專利名稱：具有血管破壞活性用于治療如結(jié)腸直腸癌的包含zd6126及5－fu、cpt－11或5－fu和cpt ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在任選用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，特別是治療涉及實(shí)體瘤的癌癥的方法，這些方法包括ZD6126與5-FU聯(lián)合給藥、ZD6126與CPT-11聯(lián)合給藥以及ZD6126與5-FU和CPT-11聯(lián)合給藥中之一；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126與5-FU和CPT-11中之一的藥用組合物；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126與5-FU和CPT-11中之一的聯(lián)合產(chǎn)品，這類聯(lián)合產(chǎn)品用于治療人或動(dòng)物身體的治療方法；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126與5-FU和CPT-11中之一的藥劑盒；涉及ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126與5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用。
據(jù)估計(jì)，1999年美國有129,400例CRC(結(jié)腸直腸癌)新發(fā)病例，占所有新發(fā)癌癥病例的11％(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1999；498-31)。在1998年，CRC為男性中次于肺癌和前列腺癌的第三大最常見的癌癥，估計(jì)約有27,900死亡病例，CRC為女性中次于肺癌和乳腺癌的第三大最常見的癌癥，估計(jì)約有28,600死亡病例。
CRC患者的預(yù)后取決于診斷時(shí)的疾病階段。Sinicrope等(Gastroenterology 1995；109984-993)研究調(diào)查了相對于診斷時(shí)疾病階段用手術(shù)治療后的結(jié)果，結(jié)果證明，診斷為疾病晚期的患者的存活率比診斷為早期的患者顯著下降。與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤患者的5年存活率＜10％相比，局限性疾病患者的5年存活率約為90％，如肝和肺(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1998；486-29)。
手術(shù)是晚期CRC的主要治療手段，并且在特征在于孤立的可切除的原發(fā)性瘤和轉(zhuǎn)移瘤的晚期疾病患者中尤其成功。盡管放射療法很少單獨(dú)使用，但是在某些病例中也可使用放射療法治療CRC。多數(shù)晚期疾病患者不宜手術(shù)，姑息化療是最合適的治療選擇。與先前四十年相比，已發(fā)現(xiàn)過去十年在選擇該療法治療晚期CRC患者方面取得許多進(jìn)展。20世紀(jì)50年代，唯一可用的治療選擇是姑息手術(shù)改善患者生活質(zhì)量并預(yù)防腸梗阻。1957年，Heidelberger等(Nature 1957；179663-666)首先證明了5-FU在嚙齒動(dòng)物的抗腫瘤作用。經(jīng)過5年的研究后，1962年Ansfield等(JAMA 1962；181295-299)發(fā)表了5-FU在各種腫瘤患者中的用途，證明了其在結(jié)腸和直腸癌患者中的有效性。20世紀(jì)80年代，調(diào)節(jié)劑如亞葉酸因顯示出加強(qiáng)5-FU的活性從而獲得廣泛使用(Machover D等，Cancer Treat Rep 1982；661803-1807)。
20世紀(jì)90年代末，幾個(gè)新的藥物被引入晚期CRC的治療，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(Bleiberg H.Anti-Cancer Drugs 1998；918-28)伊立替康(CPT-11、CamptoTM、CamptosarTM)。近來，已開發(fā)了新的口服5-FU藥物，包括卡培他濱(XelodaTM)和尿嘧啶/替加氟(UFT)。然而，仍需要癌癥如CRC的選擇治療。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和女性生殖功能的幾個(gè)組件的許多過程中起重要作用。不需要或病理性血管生成與疾病有關(guān)，這類疾病包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。經(jīng)血管生成導(dǎo)致的新血管系統(tǒng)形成是某些疾病的關(guān)鍵病理學(xué)特征(J.Folkman，New England Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，實(shí)體瘤生長必須形成它自己的血液供應(yīng)系統(tǒng)，并主要依靠該系統(tǒng)供應(yīng)氧和營養(yǎng)；如果該血液供應(yīng)被機(jī)械地切斷，那么腫瘤就會(huì)壞死。新血管形成也是銀屑病中皮膚損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中侵入性血管翳和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床特征。視網(wǎng)膜新血管形成是黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病的病理。
預(yù)期通過破壞新形成的血管內(nèi)皮而逆轉(zhuǎn)新血管形成可獲得有利的治療效果。國際專利申請公布號(hào)WO 99/02166描述三環(huán)類化合物，意外的是，這類化合物對新形成的血管系統(tǒng)具有選擇性破壞作用，而不破壞宿主正常、已建立的血管內(nèi)皮。這在治療與血管生成相關(guān)的疾病中是有用的特性，所述疾病有如癌癥、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、瘢痕過度形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、機(jī)能障礙性子宮出血和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病包括黃斑變性。
破壞新形成血管系統(tǒng)的化合物為血管靶向藥物(VTAs)，也稱為血管破壞劑(VDAs)。
國際專利申請公布號(hào)WO 99/02166中描述的一種這類化合物為N-乙?；锼纱?colchinol)-O-磷酸酯(也稱為(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基磷酸二氫酯；WO 99/02166的實(shí)施例1)，該化合物在本文中稱為ZD6126 盡管該化合物不限于本發(fā)明，但可認(rèn)為ZD6126破壞新形成血管系統(tǒng)例如腫瘤的血管系統(tǒng)，從而有效地反轉(zhuǎn)血管生成的過程。已報(bào)導(dǎo)ZD6126選擇性破壞腫瘤血管系統(tǒng)導(dǎo)致血管閉塞和廣泛的腫瘤壞死(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2000；41329)。
WO 99/02166中說明“本發(fā)明化合物可作為單獨(dú)治療給藥或與其它治療聯(lián)合給予。對于實(shí)體瘤的治療，本發(fā)明化合物可與放射治療聯(lián)合給予或與其它抗腫瘤物質(zhì)聯(lián)合給予，這類抗腫瘤物質(zhì)例如選自有絲分裂抑制劑，如長春堿、紫杉醇和多西他賽；烷化劑，如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲；嵌入劑，如阿霉素和博來霉素；酶，如天冬酰胺酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合成酶抑制劑，如雷替曲塞；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，如干擾素；抗體，如依決可單抗；和抗激素，如他莫昔芬。這類聯(lián)合治療可包括同時(shí)或序貫施用各治療組分。”WO 99/02166中沒有提出ZD6126和5-PU、ZD6126和CPT-11、及ZD6126與5-FU和CPT-11中之一的具體合。
WO 99/02166中沒有說明該發(fā)明的任何化合物與其它治療一起使用會(huì)產(chǎn)生意外地有利影響。
意外且驚奇地是，我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)具體化合物ZD6126與具體選擇的聯(lián)合治療的聯(lián)合使用，即與5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一聯(lián)合使用比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一種單獨(dú)使用產(chǎn)生明顯更好的血管破壞作用。根據(jù)本發(fā)明的一方面，ZD6126與5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一聯(lián)合使用比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一種單獨(dú)使用產(chǎn)生明顯更好的抗癌作用。根據(jù)本發(fā)明的一方面，ZD6126與5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一聯(lián)合使用治療實(shí)體瘤比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一種單獨(dú)使用產(chǎn)生明顯更好的效果。根據(jù)本發(fā)明的一方面，ZD6126與5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一聯(lián)合使用治療結(jié)腸直腸癌比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一種單獨(dú)使用產(chǎn)生明顯更好的效果。
本發(fā)明治療方法的抗癌作用包括但不限于抗腫瘤作用、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展的時(shí)間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤作用包括但不限于腫瘤生長的抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤消退、腫瘤縮小、治療停止后腫瘤再生長時(shí)間延長、疾病發(fā)展減慢。將本發(fā)明的治療方法給予需要癌癥治療且有或沒有實(shí)體瘤的溫血?jiǎng)游锶缛藭r(shí)，預(yù)期所述治療方法可產(chǎn)生效果，該效果可通過一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)測量如抗腫瘤作用的程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展的時(shí)間和存活率。
本發(fā)明提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熒婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥薪Y(jié)腸直腸癌的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熒婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥薪Y(jié)腸直腸癌的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU。
本發(fā)明再一方面提供一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11。
本發(fā)明再一方面提供一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽及5-FU和CPT-11。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU，用于治療人或動(dòng)物身體的治療方法。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11，用于治療人或動(dòng)物身體的治療方法。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11，用于治療人或動(dòng)物身體的治療方法。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11，用于人或動(dòng)物身體的治療方法以獲得抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU，用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥猩婕皩?shí)體瘤的癌癥(如結(jié)腸直腸癌)的方法。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11，用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥猩婕皩?shí)體瘤的癌癥(如結(jié)腸直腸癌)的方法。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11，用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥猩婕皩?shí)體瘤的癌癥(如結(jié)腸直腸癌)的方法。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)第二單位劑型的5-FU；和c)包含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)第二單位劑型的CPT-11；和c)包含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)第二單位劑型的5-FU；c)第三單位劑型的CPT-11；和d)包含所述第一、第二和第三劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第一單位劑型；b)含5-FU與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第二單位劑型；和c)包含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第一單位劑型；b)含CPT-11與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第二單位劑型；和c)包含所述第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明再一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第一單位劑型；b)含5-FU與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第二單位劑型；c)含CPT-11與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的第三單位劑型；和d)包含所述第一、第二和第三劑型的容器。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，上文中定義的藥劑盒適用于ZD6126和5-FU和/或CPT-11分別、序貫或同時(shí)給藥。在該實(shí)施方案中，藥劑盒適用于ZD6126和5-FU和/或CPT-11序貫或同時(shí)給藥。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療溫血?jiǎng)游锶缛酥猩婕皩?shí)體瘤的癌癥(如結(jié)腸直腸癌)。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用，其中癌癥為結(jié)腸直腸癌。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腪D6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選還有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，且與有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一同時(shí)、序貫或分別給藥。該治療包括血管破壞作用、抗癌作用和抗腫瘤作用。
本文中定義的本發(fā)明的聯(lián)合治療可通過同時(shí)、序貫或分別給予所述治療的單一組分實(shí)現(xiàn)。除本發(fā)明的聯(lián)合治療外，本文中定義的聯(lián)合治療可作為單獨(dú)治療應(yīng)用或可包括手術(shù)或放射治療或其它化學(xué)治療藥物來應(yīng)用。手術(shù)可包括部分或全部腫瘤切除的步驟，在本文描述的ZD6126聯(lián)合治療給予之前、期間或之后進(jìn)行。
任選與本發(fā)明聯(lián)合治療一起使用的其它化學(xué)治療藥物包括WO99/02166中描述的治療藥物，該文獻(xiàn)通過引用而結(jié)合到本文中。這些化學(xué)療法可包括五類主要的治療藥物(i)其它抗血管生成藥物包括血管靶向藥物；
(ii)細(xì)胞抑制劑；(iii)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(如干擾素)；(iv)抗體(如依決可單抗)；和(v)抗增殖藥/抗腫瘤藥及其組合，如用于內(nèi)科腫瘤學(xué)；及其它類療法有(vi)反義療法；(vii)基因治療方法；和(ix)免疫治療方法。
ZD6126、5-FU和電離輻射或ZD6126、CPT-11和電離輻射或ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射的多重聯(lián)合給予可產(chǎn)生效果，如抗腫瘤作用，其效果大于ZD6126、5-FU、CPT-11或電離輻射中任何一種單獨(dú)使用達(dá)到的效果。ZD6126、5-FU和電離輻射或ZD6126、CPT-11和電離輻射或ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射的多重聯(lián)合給予可產(chǎn)生效果，如抗腫瘤作用，其效果大于ZD6126和5-FU聯(lián)合使用達(dá)到的效果，大于ZD6126和CPT-11聯(lián)合使用達(dá)到的效果，大于ZD6126、5-FU和CPT-11聯(lián)合使用達(dá)到的效果。ZD6126、5-FU和電離輻射或ZD6126、CPT-11和電離輻射或ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射的多重聯(lián)合給予可產(chǎn)生效果，如抗腫瘤作用，其效果大于ZD6126和電離輻射聯(lián)合使用達(dá)到的效果，大于5-FU和電離輻射聯(lián)合使用達(dá)到的效果，大于CPT-11和電離輻射聯(lián)合使用達(dá)到的效果，大于5-FU、CPT-11和電離輻射聯(lián)合使用達(dá)到的效果。
本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和5-FU可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)以及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和5-FU可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说陌┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和5-FU可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供一種用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说纳婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的5-FU之前、之后或同時(shí)；給予有效量的CPT-11之前、之后或同時(shí)及給予有效量的電離輻射之前、之后或同時(shí)，給予有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起給予。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11在制備藥物中的用途，所述藥物用于在接受電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤作用。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法包括給予需要這種治療方法的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康腪D6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選還有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體；并給予有效量的5-FU，任選還有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體；以及給予有效量的電離輻射，其中ZD6126、5-FU和電離輻射可以任何順序同時(shí)、序貫或分別給予。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法包括給予需要該治療方法的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康娜芜x與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合在一起的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，并給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合在一起的CPT-11，以及給予有效量的電離輻射，其中ZD6126、CPT-11和電離輻射可以任何順序同時(shí)、序貫或分別給予。
本發(fā)明再一方面提供一種聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法包括給予需要該治療方法的溫血?jiǎng)游锶缛擞行Я康娜芜x與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合在一起的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽，并給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合在一起的5-FU，并給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合在一起的CPT-11，以及給予有效量的電離輻射，其中ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射可以任何順序同時(shí)、序貫或分別給予。
用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥冈诮o予藥物或包含ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一的聯(lián)合治療之前、之后或同時(shí)用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛?。例如所述電離輻射可以在給予藥物或包含ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一的聯(lián)合治療的1周前至1周后時(shí)間內(nèi)給予所述溫血?jiǎng)游锶缛?。這表示ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射可以任何順序分別或序貫給予，或可以同時(shí)給予。溫血?jiǎng)游锟赏瑫r(shí)經(jīng)歷ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射各種治療的作用。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，電離輻射在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的一種給予之前給予，或在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的一種給予之后給予。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，電離輻射在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的任一種給予之前給予，或在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一全部給予之后給予。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，ZD6126在聯(lián)合治療的其它組分之后給予。
上述本文所定義的本發(fā)明的聯(lián)合治療、用途、組合物和藥劑盒中重要的是它們的血管破壞作用。術(shù)語“血管破壞作用”指破壞由不適當(dāng)血管生成(即病理性血管生成)而形成的新血管系統(tǒng)。對該類新血管系統(tǒng)的破壞可導(dǎo)致?lián)p失新血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、減少血液流經(jīng)新血管系統(tǒng)或使血液從新血管系統(tǒng)滲漏。因此，腫瘤中血管靶向藥物對為腫瘤供應(yīng)血液的新血管系統(tǒng)具血管破壞作用。例如對腫瘤的血管破壞作用包括減少血液流向腫瘤和/或腫瘤壞死程度和/或減小腫瘤大小。由血管破壞劑產(chǎn)生的血管破壞程度可用已知技術(shù)測量，例如通過本領(lǐng)域已知的合適成像方法，如CT掃描或MRI(Dowlati等，Cancer Research 62，3408-3416，2002年6月)或PET(Anderson等，Journal of ClinicalOncology 21，2823-2830，2003年8月)。
預(yù)期本發(fā)明的聯(lián)合治療、用途、組合物和藥劑盒可用于預(yù)防和治療其中出現(xiàn)不適當(dāng)血管生成的廣泛疾病，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、機(jī)能障礙性子宮出血和有視網(wǎng)膜血管增生的眼病包括年齡相關(guān)性黃斑變性。尤其是本發(fā)明的此類聯(lián)合治療預(yù)期可有利地減緩如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，預(yù)期本發(fā)明的此類聯(lián)合治療、用途、組合物和藥劑盒可有利地減緩結(jié)腸直腸癌的原發(fā)性和繼發(fā)性(復(fù)發(fā)性)腫瘤的生長。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期治療方法或使用本發(fā)明的效果至少等于單獨(dú)使用所述治療各組分效果的加和，即至少等于單獨(dú)使用ZD6126、CPT-11、5-FU和電離輻射效果的加和。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期治療方法或使用本發(fā)明的效果大于單獨(dú)使用所述治療各組分效果的加和，即大于單獨(dú)使用ZD6126、CPT-11、5-FU和電離輻射效果的加和。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期治療方法或使用本發(fā)明的效果為協(xié)同效果。
根據(jù)本發(fā)明，如果本發(fā)明的聯(lián)合治療或用途的效果在治療學(xué)上優(yōu)于按常規(guī)劑量給予一種或其它的聯(lián)合治療組分所達(dá)到的效果，則本發(fā)明的聯(lián)合治療或用途定義為提供協(xié)同效果，該效果通過如響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展的時(shí)間或存活時(shí)間測量。例如，如果該效果在治療學(xué)上優(yōu)于單獨(dú)使用ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或電離輻射所達(dá)到的效果，則聯(lián)合治療的效果為協(xié)同效果。此外，如果在一組對單獨(dú)使用ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或電離輻射無響應(yīng)(或響應(yīng)很差)的患者中獲得有利的效果，那么該聯(lián)合治療的效果是協(xié)同的。另外，如果一種組分以其常規(guī)劑量給予，而其它組分減少劑量給予，且治療效果等于該聯(lián)合治療各組分以常規(guī)量給予所達(dá)到的效果，則該聯(lián)合治療的效果被定義為提供協(xié)同效果，該治療效果通過如響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展的時(shí)間或存活時(shí)間測量。特別地，如果可以減少ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或電離輻射的常規(guī)劑量，而對響應(yīng)程度、響應(yīng)速度、疾病發(fā)展時(shí)間和存活數(shù)據(jù)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)沒有影響，特別是對響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間沒有影響，但產(chǎn)生的麻煩的副作用比各組分按常規(guī)劑量使用所產(chǎn)生副作用更少和/或更小時(shí)，則可認(rèn)為存在協(xié)同作用。
根據(jù)本發(fā)明，在方法、用途和藥劑盒中使用的ZD6126、5-FU和CPT-11可通過同時(shí)、序貫或分別給予如上文描述的各組分來給予。本文使用的術(shù)語“同時(shí)給予”指在大約同一時(shí)間給予患者一種或多種本發(fā)明的組分。例如可以在5-FU以靜脈注射給藥的同時(shí)以靜脈注射給予ZD6126。術(shù)語“序貫給予”指給予治療的一種組分后不久即給予一種或多種剩余的組分。例如可以在以靜脈注射給予ZD6126稍后，經(jīng)靜脈輸注5-FU和/或CPT-11。治療的第二種組分合適地在治療的第一種組分給予后小于4小時(shí)給予，優(yōu)選小于3小時(shí)，更優(yōu)選小于1小時(shí)。術(shù)語“分別給予”指治療的一種組分在另一種組分給予之后給予。應(yīng)理解當(dāng)使用分別給予時(shí)，治療的第二種組分應(yīng)該在第一種組分的治療效果如抗腫瘤作用喪失之前給予。例如，當(dāng)ZD6126作為治療的第一種組分給予時(shí)，第二種組分如5-FU應(yīng)該在ZD6126的抗腫瘤作用(如上文中描述的抗腫瘤作用如腫瘤壞死、腫瘤縮小或腫瘤生長抑制)喪失之前給予。因此，對于分別給予，各組分給藥之間的時(shí)間通常小于2個(gè)月，更特別地小于1個(gè)月，還更特別地小于2周如小于1周。例如適用于治療組分分別給予的各組分給藥之間的時(shí)間可為4小時(shí)至1個(gè)月，特別為6小時(shí)至2周，更特別為12小時(shí)至1周，或24小時(shí)至1周。如上文中提到，聯(lián)合的各組分可按任何順序給予。治療各組分的給藥途徑可以相同或不同，如下文所描述。因此，各組分可經(jīng)腸胃外給予如經(jīng)靜脈注射給藥，或一種組分可經(jīng)口給予和一種組分經(jīng)腸胃外給予。
本文描述的組合物可以為適用于經(jīng)口給藥的形式，如片劑或膠囊劑；適用于經(jīng)腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)給藥的形式，如無菌溶液、混懸劑或乳劑；適用于局部給藥的形式，如乳膏或軟膏；適用于直腸給藥的形式，如栓劑；或者可以為經(jīng)直接注射入腫瘤或經(jīng)區(qū)域釋藥或經(jīng)局部釋藥的給藥途徑。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聯(lián)合治療的ZD6126可經(jīng)內(nèi)窺鏡、經(jīng)氣管內(nèi)、損傷內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)皮下、經(jīng)腹膜內(nèi)或經(jīng)腫瘤內(nèi)釋藥。優(yōu)選ZD6126經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。一般而言，本文所述組合物可使用常規(guī)賦形劑按常規(guī)方法制備。本發(fā)明組合物最好以單位劑型提供。
通?？砂疵科椒矫讋?dòng)物身體面積給予溫血?jiǎng)游?0-500mg范圍內(nèi)的單位劑量ZD6126，例如給予人大約為0.3-15mg/kg。設(shè)想單位劑量在如0.3-15mg/kg的范圍，優(yōu)選0.5-5mg/kg，通常該劑量范圍為治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常可含有如25-250mg的活性成分。優(yōu)選使用0.5-5mg/kg范圍的日劑量。
國際專利申請公布號(hào)WO 01/74369中已報(bào)道，給定劑量的ZD6126可通過以分劑量形式給藥而增強(qiáng)作用。分劑量也稱為分開劑量，指任何一天內(nèi)(如從午夜至午夜的一個(gè)24小時(shí)時(shí)間)將給予溫血?jiǎng)游锶缛说目倓┝糠殖煽倓┝康膬蓚€(gè)或多個(gè)部分(如2、3、4或5個(gè)劑量)，且給予這些部分的各部分之間的時(shí)間間隔約大于0小時(shí)至約10小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)至約6小時(shí)，更優(yōu)選約2小時(shí)至約4小時(shí)?？倓┝康倪@些部分可以大約相等或不相等。
例如可將總劑量分成可大約相等的兩份，各次給藥之間的時(shí)間間隔大于或等于2小時(shí)且小于或等于6小時(shí)，更特別地，各次給藥之間的時(shí)間間隔大于或等于2小時(shí)且小于或等于4小時(shí)。
當(dāng)與5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一并任選與電離輻射聯(lián)合使用時(shí)，ZD6126可以分劑量給藥。
CPT-11也稱為伊立替康。CPT-11可依照任何已知的給藥途徑和劑量給藥。例如CPT-11可在30-90分鐘靜脈輸注350mg/m2，每3周給藥一次。
5-FU為5-氟尿嘧啶。5-FU可依照任何已知的給藥途徑和劑量給藥。例如5-FU可按每天靜脈輸注15mg/kg(用500ml 5％葡萄糖溶液或500ml 0.9％氯化鈉溶液稀釋)給予，這可經(jīng)以下靜脈輸注方案給予4小時(shí)，每分鐘40滴的速度；或在30-60分鐘內(nèi)輸注；或每天在24小時(shí)內(nèi)連續(xù)輸注。5-FU的日推薦劑量不超過1g。通常以這些方式之一每天給予5-FU，直到已經(jīng)給予12-15g，這構(gòu)成5-FU的一個(gè)療程。通常的實(shí)踐為在5-FU的療程之間間隔4-6周?；蛘?-FU可經(jīng)靜脈內(nèi)注射給藥，劑量為12mg/kg，持續(xù)3天，接著于第5、第7和第9天即在后面間隔的3天以劑量為6mg/kg給藥，隨后每周靜脈注射一次，維持劑量為5-15mg/kg?；蛘?-FU可在患者治療的時(shí)間內(nèi)經(jīng)靜脈注射給藥，每周一次，劑量為15mg/kg。5-FU也可以經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)局部灌注給藥，5-7.5mg/kg，24小時(shí)持續(xù)輸注。5-FU也可經(jīng)口給藥，劑量為15mg/kg，一周一次，或劑量為15mg/kg連續(xù)6天，接著劑量為15mg/kg，一周一次。
5-FU通常與亞葉酸一起給藥。為了避免疑惑，本發(fā)明的聯(lián)合治療包括5-FU與或不與亞葉酸一起使用。
亞葉酸可依照任何已知的給藥途徑和劑量給予。當(dāng)與5-FU聯(lián)合使用時(shí)，亞葉酸(甲酰四氫葉酸)以亞葉酸鈣并經(jīng)靜脈內(nèi)便利地經(jīng)予。例如，亞葉酸鈣可按200mg/m2的劑量經(jīng)緩慢靜脈注射給予，接著立即經(jīng)靜脈注射給予初始劑量為370mg/m2的5-FU。由于溶液的鈣含量，亞葉酸的注射給予不應(yīng)快于3-5分鐘。每日重復(fù)該治療，持續(xù)5日。在21-28天的無治療間隔后，可給予后面的療程。
或者可以使用下列治療方案亞葉酸500mg/m2，2小時(shí)內(nèi)輸注給予，每周一次，持續(xù)6周，同時(shí)在該6周治療期間的中間經(jīng)靜脈一次性大容量濃注給予5-FU 500mg/m2。
或者可以使用下列治療方案亞葉酸200mg/m2，2小時(shí)內(nèi)靜脈輸注，接著經(jīng)靜脈一次性大容量濃注400mg/m2的5-FU，然后經(jīng)靜脈22小時(shí)輸注600mg/m2的5-FU，連續(xù)2天重復(fù)該方案。每2周重復(fù)該周期。
或者5-FU可以卡培他濱(XelodaTM)、替加氟(特別是與尿嘧啶聯(lián)合)或TS-1經(jīng)口給藥?？ㄅ嗨麨I為相對無細(xì)胞毒的氨基甲酸氟嘧啶，其可用作經(jīng)口給予的5-FU前體?？ㄅ嗨麨I可依照任何已知的劑量給藥。例如經(jīng)口給予，劑量為1250mg/m2，一天兩次(相當(dāng)于2500mg/m2的日劑量)，連續(xù)14天，然后休息7天。
本發(fā)明的聯(lián)合治療包括以任何形式給藥(包括在機(jī)體內(nèi)或在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU的前藥和前體形式)、經(jīng)任何途徑給藥、與或不與亞葉酸一起給藥來使用5-FU。
放射治療可依照臨床放射治療中已知的實(shí)踐給予。電離輻射的劑量可以為已知的用于臨床放射治療中的那些劑量。所用的放射治療可包括例如使用γ-射線、X-射線和/或放射性同位素的定向釋放輻射。本發(fā)明也包括DNA損害因素的其它形式如微波和UV-輻射。例如X-射線可以按日劑量1.8-2.0Gy給予，一周5天，持續(xù)5-6周。通常分次照射的總劑量可在45-60Gy范圍。單次較大的劑量如5-10Gy可作為放射治療療程的一部分給予。單劑量可以在操作中給予?？梢允褂贸指罘派渲委?，即在一段時(shí)間內(nèi)定時(shí)地給予小劑量的X-射線，例如在許多天內(nèi)每小時(shí)照射0.1Gy。放射性同位素的劑量范圍變化較大，并取決于同位素的半衰期、所發(fā)射射線的強(qiáng)度和類型以及細(xì)胞的攝取。
上述用于治療或預(yù)防性治療具體疾病必需的各種治療的劑量大小將根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而必然變化。因此最佳劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)師確定。例如，為了減少毒性，可能必需或需要減少上面提到的聯(lián)合治療組分的劑量。
本發(fā)明的聯(lián)合治療包括ZD6126和5-FU；ZD6126和CPT-11；ZD6126、5-FU和CPT-11；ZD6126、5-FU和電離輻射；ZD6126、CPT-11和電離輻射；ZD6126、5-FU、CPT-11和電離輻射。其中這些藥物可按任何順序分別或貫序給予，或可同時(shí)給予。如上所述，對于各聯(lián)合治療，5-FU可與或不與亞葉酸一起給予。當(dāng)使用電離輻射時(shí)，也可與ZD6126、5-FU和/或CPT-11按任何順序分別或貫序給予，或可同時(shí)給予。
本發(fā)明涉及ZD6126或其鹽與5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11中之一的聯(lián)合藥物。用于藥用組合物的ZD6126的鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，但其它鹽可用于制備ZD6126及其藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽可由提供藥學(xué)上可接受陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿形成。這類由無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或例如由甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
根據(jù)WO 99/02166、ZD6126可按照以下方法制備。
在惰性氣氛下，將N-乙?；锼纱?30.0g，83.9mmol)溶解入乙腈中，經(jīng)注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二-叔丁基-二乙基亞磷酰胺(37.7g，151.4mmol)，于約20℃攪拌該反應(yīng)混合物以完成中間體亞磷酸酯的形成。于約10℃加入氫過氧化異丙苯(24.4g，159.2mmol)，攪拌該反應(yīng)混合物直到氧化完成。加入乙酸丁酯(50ml)和氫氧化鈉溶液(250ml，1M)，攪拌該反應(yīng)混合物并棄去水相。用氫氧化鈉溶液(2×250ml，1M)和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)溶液。于約15℃加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。在大氣壓下蒸餾該反應(yīng)混合物，ZD6126結(jié)晶并在室溫下分離。
下面的試驗(yàn)用于證明ZD6126與5-FU和CPT-11聯(lián)合使用的活性。
在裸小鼠中人LS-174T結(jié)腸腫瘤的異種移植將1×107的LS-174T人結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞用0.2ml的RPMI培養(yǎng)基經(jīng)皮下接種于裸小鼠右側(cè)脅腹部。
當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)到約400mm3時(shí)開始治療(第1天)。將小鼠隨機(jī)分成6組，每組15-18只小鼠。治療方案總結(jié)在表1中。
第1組-對照組。
第2組-每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受腹膜內(nèi)(IP)注射ZD6126，劑量為200mg/kg。
第3組-每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受靜脈內(nèi)(IV)注射5-FU，劑量為75mg/kg。
第4組-每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天單獨(dú)接受IV注射CPT-11，劑量為25mg/kg。
第5組-每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受IP注射ZD6126，劑量為200mg/kg，且每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受IV注射5-FU，劑量為75mg/kg。
第6組-每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受IP注射ZD6126，劑量為200mg/kg，且每周一次連續(xù)3周于第1、8和15天接受IV注射CPT-11，劑量為25mg/kg。
在第5和第6組中，當(dāng)動(dòng)物在同一天接受ZD6126和CPT-11或5-FU時(shí)，在給予CPT-11或5-FU 2小時(shí)后給予ZD6126。
表1
NA＝不適用對所有動(dòng)物，用卡鉗每周兩次測量腫瘤大小，腫瘤體積(mm3)依照下式估算{[(長×寬的平方根)×(長×寬)]×0.5236}。當(dāng)小鼠腫瘤生長超過體重的10％時(shí)，將小鼠處死。
治療功效根據(jù)相對于溶媒處理小鼠治療小鼠的腫瘤體積結(jié)果評估，并以生長延遲表示。生長延遲(T-C)以治療組(T)和溶媒對照組(C)達(dá)到2cm3腫瘤大小所需中位生長時(shí)間之差計(jì)算。
結(jié)果表2用ZD6126單獨(dú)治療或與5-FU或CPT-11聯(lián)合治療對裸小鼠中異種移植的SC LS-174T腫瘤生長的治療效果。
與對照組腫瘤比較，用ZD6126、5-FU或CPT-11治療分別導(dǎo)致8天、5天和8天的腫瘤生長延遲(T-C)。ZD6126和5-FU的聯(lián)合治療導(dǎo)致13天的腫瘤生長延遲(T-C)，大于由ZD6126或5-FU單獨(dú)使用導(dǎo)致的生長延遲。ZD6126和CPT-11的聯(lián)合治療導(dǎo)致13天的腫瘤生長延遲(T-C)，大于由CPT-11或ZD6126單獨(dú)使用導(dǎo)致的生長延遲。
在人結(jié)腸直腸癌的LS 174T小鼠異種移植模型中，與5-FU或CPT-11聯(lián)合的ZD6126比任何一種藥物單獨(dú)使用導(dǎo)致的腫瘤生長延遲更大。
可使用類似試驗(yàn)在這種動(dòng)物模型中觀察ZD6126、CPT-11和5-FU聯(lián)合治療的效果。
權(quán)利要求
1.ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一在制備用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，所述用途用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗腫瘤作用。
3.權(quán)利要求1的用途，所述用途用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗癌作用。
4.權(quán)利要求1的用途，所述用途用于在溫血?jiǎng)游镏兄委熒婕皩?shí)體瘤的癌癥。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU一起使用。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與CPT-11一起使用。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-FU和CPT-11一起使用。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述溫血?jiǎng)游镉秒婋x輻射治療。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽以分劑量給予所述溫血?jiǎng)游铩?br> 11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的用途，其中所述5-FU以5-FU的前藥形式給予所述溫血?jiǎng)游铩?br> 12.一種藥用組合物，所述組合物包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
13.一種藥用組合物，所述組合物包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
14.一種藥用組合物，所述組合物包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽、5-FU和CPT-11以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
15.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-FU。
16.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽和CPT-11。
17.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽、5-FU和CPT-11。
18.一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，所述方法包括在給予所述動(dòng)物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予該動(dòng)物有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熒婕皩?shí)體瘤的癌癥的方法，所述方法包括在給予所述動(dòng)物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同時(shí)給予該動(dòng)物有效量的ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌。
21.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽在有效量的5-FU給藥之前、之后或同時(shí)給藥。
22.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽在有效量的CPT-11給藥之前、之后或同時(shí)給藥。
23.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽在有效量的5-FU給藥之前、之后或同時(shí)以及有效量的CPT-11給藥之前、之后或同時(shí)給藥。
24.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括給予所述溫血?jiǎng)游镉行Я康碾婋x輻射，其中ZD6126、電離輻射、5-FU和/或CPT-11接任何順序同時(shí)、序貫或分別給予。
25.權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中ZD6126或其藥學(xué)上可接受的鹽以分劑量給予所述溫血?jiǎng)游铩?br> 26.權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述5-FU以5-FU的前藥形式給予所述溫血?jiǎng)游铩?br> 全文摘要
一種在任選用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生血管破壞作用的方法，特別是治療涉及實(shí)體瘤的癌癥如結(jié)腸直腸癌的方法，這類方法包括ZD6126與5－FU聯(lián)合給藥；ZD6126與CPT－11聯(lián)合給藥；以及ZD6126與5－FU和CPT－11聯(lián)合給藥中之一。也要求保護(hù)含有ZD6126和CPT－11；及ZD6126與5－FU和CPT－11中之一的藥用組合物和藥劑盒。還要求保護(hù)ZD6126和5－FU；ZD6126和CPT－11；以及ZD6126與5－FU和CPT－11中之一在制備藥物中的用途，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生血管破壞作用。
文檔編號(hào)A61K31/506GK1835757SQ200480023133
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者A·J·瑞安 申請人:安吉奧金尼藥品有限公司