)劑。
背景技術(shù)：
雄激素是動(dòng)物的促蛋白合成類固醇激素，它們控制男性肌肉和骨骼群、生殖系統(tǒng)的成熟、雄性第二性特征的發(fā)育以及維持生育能力。在婦女體內(nèi)，在大多數(shù)的靶組織中睪丸素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀切奂に乇旧碓谡Ｅ陨碇欣缭诖竽X中可以起作用。在血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素是睪丸素，這是在組織例如睪丸和垂體中的有效的化合物。在前列腺和皮膚中，通過5α-還原酶的作用將睪丸素轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮(DHT)。DHT是比睪丸素更強(qiáng)的雄激素，因?yàn)槠渑c雄激素受體的結(jié)合力更強(qiáng)。
像所有類固醇激素一樣，雄激素結(jié)合到靶組織細(xì)胞內(nèi)的特異性受體，此時(shí)為雄激素受體上。它是核受體轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)成員。雄激素與所述受體的結(jié)合將其激活并使其結(jié)合到與靶基因相鄰的DNA結(jié)合位點(diǎn)上。由此，它與共激活因子蛋白和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子相互作用以調(diào)節(jié)所述基因的表達(dá)。因此，通過其受體，雄激素引起細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的改變。這些改變最終影響細(xì)胞代謝量、分化或增殖，這些在靶組織的生理學(xué)方面是可見的。
雖然雄激素受體功能的調(diào)節(jié)劑已經(jīng)臨床使用了一段時(shí)間，但是類固醇(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin EndocrinolMetab(2001)，86，第5108-5117頁；Shahidi，N.T.，Clin Therapeutics，(2001)，23，第1355-1390頁)以及非-類固醇(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，第776-784頁)化合物具有與其藥理學(xué)參數(shù)有關(guān)的顯著的傾向，包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性。另外，已經(jīng)在接受使用香豆素抗凝作用治療的病人中觀察到了藥物-藥物的相互作用。最后，非類固醇抗雄激素的代謝物可能會(huì)損害對(duì)苯胺敏感的病人。
雄激素受體的非-類固醇激動(dòng)劑和拮抗劑用于治療多種病癥和疾病。更具體地說，雄激素受體激動(dòng)劑可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、婦女的多毛癥、脫毛癥、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體的拮抗劑可以用于男性避孕、男性性功能增強(qiáng)，以及治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其它疾病。
此外，需要雄激素受體的小分子、非-類固醇拮抗劑。現(xiàn)在我們公開一系列新的作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的噻唑啉衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中R1選自芳基和雜芳基；其中所述雜芳基通過碳原子連接；其中所述芳基或雜芳基任選由1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺?；黄渲兴霰交芜x由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；RA獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R2和R2a每一個(gè)獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)烷基；R3選自氫和低級(jí)烷基；R4選自芳基和雜芳基；其中所述雜芳基通過碳原子連接；其中所述芳基或雜芳基任選由1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R5選自氫、低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的實(shí)例是含有藥學(xué)上可接受的載體和任何以上所述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是由任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是包括混合任何以上所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體的用于制備藥用組合物的方法。
本發(fā)明的實(shí)例是在需要治療的患者中治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病和病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的任何以上所述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是在需要治療的患者中治療雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，所述疾病選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥或用于男性避孕，該方法包括給予所述患者治療有效量的任何以上所述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一實(shí)例是任何本文所述化合物在制備用于治療需要治療的患者的以下疾病的藥物中的用途(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛癥、(d)脫發(fā)、(e)神經(jīng)性厭食癥、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)、(j)用于男性避孕或(k)用于男性性功能增強(qiáng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中R1、R2、R2a、R3、R4和R如上所定義，用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、作為男性避孕藥以及作為男性性功能增強(qiáng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芳基，其中所述芳基任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0- 2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；并且其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1是雜芳基，其中所述雜芳基任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0- 2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；并且其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1是芳基，其中所述芳基任選由鹵素取代。優(yōu)選R1選自4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基和3-氯代苯基。更優(yōu)選R1選自4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基。更加優(yōu)選R1選自4-氟代苯基和4-氯代苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RA是氫或甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基。優(yōu)選R2選自氫、甲基和三氟甲基。更優(yōu)選R2是氫或甲基。更加優(yōu)選R2是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2a選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基。優(yōu)選R2a選自氫、甲基和三氟甲基。更優(yōu)選R2a是氫或甲基。更加優(yōu)選R2a是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫和低級(jí)烷基，優(yōu)選R3選自氫和甲基；更優(yōu)選R3是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4是芳基，其中所述芳基任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0- 2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；并且其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R4是雜芳基，其中所述雜芳基任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0- 2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；并且其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R4是芳基，其中所述芳基任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基和三氟甲基-磺酰基。優(yōu)選R4選自4-氯代苯基、4-氰基苯基、3-三氟代甲基-4-氰基-苯基、3-三氟代甲基-4-硝基-苯基、3-三氟代甲基-4-氯-苯基、3-三氟代甲基-4-氟-苯基、2，5-二氟代-4-氰基-苯基、2-氟-3-三氟代甲基-苯基和4-三氟代甲基-磺?；?苯基。更優(yōu)選R4選自3-三氟代甲基-4-氰基-苯基、3-三氟代甲基-4-硝基-苯基、3-三氟代甲基-4-氯-苯基和4-三氟代甲基磺?；?苯基。更加優(yōu)選R4選自3-三氟代甲基-4-硝基-苯基和3-三氟代甲基-4-氯-苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基。優(yōu)選R5選自氫、甲基和三氟甲基。更優(yōu)選R5是氫或甲基。更加優(yōu)選R5選自氫和甲基。
根據(jù)本文所述方法，本發(fā)明代表性化合物由L-氨基酸制備并在以下表1中列出。沒有確定終產(chǎn)物的立體構(gòu)型。
表1

如本文中所使用，“鹵素”表示氯、溴、氟和碘。
如本文中所使用，術(shù)語“烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用時(shí)，包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除另外說明外，當(dāng)與烷基一起使用時(shí)“低級(jí)”表示含有1-4個(gè)碳原子的碳鏈。
如本文中所使用，除另外說明外，術(shù)語“鹵素取代的低級(jí)烷基”表示以上所定義的低級(jí)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子由鹵原子替代。合適的實(shí)例包括、但不限于三氟甲基、1，1，1-三氟-乙基、氯代甲基、氟代甲基等。
如本文中所使用，除另外說明外，“烷氧基”表示以上所定義的直鏈或支鏈烷基的氧基醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。
如本文中所使用，除另外說明外，“芳基”表示未取代的碳環(huán)芳族基團(tuán)例如苯基、萘基等。
如本文中所使用，除另外說明外，“雜芳基”表示任何5或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子；或者9元或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子。合適的雜芳基的實(shí)例包括、但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基等。
如本文中所使用，符號(hào)“*”表示存在立體結(jié)構(gòu)中心。
當(dāng)一個(gè)具體基團(tuán)是“被取代的”時(shí)(例如苯基、芳基、雜烷基、雜芳基)，所述基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選具有1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選具有1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選具有1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自所述取代基表中。
關(guān)于取代基，術(shù)語“獨(dú)立”表示當(dāng)所述取代基可能是一個(gè)以上時(shí)，所述取代基可以彼此相同或不相同。
在本公開全文中所使用標(biāo)準(zhǔn)命名法的情況下，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，隨后是朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基團(tuán)

在本公開全文中所使用標(biāo)準(zhǔn)命名法的情況下，在母核噻唑啉基團(tuán)上的取代基表示在以下連接位置上連接

說明書中所使用的縮寫，具體地說在方案和實(shí)施例中所使用的縮寫表示如下

本文所使用的術(shù)語“受試者”，表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，他們是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。
本文所使用的術(shù)語“治療有效量”表示由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生生物或醫(yī)療效應(yīng)、包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀的活性化合物或藥用制劑的量。
如本文中所使用，術(shù)語“組合物”意欲包括含有特定量的特定組分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定組分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少一種手性中心時(shí)，它們可以存在對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可以另外存在非對(duì)映異構(gòu)體。可以理解所有這些異構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，所述化合物的一些結(jié)晶體形式可以作為多晶型物存在并且它們也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，一些所述化合物可以與水(例如水合物)或常見的有機(jī)溶劑形成溶劑合物，所述溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法分離。所述化合物可以以外消旋形式被制備，或者可以通過對(duì)映體選擇性(enantiospecific)合成或通過拆分制備單一的對(duì)映體。所述化合物也可以例如通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如通過與光學(xué)活性的酸例如形成非對(duì)映體對(duì)，例如與(-)-二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸形成鹽，隨后經(jīng)分級(jí)結(jié)晶和再生游離堿而拆分成其組分的對(duì)映異構(gòu)體。所述化合物也可以經(jīng)形成非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，隨后經(jīng)色譜分離并且除去手性輔助劑而被拆分?；蛘?，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
在任何制備本發(fā)明化合物的方法中，保護(hù)在任何相關(guān)分子上敏感的或活性基團(tuán)是必須的和/或所希望的。其目的可以通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法達(dá)到，例如在1973年由J.F.W.，McOmie編輯，Plenum出版的Protective Groups in Organic Chemistry，和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wilev & Sons，1991中所述的方法?？梢栽谄浜蠓奖愕碾A段、使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前體藥物。一般說來，所述前體藥物是所述化合物的功能衍生物，其可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔铩Ｒ虼?，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給予”應(yīng)該包括使用特定公開的化合物或使用雖然其沒有特定公開、但是在給予病人后在其體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟ɑ衔锏幕衔飳?duì)各種所述病癥的治療。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985年編輯的“Design of Prodrugs”中敘述了用于選擇和制備合適前體藥物衍生物的常規(guī)方法。
可根據(jù)在方案1中示出的方法制備式(I)的化合物，其中R5是氫。
方案1因此，使合適取代的式(II)的化合物，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物與式(III)的化合物，其中A1是低級(jí)烷基，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，在酸例如鹽酸、硫酸等存在下，任選在有機(jī)溶劑例如乙醚等中反應(yīng)，以促進(jìn)溶解，得到相應(yīng)的式(IV)化合物。
使式(IV)的化合物與合適取代的式(V)的化合物，其中A2是低級(jí)烷基，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機(jī)溶劑例如DCE、二氯甲烷、THF等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)化合物。
使式(VI)的化合物與堿例如KOH、NaOH、LiOH等在有機(jī)溶劑例如THF、二噁烷、水等中，在水存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。
使式(VII)的化合物與合適取代的式(VIII)的化合物，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，在催化劑或催化劑配對(duì)例如PyBrOP和DMAP、DCC和DMAP、EDCI和HOBT等存在下，在堿例如DIPEA、TEA、吡啶等中，在非質(zhì)子溶劑例如DMF、DCE、DCM等存在下，優(yōu)選在無水非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
式(I)的化合物，其中R5不是氫，可以根據(jù)在方案2中所示的方法制備。
方案2
因此，使式(IX)的化合物，其中該化合物是一種已知的化合物或通過已知的方法(例如，根據(jù)Pattende，G，.等，Tetrahedron，(1993)，49(10)，第2131-2138頁所公開的方法)制備的化合物，與亞硫酰氯，其中A3是低級(jí)烷基，在醇溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(X)化合物。
使式(X)的化合物與合適取代的式(VIII)的化合物，其中A1是低級(jí)烷基，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，在堿例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在有機(jī)溶劑例如DCE、二氯甲烷、THF等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。
使式(XI)的化合物與合適取代的式(VIII)的化合物，一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，在催化劑或催化劑配對(duì)例如PyBrOP和DMAP、DCC和DMAP、EDCI和HOBT等存在下，在堿例如DIPEA、TEA、吡啶等存在下，在非質(zhì)子溶劑例如DMF、DCE、DCM等中，優(yōu)選在無水非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知道，所述式(I)的化合物，其中R2和/或R2a不是氫，可以類似地根據(jù)以上方案2中所示的方法，以合適取代的式(XII)化合物的取代基制備 一種已知的化合物或通過已知方法制備的化合物，用于式(IX)的化合物。
以下實(shí)施例是為了進(jìn)一步幫助說明本發(fā)明，而不是打算或認(rèn)為是以任何方式將本發(fā)明限定在以后所附權(quán)利要求書中。
實(shí)施例1(第9號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A4-氯-苯甲亞胺酸(benzimidic acid)乙酯鹽酸鹽在5℃下，向4-氯代芐腈(11.36g，85.6mmol)的乙醇(60mL)溶液中鼓泡通入干燥HCl(將200mL的36％HCl滴加入500mL濃H2SO4中制備)。將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌0.5小時(shí)，然后用無水乙醚(500mL)稀釋。將混合物在5℃下攪拌2小時(shí)后，過濾，用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到4-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。
步驟B2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(2.44g，24.16mmol)滴加入4-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(5g，22.71mmol)和L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(4.29g，24.98mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水層，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
步驟C2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(5.23g，0.02mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(11.4g，0.2mole)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌17小時(shí)，然后用水稀釋，用乙醚萃取并用水洗滌乙醚層。用1N HCl將合并的水層酸化至pH為1，用乙醚萃取并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.03(brs，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，5.31(dd，1H，J＝8.3，9.4Hz)，3.62-3.77(m，2H).
步驟D2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氯代苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(186mg，0.770mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(benzotrifluoride)(158mg，0.847mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(94mg，.770mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.08g，2.311mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌EtOAc層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45-7.85(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝408，
實(shí)施例2(第3號(hào)化合物)2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A3-氟-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽在5℃下，向3-氟代芐腈(10g，82.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中鼓泡通入干燥HCl(將200mL的36％HCl滴加入500mL濃H2SO4中制備)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后用無水乙醚(500mL)稀釋。然后將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌2小時(shí)后，過濾，用乙醚洗滌并在真空中干燥，得到3-氟-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。
步驟B2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(1.1ml)滴加入3-氟-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(1.5g，7.366mmol)和L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(1.39g，8.102mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。將得到混合物在室溫下攪拌2天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水層，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
步驟C2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺在0℃下，向2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(274mg，1.145mmol)和5-氨基-2-氰基-芐腈(426mg，2.287mmol)的THF(5mL)溶液中加入2M異丙基氯化鎂(1.14mL溶于THF中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.90(m，2H)MS m/z(M-H)＝391實(shí)施例3(第17號(hào)化合物)2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(3-氟代苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(178mg，0.79mmol)和5-氨基-2-氯-芐腈(155mg，0.79mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(97mg，0.79mmol)、iPr2NEt(0.28mL)和PyBroP(553mg，1.185mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％ EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.83(br s，1H)，7.93(d，1H，J＝2.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，5.33(t，1H，J＝9.9Hz)，3.73-3.89(m，2H).
實(shí)施例4(第18號(hào)化合物)2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(3-氟代-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(187mg，0.83mmol)和5-氨基-2-氯-芐腈(149mg，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(104mg，0.83mmol)、iPr2NEt(0.29mL)和PyBroP(581mg，1.24mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.77(br s，1H)，7.15-8.01(m，7H)，5.33(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H).
實(shí)施例5(第9號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸向2-(4-氯代苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(5.23g，0.02mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(11.4g，0.2mole)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌17小時(shí)，然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取并用水洗滌乙醚層。用1N HCl將合并的水層酸化至pH為1，然后用乙醚萃取并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.03(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，5.31(dd，1H，J＝8.3，9.4Hz)，3.62-3.77(m，2H).
步驟B2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(186mg，0.770mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(158mg，0.847mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(94mg，.770mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.08g，2.311mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌EtOAc層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(br s，1H)，8.04(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45-7.85(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝408.
實(shí)施例6(第11號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(214mg，0.8854mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(191mg，0.9740mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(108mg，.8854mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.24g，2.6562mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz)d 8.79(br s，1H)，7.89-7.96(m，3H)，7.42-7.49(m，4H)，5.31(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.89(m，2H)MS m/z(M-H)＝418.
實(shí)施例7(第10號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(188mg，0.7795mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(206mg，0.8575mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(95mg，.7795mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.09g，2.3385mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-硝基-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(brs，1H)，7.98-8.07(m，3H)，7.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.6Hz)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H)MS m/z(M-H)428.
實(shí)施例8(第14號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(131mg，0.5420mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(107mg，0.5962mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(66mg，5420mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.76g，1.626mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)401。
實(shí)施例9(第16號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(151mg，0.6260mmol)和4-氯苯胺(76.5mg，0.6886mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(76.5mg，.626mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(1.18g，2.521mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53-7.57(m，2H)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01-7.07(m，1H)，5.31(t，1H，J＝9.9Hz)，3.74-3.87(m，2H)MS m/z(M-H)＝333.
實(shí)施例10(第24號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(112mg，0.463mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(91mg，0.509mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(56.5mg，.463mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(863mg，1.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(br s，1H)，8.64(dt，1H，J＝1.3，7.0Hz)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.79-7.89(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28-7.45(m，2H)，5.38(t，1H，9.7Hz)，3.73-3.89(m，2H)MS m/z(M+H)＝403.
實(shí)施例11(第14號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(112mg，0.4634mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(91.5mg，0.5107mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(56.7mg，.4642mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(866mg，1.86mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.78-7.83(m，2H)，7.45(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(t，1H，J＝9.5Hz)，5.32(t，1H，J＝9.9Hz)，3.71-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝401.
實(shí)施例12(第25號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A氟代-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽在5℃下，向4-氟代芐腈(7.89g，65.2mmol)的乙醇(20mL)溶液中鼓泡通入干燥的HCl(將200mL的36％HCl滴加入500mL濃H2SO4中制備)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后用無水乙醚(500mL)稀釋。將混合物在5℃下攪拌2小時(shí)后，濾出固體，用乙醚洗滌并在真空中干燥，得到氟代-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。
步驟B2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(2.86g，28.21mmol)滴加入氟代-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(5.42g，26.62mmol)和L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(5.03g，29.28mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。加入水和二氯甲烷，分離各層，用二氯甲烷萃取含水層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物，將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz)
步驟C2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸向2-(4-氟代苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(5.82g，0.024mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(13.65g，0.24mole)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌17小時(shí)，然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取并用水洗滌乙醚層。用1N HCl將合并的含水層酸化至pH為1，然后用乙醚萃取并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.92(br s，1H)，7.83-7.88(m，2H)，731-7.37(m，2H)，5.30(dd，1H，J＝＝1.0，8.4Hz)，3.60-3.77(m，2H)步驟D2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(151mg，0.671mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(132mg，0.738mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(82mg，.671mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(940mg，2.01mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(brs，1H)，8.64(dt，1H，J＝1.4，6.9Hz)，7.87-7.94(m，3H)，7.07-7.36(m，4H)，5.37(t，1H，J＝9.6Hz)，3.74-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝385.
實(shí)施例13(第1號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(3-三氟代甲基-4-氰基-苯基)-酰胺 在0℃下，向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(201mg，0.840mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(313mg，1.68mmol)的THF(8mL)溶液中加入2M異丙基氯化鎂(0.84mL溶于THF中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(br s，1H)，7.78-8.13(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)，5.32(t，1H，J＝9.6Hz)，3.71-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝392.
實(shí)施例14(第7號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(201mg，0.892mmol)和5-氨基-2-氟代三氟甲苯(160mg，0.892mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(109mg，.892mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(832mg，1.785mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)＝385實(shí)施例15(第6號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(200mg，0.887mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(173mg，0.887mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(108mg，.887mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(827mg，1.773mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(br s，1H)，7.79-8.03(m，4H)，7.13-7.21(m，3H)，5.31(t，1H，J＝9.8Hz)，3.71-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝401.
實(shí)施例16(第4號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(202mg，0.897mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(185mg，0.897mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(110mg，.897mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(836mg，1.794mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(br s，1H)，7.79-8.08(m，5H)，7.15-7.20(m，2H)，5.34(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.90(m，2H).
MS m/z(M-H)＝412.
實(shí)施例17(第2號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺 在0℃下，向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(250mg，1.045mmol)和4-氨基芐腈(247mg，2.089mmol)的THF(10mL)溶液中加入2M異丙基氯化鎂(1.04mL溶于THF中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(br s，1H)，7.63-7.52(m，4H)，7.08-7.19(m，4H)，5.32(t，1H，J＝9.6Hz)，3.75-3.87(m，2H).
MS m/z(M-H)＝324.
實(shí)施例18(第26號(hào)化合物)2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A3-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽在5℃下，向3-氯代芐腈(11.36g，85.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中鼓泡通入干燥的HCl(將200mL的36％HCl滴加入500mL濃H2SO4中制備)。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌0.5小時(shí)，然后用無水乙醚(500mL)稀釋。將混合物在5℃下攪拌12小時(shí)后，濾出固體，用乙醚洗滌并在真空中干燥，得到3-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。
步驟B2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(2.44g，24.16mmol)滴入到3-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(5g，22.71mmol)和L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽(4.29g，24.98mmol)的二氯甲烷(85mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取含水層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物，將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
步驟C2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(5g，0.0196mole)的THF(200mL)和H2O(200mL)的溶液中加入KOH(10.97g，0.196mole)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌17小時(shí)，然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌并用水萃取有機(jī)層。用1N HCl將合并的含水層酸化至pH為1，然后用乙醚萃取并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.07(br s，1H)，7.80(t，1H，J＝1.7Hz)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.65(t，1H，J＝1.0Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，5.33(dd，1H，J＝8.3，9.3Hz)，3.64-3.78(m，2H).
步驟D2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(147mg，0.606mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(130mg，0.667mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(74mg，.606mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(848mg，1.82mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(br s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，5.32(t，1H，J＝10Hz)，3.71-3.88(m，2H)MS m/z(M-H)＝418.
實(shí)施例19(第27號(hào)化合物)2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(162mg，0.6703mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(137mg，0.7373mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(82mg，.6703mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(938mg，2.01mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1H)，8.08(d，1H，J＝1.9Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.92-7.93((m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(d1，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.1，2.0Hz)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.72-3.90(m，2H)MS m/z(M-H)＝408.
實(shí)施例20(第28號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺?；?苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(153mg，0.677mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(168mg，0.745mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(83mg，.6775mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(948mg，2.033mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺?；?苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(br s，1H)，7.88-8.01(m，6H)，7.12-7.20(m，2H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.73-3.89(m，2H)MS m/z(M-H)＝431.
實(shí)施例21(第29號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺酰基-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(172mg，0.711mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(176mg，0.7819mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(87mg，.7108mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(994mg，2.1324mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺?；?苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(br s，1H)，7.62-8.02(m，4H)，7.16-7.52(m，3H)，5.35(t，1H，J＝10Hz)，3.74-3.86(m，2H)實(shí)施例22(第31號(hào)化合物)2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺?；?苯基)-酰胺 向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(170mg，0.701mmol)和4-氨基苯基三氟甲基砜(174mg，0.771mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(86mg，0.701mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(981mg，2.104mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-三氟代甲磺?；?苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(br s，1H)，7.30-8.20(m，7H)，5.36(t，1H，J＝9.9Hz)，3.73-3.86(m，2H)MS m/z(M-H)＝447.
實(shí)施例23(第30號(hào)化合物)2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(169mg，0.701mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(159mg，0.771mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(86mg，.701mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(980mg，2.102mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)＝428實(shí)施例24(第32號(hào)化合物)2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(167mg，0.691mmol)和3-氨基-2-氟代三氟甲苯(136mg，0.760mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(84mg，0.691mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(966mg，2.073mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和EtOAc。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)無水Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(3-氯-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(2-氟-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz)□δ9.13(br s，1H)，8.61(dt，1H，J＝1.3，6.9)，7.77-7.88(m，2H)，7.27-7.53(m，4H)，5.39(t，1H，J＝9.7Hz)，3.75-3.89(m，2H).
實(shí)施例25(第33號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A2-叔-丁基-3-甲?；?4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯在-78℃下，向正-丁基鋰(2.5M溶于己烷中18mL，0.0450mole)滴加入二異丙胺(6.49g，0.064mole)的THF(225mL)溶液中。然后將1，3-二甲基-四氫嘧啶-2-酮(32mL)一次加入到所述反應(yīng)混合物中。將混合的反應(yīng)物在-78℃下攪拌1小時(shí)。在-90℃下滴加入2-叔-丁基-3-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯(10.5g，0.0428mole)的THF(20mL)溶液。將溶液在-90℃下攪拌45分鐘，然后加入碘代甲烷(7.29g，0.0514mole)。將得到的混合物在-90℃下攪拌2小時(shí)，然后加溫至室溫。在真空下除去揮發(fā)性物并將油殘余物分配在鹽水和乙醚之間。用乙醚萃取含水層三次。用無水Na2SO4干燥合并的乙醚層。濾出干燥劑并在真空中濃縮濾液，得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-叔-丁基-3-甲?；?4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯。
MS m/z(M+H)282步驟B2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸鹽酸鹽在100℃下，將2-叔-丁基-3-甲酰基-4-甲基-噻唑烷-4-甲酸乙酯(1.34g，5.17mmol)和5N HCl加熱15小時(shí)。然后將混合物用EtOAc洗滌3次。蒸發(fā)含水層至干燥，得到2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸鹽酸鹽。
MS m/z(M+H)136；(M-H)134步驟C2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽將亞硫酰氯(1.58g，13.27mmol)加入到2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸鹽酸鹽(759mg，4.422mmol)的CH3OH(16mL)溶液中。將得到的混合物在65℃下加熱過夜。在真空中除去揮發(fā)物得到泡末狀殘余物，將該泡狀殘余物溶于少量CH3OH中并用乙醚研磨。沉淀出膠質(zhì)化合物，將該化合物在真空中干燥，得到2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽。該粗制產(chǎn)物沒有進(jìn)一步化而在下一步驟中使用。
步驟D2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下向4-氟代苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(5.42g，0.794g，0.0039mole)和2-氨基-3-巰基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.788g，0.004mol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(0.42g，0.004mole)并在室溫下連續(xù)攪拌2天。將二氯甲烷和水加入到反應(yīng)混合物中。用二氯甲烷萃取含水層。用鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并將濾液在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯，為油狀物。
步驟E2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸在室溫下向2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(5.82g，0.024mole)的THF(200mL)和水(200mL)溶液中加入KOH(13.65g，0.243mole)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚萃取。將含水層用50％HCl(水溶液)酸化至pH為1，然后用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚層并經(jīng)無水Na2SO4干燥。將混合物過濾并在真空中濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸，為油狀物。
步驟F2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氟代苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(11mg，0.046mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(9.4mg，0.051mmol)的DMF(1mL)溶液中順序加入DMAP(5.6mg，0.046mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(64mg，0.138mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將水和EtOAc加入到反應(yīng)混合物中。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
MS m/z(M-H)406。
根據(jù)在以上實(shí)施例25中所述的方法，用4-氯-3-三氟代甲基-苯胺代替5-氨基-2-氰基三氟甲苯類似地制備第12號(hào)化合物。
根據(jù)在以上實(shí)施例25中所述的方法，用4-硝基-3-三氟代甲基-苯胺代替5-氨基-2-氰基三氟甲苯類似地制備第13號(hào)化合物。
實(shí)施例26(第21號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯代-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(0.95mls，6.836mmol)滴加入4-氟代-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(1.33g，6.511mmol)和青霉胺甲酯鹽酸鹽(1.43g，7.163mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-5，5-二甲基-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
步驟B2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(610mg，2.282mmole)的THF(15mL)和H2O(5mL)溶液中加入KOH(640mg，11.409mmole)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚洗滌并用水萃取乙醚層。用1N HCl將合并的含水層酸化至pH為1，然后用乙醚萃取并經(jīng)Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空中濃縮濾液，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.89(br s，1H)，7.78-7.83(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，4.85(s，1H)，1.71(s，3H)，1.43(s，3H).
步驟C2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(162mg，0.638mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(137mg，0.701mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(78mg，.638mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(892mg，1.913mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.87-7.91(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13-7.17(m，2H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H)MS m/z(M-H)＝429.
實(shí)施例27(第19號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(180mg，0.709mmol)和5-氨基-2-氰基三氟甲苯(145mg，0.779mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(87mg，0.709mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(991mg，2.126mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(br s，1H)，8.09(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.87-7.92(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.13-7.20(m，2H)，4.75(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
MS m/z(M-H)＝420.
實(shí)施例28(第20號(hào)化合物)2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 向2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(181mg，0.714mmol)和5-氨基-2-硝基三氟甲苯(162mg，0.785mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(87mg，0.709mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(998mg，2.141mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-硝基-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.60(br s，1H)，8.06-8.10(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，4.77(s，1H)，1.97(s，3H)，1.47(s，3H)MS m/z(M-H)＝440.
實(shí)施例29(第22號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯代-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺 步驟A2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯在0℃下，將三乙胺(2mls，14.31mmol)滴加入4-氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(3.0g，13.630mmol)和青霉胺甲酯鹽酸鹽(3.0g，14.990mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌3天。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取水層，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-5，5-二甲基-苯基)-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯。
步驟B2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸將2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸甲酯(1.4g，4.930mmole)的THF(30mL)和H2O(10mL)溶液中加入KOH(1.38g，24.660mmole)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚洗滌并用水萃取乙醚層。用1N HCl將合并的含水層酸化至pH為1，然后用乙醚萃取并經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空中濃縮濾液，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.85(br s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.6Hz)，.4.87(s，1H)，1.71(s，3H)，1.43(s，3H).
步驟C2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺向2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(162mg，0.601mmol)和5-氨基-2-氯代三氟甲苯(129mg，0.661mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(73mg，0.601mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(841mg，1.803mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氯-3-三氟代甲基-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80-7.85(m，3H)，7.42-7.49(m，3H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
實(shí)施例30(第23號(hào)化合物)2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-2，5-二氟代-苯基)-酰胺 向2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(162mg，0.601mmol)和4-氨基-2，5-二氟代芐腈(131mg，0.662mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入DMAP(74mg，0.602mmol)、iPr2NEt(0.25mL)和PyBroP(842mg，1.806mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。用1N HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥。濾出干燥劑并在真空下濃縮濾液得到粗制產(chǎn)物。將粗制產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，17％EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-氯-苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-噻唑-4-甲酸(4-氰基-2，5-二氟代-苯基)-酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(br s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80-7.85(m，3H)，7.42-7.49(m，3H)，4.73(s，1H)，1.96(s，3H)，1.47(s，3H).
實(shí)施例31體外測試-雄激素受體濾過結(jié)合測試該測試在96孔板中進(jìn)行，每一孔中充滿總反應(yīng)容量為150μL的、含有5pmol雄激素受體LBD(Panvera)或30μL新鮮制備的大鼠胞質(zhì)溶膠、0.5nM[3H]R1881示蹤物(NEN)、1.5μL(10μM)試驗(yàn)化合物或媒介(稀釋在30％DMSO中，DMSO的終濃度為0.75％)和150μL的TED緩沖液的溶液。(TED緩沖液含有10mM Tris、HCl pH7.4、1mM鉬酸鈉(60mg/250mL)、1.5mM EDTA、1mM DTT和10％(v/v)甘油)。
第一天，將含有受體、示蹤物和TED緩沖液的溶液分配在96孔板中。然后將稀釋的化合物或?qū)φ战橘|(zhì)加入到每一孔中并放置在4℃下溫育過夜。
第二天，向每一孔中加入20μL人γ-球蛋白(ICN 823102)，其在25mg/ml TE中pH8.0下制備，以及55μL 40％聚乙二醇8000(JTBaker U222-08)，其在TE中pH8.0下制備。將該平板在4℃下溫育60分鐘。在溫育期間，用在TE中pH8.0下制備的10％PEG 8000和用10％PEG預(yù)濕的GF/C Unifilter-96漂洗收獲物。過濾結(jié)合反應(yīng)物，用10％PEG洗滌殘余物三次并在真空下干燥大約4分鐘，然后在50℃下燥5分鐘，然后將底部密封。將25μL Microscint-20(Packard)加入到過濾孔中并密封頂部。然后將平板孔在TopCount(Packard)上讀數(shù)。
根據(jù)以上所述方法測試本發(fā)明選擇性化合物對(duì)于雄激素受體的結(jié)合，結(jié)果如在表2中所示。負(fù)數(shù)表示對(duì)于測試化合物沒有拮抗作用。然而所述化合物具有激動(dòng)活性，該活性沒有進(jìn)行測試。
表2-雄激素受體結(jié)合結(jié)果


+對(duì)于第4號(hào)化合物的結(jié)果基于兩個(gè)不同的合成批次。確證性的第三批次在成文時(shí)不存在。
*負(fù)值表示沒有拮抗作用。沒有測定出拮抗作用的化合物可具有激動(dòng)作用。
以上說明書說明了本發(fā)明的原理，實(shí)施例起到了例證的作用，可以理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有常規(guī)的改變、修改和/或改良，其包括在以下權(quán)利要求和它們的等同內(nèi)容的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中R1選自芳基和雜芳基；其中所述雜芳基通過碳原子連接；其中所述芳基或雜芳基任選由1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺?；黄渲兴霰交芜x由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；RA獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R2和R2a每一個(gè)獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)烷基；R3選自氫和低級(jí)烷基；R4選自芳基和雜芳基；其中所述雜芳基通過碳原子連接；其中所述芳基或雜芳基任選由1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R5選自氫、低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基；其中所述芳基任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA-、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺酰基；其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R2選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基；R2a選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基；R3選自氫和低級(jí)烷基；R4選自芳基；其中所述芳基任選由1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、鹵素取代的烷基、低級(jí)烷基酯、氰基、N(RA)2C(O)-、低級(jí)烷基-C(O)-NRA-、低級(jí)烷基-S(O)0-2-、苯基-S(O)0-2、低級(jí)烷基-S(O)0-2-NRA、苯基-S(O)0-2-NRA-和三氟甲基-磺?；?；其中所述苯基任選由一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或二(低級(jí)烷基)氨基；R5選自氫、低級(jí)烷基和三氟甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自芳基；其中所述芳基任選由鹵素取代；R2選自氫和低級(jí)烷基；R2a選自氫和低級(jí)烷基；R3是氫；R4選自芳基，其中所述芳基任選由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基和三氟甲基-磺酰基；R5選自氫和低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1選自3-氟代苯基、4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基；R2選自氫和甲基；R2a選自氫和甲基；R3是氫；R4選自4-氯代苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-硝基-苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基、2，5-二氟代-4-氰基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基和4-三氟甲基-磺?；?苯基；R5選自氫和甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自4-氟代苯基、3-氯代苯基和4-氯代苯基；R2選自氫和甲基；R2a選自氫和甲基；R3是氫；R4選自3-三氟甲基-4-氰基-苯基、3-三氟甲基-4-硝基-苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基和4-三氟甲基磺?；?苯基；R5選自氫和甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自4-氟代苯基和4-氯代苯基；R2是氫；R2a是氫；R3是氫；R4選自3-三氟甲基-4-硝基-苯基和3-三氟甲基-4-氯-苯基；R5選自氫和甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
8.一種藥用組合物，它通過將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。
9.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
10.一種治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括在需要此治療的患者中給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療疾病的方法，所述疾病選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、作為男性避孕藥物以及作為男性性功能增強(qiáng)劑，該方法包括在需要此治療的患者中給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于需要此治療的患者中治療下列疾病的藥物中的用途(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛癥、(d)脫發(fā)、(e)神經(jīng)性厭食癥、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)、作為(j)男性避孕藥物或作為(k)男性性功能增強(qiáng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的噻唑啉衍生物；其中所有的變量如本文所定義，涉及含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的疾病和病癥中的用途。
文檔編號(hào)A61P5/26GK1835937SQ200480023091
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者R·A·吳, Z·隋 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司