使用溴結(jié)構(gòu)域和額外終端(bet)蛋白抑制劑的用于癌癥的組合療法
【專利摘要】本發(fā)明提供使用溴結(jié)構(gòu)域和額外終端BET蛋白抑制劑與某些化學治療藥物的組合治療癌癥的方法。
【專利說明】使用溴結(jié)構(gòu)域和額外終端(BET)蛋白抑制劑的用于癌癥的組 合療法
[0001 ] 相關(guān)申請
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2013年11月8日提交的美國臨時申請第61/901， 908號的益處，所述美國臨時申請的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
[0003] 政府支持
[0004] 本發(fā)明在政府支持下在由國家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授 予的撥款號CA122794、CA140594、CA137181、CA137008、CA147940、CA137008-01、 1U01CA141576下和在由Lung SPORE授予的撥款號P50CA090578下作出。政府擁有本發(fā)明中 的某些權(quán)利。
【背景技術(shù)】
[0005] 癌癥作為一個群組占每年所有死亡原因的約13%，其中最常見的是:肺癌（140萬 例死亡）、胃癌(740,000例死亡）、肝癌(700,000例死亡）、結(jié)腸直腸癌(610,000例死亡)和乳 癌（460，000例死亡）。三種最常見的兒童癌癥是白血?。?4%)、腦腫瘤（23%)和淋巴瘤 (12%)。兒童癌癥的比率在美國在1975年到2002年之間每年增加0.6%，并且在歐洲在1978 年與1997年之間每年增加1.1 %。這使得侵襲性癌癥成為發(fā)達國家的主導死亡原因并且成 為發(fā)展中國家的第二大死亡原因。
[0006] 已經(jīng)開發(fā)了眾多抗癌藥物，包括激酶抑制劑和抗細胞凋亡劑。然而，其對患者的毒 性依然是主要問題。舉例來說，激酶抑制劑（例如達沙替尼（dasatinib)和埃羅替尼 (erlotinib))用于治療癌癥，但其不良作用仍然是一個嚴重問題。達沙替尼增加了罕見但 嚴重病狀的風險，其中在肺動脈中存在異常高的血壓(肺高血壓，PAH)，而在服用埃羅替尼 的患者中已經(jīng)觀察到嚴重的胃腸道、皮膚和眼部病癥。此外，激酶抑制劑的臨床功效受耐藥 性的發(fā)展所限制。因此，需要鑒別可減輕當前抗癌藥物的限制的新穎并且有效的治療策略。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明至少部分地基于以下出乎意料的發(fā)現(xiàn)：溴結(jié)構(gòu)域和額外終端(BET)蛋白抑 制劑與某些化學治療藥物的組合對治療具有瘤形成的個體特別有效。因此，本發(fā)明提供改 進的治療瘤形成的方法。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，所述方法包含：以有效治療所述瘤形成的 量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與選自由以下組成的群組的激酶抑制劑的組合： MK2206、達沙替尼、AZD6244、克卓替尼（crizotinib)、CYT387、拉帕替尼（Lapatinib)、夫拉 平度(f lavopiridol)、y_27632、埃羅替尼、阿法替尼(Afatinib)、阿西替尼(Axitinib)、伯 舒替尼（Bosutinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、福他替尼（Fostamatinib)、吉非替尼 (Gefitinib)、伊馬替尼（Imatinib)、拉帕替尼、樂伐替尼（Lenvatinib)、木利替尼 (Mubritinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕唑帕尼（Pazopanib)、盧 佐替尼（Ruxolitinib)、索拉非尼（Sorafenib)、舒尼替尼（Sunitinib)、曲妥珠單抗 (Trastuzumab)、凡德他尼(Vandetanib)和維羅非尼(Vemurafenib)。
[0008] 在一些實施例中，所述激酶抑制劑選自由以下組成的群組：克卓替尼、CYT387、拉 帕替尼和夫拉平度。在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與所述激酶抑制劑分開、依序或同 時投與。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供治療瘤形成的方法，其包含：以有效治療所述瘤形成 的量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與抗細胞凋亡劑的組合。在一些實施例中，所 述抗細胞凋亡劑選自由以下組成的群組:ABT263、ABT199、ABT737和奧巴克拉(obatoclax)。 在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與所述抗細胞凋亡劑分開、依序或同時投與。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供治療瘤形成的方法，其包含：以有效治療所述瘤形成 的量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與選自由以下組成的群組的抗瘤形成劑的組 合：長春新堿（vincristine)、依托泊苷（etoposide)、17-AAG、阿德希爾（adrucil )、萬河 (velcade)、SAHA、多希（doxil)、吉西他濱（gemci tabine)、AZD2281、DBZ、異環(huán)磷酰胺 (ifosfamide)、雷利米得(revlimid)、強的松(prednisone)、利妥昔單抗(rituximab)、貝伐 單抗(Bevacizumab)、哌加他尼(Pegaptanib)和雷珠單抗(Ranibizumab)。在一些實施例中， 所述抗瘤形成劑是萬珂或吉西他濱。在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與所述抗瘤形成 劑分開、依序或同時投與。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供治療瘤形成的方法，其包含：向有需要的個體投與有 效量的JQ1和/或其類似物與坦羅莫司（temsirolimus)或BEZ235的組合，其中坦羅莫司或 BEZ235以其單獨不具有抗瘤形成效應(yīng)的劑量投與。在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與 坦羅莫司或BEZ235分開、依序或同時投與。
[0012] 除非另外指示，否則以下實施例同樣適用于本文闡述的本發(fā)明的各種方面。
[0013] 在一些實施例中，所述個體是哺乳動物。在一些實施例中，所述個體是人類患者。 在一些實施例中，所述個體具有選自由以下組成的群組的瘤形成:肺癌;淋巴瘤，包括彌漫 性大B細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt ' s lymphoma);前列腺癌;基底細胞癌;膽道 癌;膀胱癌;骨癌;腦癌;CNS癌;乳癌;子宮頸癌;絨膜癌;結(jié)腸癌;直腸癌;結(jié)締組織癌；消化 系統(tǒng)癌;子宮內(nèi)膜癌;食道癌;眼癌;頭頸癌；胃癌;上皮內(nèi)贅瘤;腎癌;喉癌；白血病;肝癌;肺 癌;血液贅瘤形成；黑素瘤;骨髓瘤;成神經(jīng)細胞瘤；口腔癌；卵巢癌;胰臟癌;成視網(wǎng)膜細胞 瘤;橫紋肌肉瘤;直腸癌;腎癌;呼吸系統(tǒng)癌；肉瘤;皮膚癌；胃癌;睪丸癌；甲狀腺癌;子宮癌； 和泌尿系統(tǒng)癌。在一些實施例中，所述瘤形成是肺癌。在一些實施例中，所述瘤形成是彌漫 性大B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，所述瘤形成是伯基特氏淋巴瘤。
[0014] 在一些實施例中，進一步用另一抗瘤形成療法治療所述個體。在一些實施例中，所 述另一抗瘤形成療法是手術(shù)、輻射療法、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、 輔助療法、免疫療法或其組合。在一些實施例中，JQ1和/或其類似物是JQ1。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供醫(yī)藥組合物。這些組合物包含有效量的JQ1或其類似 物；和選自由以下組成的群組的激酶抑制劑：MK2206、達沙替尼、AZD6244、克卓替尼、 CYT387、拉帕替尼、夫拉平度、y-27632、埃羅替尼、阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、西妥昔單 抗、福他替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕尼單抗、帕 唑帕尼、盧佐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼和維羅非尼。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的一些方面，提供一種試劑盒，其包含含有以下的包裝:含有JQ1或其 類似物的容器；和含有選自由以下組成的群組的激酶抑制劑的容器:M K 2 2 0 6、達沙替尼、 AZD6244、克卓替尼、CYT387、拉帕替尼、夫拉平度、y-27632、埃羅替尼、阿法替尼、阿西替尼、 伯舒替尼、西妥昔單抗、福他替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼 羅替尼、帕尼單抗、帕唑帕尼、盧佐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼和維羅 非尼。
[0017] 本發(fā)明的具體實施例的細節(jié)闡述于本文中。本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)勢從具 體實施方式、圖式、實例和權(quán)利要求書將顯而易見。
【附圖說明】
[0018] 圖1描繪展示激酶抑制劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。低于連接X和Y軸的1到1 線的點是'協(xié)同的'，接近線的點是'累加的'，并且高于其的點是拮抗的。
[0019] 圖2描繪表示抗細胞凋亡劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。
[0020] 圖3描繪表示抗瘤形成劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。
[0021]圖4描繪表示坦羅莫司或BEZ235與JQ1之間的累加效應(yīng)的等效線圖。
[0022]圖5展示單一藥劑的劑量反應(yīng)曲線。
【具體實施方式】
[0023]本發(fā)明至少部分地基于以下出人意料的發(fā)現(xiàn)：溴結(jié)構(gòu)域和額外終端(BET)蛋白抑 制劑與某些化學治療藥物的組合對治療具有瘤形成的個體特別有效。如下文描述的實例中 所展示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑噻吩并-三唑并-1，4-二氮呼(JQ1)與某些化學治療 劑(例如特定激酶抑制劑和抗細胞凋亡劑）當組合投與時的治療功效展現(xiàn)協(xié)同性。因此，JQ1 和/或其類似物與某些激酶抑制劑、抗細胞凋亡劑和其它特定抗瘤形成劑的組合在治療瘤 形成方面比個別治療劑的累加效應(yīng)更有效。
[0024] 本文所述的治療劑的組合的協(xié)同效應(yīng)允許使用較低劑量的一或多種治療劑和/或 頻率較低地向具有瘤形成的個體投與藥劑。能夠利用較低劑量的一或多種治療劑和/或頻 率較低地投與治療劑降低了與向個體投與藥劑相關(guān)的毒性而不降低療法在治療瘤形成方 面的功效。另外，協(xié)同效應(yīng)導致藥劑在預(yù)防、管理或治療瘤形成方面的功效提高。最終，本文 所述的治療劑的組合的協(xié)同效應(yīng)有助于避免或減少與單獨使用任一治療劑相關(guān)的不良或 不希望的副作用。
[0025] 本發(fā)明提供使用JQ1和/或其類似物與某些激酶抑制劑、抗細胞凋亡劑和其它特定 抗瘤形成劑的協(xié)同組合治療瘤形成的方法。如本文所用，瘤形成意指人類或動物的其中存 在異常增殖的細胞和/或組織的疾病狀態(tài)。贅瘤可以是良性的、潛在惡性的（癌前期)或惡性 的(癌癥）。
[0026] 可以用本文所述的組合治療的癌癥的實例包括(但不限于)實體腫瘤和血液癌癥。 實體腫瘤由以下器官的腫瘤例示：乳房、膀胱、骨、腦、中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、結(jié)締組 織、內(nèi)分泌腺(例如，甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)）、食道、子宮內(nèi)膜、生殖細胞、頭頸、腎、肝、肺、喉 和下咽、間皮瘤、肌肉、卵巢、胰臟、陰莖、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸 尿管、陰道和外陰。還包括由成視網(wǎng)膜細胞瘤和韋爾姆斯氏瘤(Wilms'tumor)例示的遺傳性 癌癥。另外，包括所述器官中的原發(fā)腫瘤以及遠端器官中的相應(yīng)繼發(fā)腫瘤（"腫瘤轉(zhuǎn)移"）。
[0027] 血液癌癥由白血病和淋巴瘤的侵襲性和惰性形式，也就是以下各病例示：彌漫性 大B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease)、慢性和急性骨髓性白血病(CML/ AML)、急性成淋巴細胞性白血?。ˋLL)、慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、霍奇金氏病 (Hodgkin's disease)、伯基特氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和T細胞淋巴瘤。還包括骨髓發(fā)育不 良綜合癥、漿細胞瘤形成、副腫瘤綜合癥、未知原發(fā)位點的癌癥以及AIDS相關(guān)惡性腫瘤。
[0028] 可以用本文所述的組合治療的良性贅瘤的實例包括(但不限于）良性軟組織腫瘤、 骨腫瘤、腦和脊髓腫瘤、眼瞼和眼眶腫瘤、肉芽腫瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成、 鼻息肉、垂體腫瘤、泌乳素瘤、假腦瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲狀腺結(jié)節(jié)、胰臟囊性贅瘤、 血管瘤、聲帶結(jié)節(jié)、息肉和囊腫、卡斯特萊曼病(Castleman disease)、慢性藏毛病、皮膚纖 維瘤、毛發(fā)囊腫、化膿性肉芽腫瘤以及幼年型息肉綜合癥。
[0029] BET(溴結(jié)構(gòu)域和額外終端)蛋白是構(gòu)成47種含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的較大家族的子 集的四種緊密相關(guān)的含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)。溴結(jié)構(gòu)域是使含溴結(jié) 構(gòu)域的蛋白質(zhì)靶向組蛋白并且因此影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的乙酰基-賴氨酸結(jié)合口袋。BET 蛋白溴結(jié)構(gòu)域與染色質(zhì)的結(jié)合調(diào)芐基因表達，并且所述結(jié)合的小分子抑制對基因表達產(chǎn)生 選擇性效應(yīng)。BET溴結(jié)構(gòu)域的小分子抑制導致選擇性殺死寬范圍的血液惡性腫瘤和實體腫 瘤內(nèi)的腫瘤細胞。本領(lǐng)域中已知的BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的非限制性實例包括已經(jīng)描述于US 2013/0184264中的JQ1和其類似物，所述專利的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。因此， 在一些實施例中，本發(fā)明的方法、醫(yī)藥組合物和試劑盒包含US 2013/0184264中描述并且以 引用的方式并入本文中的BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。本發(fā)明進一步涵蓋此類化合物的醫(yī)藥學上 可接受的鹽。在一些實施例中，本發(fā)明的方法、醫(yī)藥組合物和試劑盒包含JQ1或其醫(yī)藥學上 可接受的鹽。
[0030] 如本文所用，"激酶"是指催化Y -磷酸酯從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)和肽中的Ser/Thr或 Tyr的側(cè)鏈上的羥基并且密切參與對各種重要細胞功能的控制的一大類酶，所述細胞功能 可能最值得注意的是:信號轉(zhuǎn)導、分化和增殖。據(jù)估算在人體中存在約2,000種不同蛋白激 酶，并且盡管其中的每一者使特定蛋白質(zhì)/肽底物磷酸化，但其都結(jié)合高度保守口袋中的相 同第二底物ATP。約50%的已知致癌基因產(chǎn)物是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶PTK并且其激酶活性已經(jīng) 展示可引起細胞轉(zhuǎn)化。
[0031] 在一些實施例中，JQ1和/或其類似物以有效治療瘤形成的量與選自由以下組成的 群組的激酶抑制劑組合投與:MK2206、達沙替尼、AZD6244(司美替尼（Selumetinib))、克卓 替尼、CYT387、拉帕替尼、夫拉平度、y-27632、埃羅替尼、阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、西 妥昔單抗、福他替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕尼 單抗、帕唑帕尼、盧佐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼和維羅非尼。在一些 實施例中，激酶抑制劑選自由以下組成的群組:MK2206、達沙替尼、AZD6244(司美替尼）、克 卓替尼、CYT387、拉帕替尼和夫拉平度。
[0032] 如下文描述的實例中所示，多種激酶抑制劑，包括MK2206、達沙替尼、AZD6244(司 美替尼)和克卓替尼當與JQ1組合投與時得到協(xié)同反應(yīng)。在不希望受理論束縛的情況下，激 酶活化彼此和然后在核中終止的類似路徑，其中信號通過轉(zhuǎn)錄因子而作用。因為JQ1靶向 BRD4,其是多種轉(zhuǎn)錄因子的關(guān)鍵銜接子，所以鑒于本文所述的數(shù)據(jù)，當本文所述的激酶抑制 劑與JQ1組合投與時預(yù)期有協(xié)同反應(yīng)。
[0033]在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與抗細胞凋亡劑組合投與。如本文所用，抗細 胞凋亡劑是抑制細胞凋亡的藥劑。此類藥劑可以是小有機或無機分子。其還可以是自然界 中的核酸或肽?？辜毎蛲鰟┑姆窍拗菩詫嵗?8了263^81'199^8了737^8了737和奧巴 克拉。
[0034]在不希望受理論束縛的情況下，假設(shè)在JQ1強烈觸發(fā)G1停滯時，抗細胞凋亡抑制劑 推進細胞進入完全細胞死亡。因此，當抗細胞凋亡劑與JQ1組合投與時預(yù)期有協(xié)同反應(yīng)。
[0035]在一些實施例中，JQ1和/或其類似物以有效治療瘤形成的量與選自由以下組成的 群組的抗瘤形成劑組合投與：長春新堿、依托泊苷、17-AAG、阿德希爾、萬珂、SAHA、多希、吉 西他濱、AZD2281 (奧拉帕尼（01&?&413))、082、異環(huán)磷酰胺、雷利米得（來那度胺 (lenalidomide))、強的松、利妥昔單抗、貝伐單抗、哌加他尼和雷珠單抗。在一些實施例中， 抗瘤形成劑選自由以下組成的群組:長春新堿、依托泊苷、17-AAG、阿德希爾、萬珂和吉西他 濱。
[0036]在不希望受理論束縛的情況下，假設(shè)因為靶向DNA復制的化合物展示與JQ1的協(xié)同 反應(yīng)(例如，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，例如依托泊苷），所以靶向DNA復制的其它化合物（例如多 希、AZD2281和異環(huán)磷酰胺）當與JQ1組合投與時也預(yù)期可展現(xiàn)協(xié)同反應(yīng)。
[0037]在一些實施例中，JQ1和/或其類似物與坦羅莫司或BEZ235組合投與，其中坦羅莫 司或BEZ235以其單獨不具有抗瘤形成效應(yīng)的劑量投與。如下文描述的實例中所展示，坦羅 莫司和BEZ235在其單獨不具有效應(yīng)的劑量下增加JQ1的效應(yīng)。坦羅莫司的推薦劑量是每周 一次經(jīng)30-60分鐘IV輸注25mg。因此，在一些實施例中，坦羅莫司以每周20mg、15mg、10mg或 5mg的劑量與JQ1-起投與，在一些實施例中，每周一次經(jīng)30-60分鐘IV輸注。在一些實施例 中，BEZ235 以每天一次經(jīng)口 50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、 500mg、650mg、700mg、750mg 或 800mg 的劑量與 JQ1 -起投與。
[0038] 如本文所用，術(shù)語"組合"是指使用多于一種治療劑。使用術(shù)語"組合"不限制向具 有瘤形成的個體投與治療劑的次序。第一治療劑(例如JQ1或其類似物)可以在向具有瘤形 成的個體投與本文所述的第二治療劑(例如激酶抑制劑、抗細胞凋亡劑或抗瘤形成劑)之前 (例如，在之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、 48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周）；與投與所述第二治療劑 同時;或在投與所述第二治療劑之后(例如，在之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2 小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8 周或12周)投與。因此，JQ1和/或其類似物可以與本文所述的第二治療劑(例如激酶抑制劑、 抗細胞凋亡劑或抗瘤形成劑)分開、依序或同時投與。
[0039] 預(yù)期被投藥的"個體"包括(但不限于)人類;商業(yè)相關(guān)哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿 羊、山羊、貓和/或狗;和禽類，例如，商業(yè)相關(guān)禽類，例如雞、鴨、鵝和/或火雞。需要治療的個 體是鑒別為具有瘤形成的個體，即，已經(jīng)由醫(yī)生(例如，使用本領(lǐng)域中熟知的方法)診斷為具 有瘤形成的個體。在一些實施例中，需要治療的個體是疑似具有或罹患瘤形成的個體，例如 呈現(xiàn)一或多種指示瘤形成的癥狀的個體。術(shù)語"需要治療的個體"進一步包括曾經(jīng)具有瘤形 成但其癥狀已經(jīng)改善的人。瘤形成的一或多種癥狀或臨床特征取決于腫瘤的類型和位置。 舉例來說，肺腫瘤可能會導致咳嗽、呼吸短促或胸部疼痛。結(jié)腸腫瘤可能會導致體重減輕、 腹瀉、便秘、缺鐵性貧血和大便帶血。以下癥狀在大多數(shù)腫瘤的情況下出現(xiàn):發(fā)冷、疲乏、發(fā) 熱、食欲不振、不適、盜汗和體重減輕。
[0040]如本文所用，術(shù)語"投與（administer/administering/administration)" 是指植 入、吸收、攝取、注入或吸入一或多種治療劑。
[0041 ] 如本文所用，術(shù)語"治療（treatment/treat/treat ing)"是指逆轉(zhuǎn)、緩解、延遲瘤形 成的發(fā)作或抑制瘤形成的進展。在一些實施例中，治療可以在一或多種征象或癥狀已經(jīng)出 現(xiàn)或已經(jīng)被觀察到之后投與。在其它實施例中，治療可以在不存在瘤形成的征象或癥狀的 情況下投與。舉例來說，治療可以在癥狀發(fā)作之前向易感個體(例如，根據(jù)癥狀病史和/或根 據(jù)遺傳學或其它易感性因素)投與。還可以在癥狀已經(jīng)消退之后繼續(xù)進行治療，例如以延遲 或預(yù)防復發(fā)。
[0042] "有效量"是指足以引發(fā)所要生物反應(yīng)，即，治療瘤形成的量。如本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員將了解，本文所述的化合物的有效量可以取決于例如以下的因素而變化:所要生物端 點、化合物的藥物動力學、正治療的病狀、投藥模式以及個體的年齡和健康。有效量包括(但 不限于)減緩、減少、抑制、改善或逆轉(zhuǎn)一或多種與瘤形成相關(guān)的癥狀所需的量。舉例來說， 在治療瘤形成中，此類術(shù)語可以指腫瘤大小的減小。
[0043] 化合物的有效量可以在一或多個劑量投與中從約0.001mg/kg到約1000mg/kg變 化，持續(xù)一或幾天（取決于投藥模式）。在某些實施例中，有效量從約〇.〇〇lmg/kg到約 1000mg/kg、從約 0 .Olmg/kg 到約 750mg/kg、從約 0 ? lmg/kg 到約 500mg/kg、從約 1 .Omg/kg 到約 250mg/kg、和從約 10 ? 0mg/kg到約 150mg/kg 變化。
[0044] 在一些實施例中，進一步用一或多種額外抗瘤形成療法治療個體。舉例來說，個體 可以經(jīng)歷手術(shù)、福射療法、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、輔助療法、免 疫療法或其組合。
[0045] 本文提供的化合物可以通過任何途徑投與，所述途徑包括經(jīng)腸(例如，經(jīng)口）、非經(jīng) 腸、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、室內(nèi)、經(jīng)皮、皮內(nèi)、經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局 部(如通過散劑、軟膏、乳膏和/或滴劑）、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、舌下;通過氣管內(nèi)滴注、支氣管 滴注和/或吸入;和/或以口腔噴霧、鼻腔噴霧和/或氣霧劑形式。特別預(yù)期的途徑是經(jīng)口投 藥、靜脈內(nèi)投藥(例如，全身性靜脈內(nèi)注射）、借助血液和/或淋巴供應(yīng)區(qū)域性投藥、和/或直 接投藥到受影響位點。一般來說，最適當?shù)耐端幫緩綄⑷Q于多種因素，包括藥劑的性質(zhì) (例如，其在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性）和/或個體的情況（例如，個體是否能夠耐受經(jīng)口投 藥)。
[0046] 實現(xiàn)有效量所需的化合物的確切量將隨各個體而變化，取決于例如個體的物種、 年齡和一般情況、副作用或病癥的嚴重程度、特定化合物的身份、投藥模式等。所要劑量的 遞送可以是一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每隔兩天、每周、每兩周、每三周或每 四周。在某些實施例中，所要劑量可以使用多次投藥遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六 次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或超過十四次投藥）。
[0047] 在某些實施例中，用于向70kg成年人一天一或多次投藥的化合物的有效量可以包 含每個單位劑型約0 ? OOOlrng到約3000mg、約0 .OOOlmg到約2000mg、約0 ? OOOlmg到約lOOOrng、 約0 ? OOlmg到約 lOOOrng、約0 ? Olmg到約 lOOOrng、約0 ? lmg到約 lOOOrng、約 lmg到約 lOOOrng、約 lmg到約100mg、約1 Omg到約1 OOOrng、或約100mg到約1 OOOrng化合物。
[0048] 在某些實施例中，本文提供的化合物可以按足以一天一或多次遞送每天約 0.00 lmg/kg到約 100mg/kg、約0 .Olmg/kg 到約50mg/kg、優(yōu)選約0 ? lmg/kg 到約40mg/kg、優(yōu)選 約0? 5mg/kg到約 30mg/kg、約0.01mg/kg到約 10mg/kg、約0? lmg/kg到約 10mg/kg、并且更優(yōu)選 約lmg/kg到約25mg/kg個體體重的劑量水平投與，以獲得所要治療效果。
[0049] 應(yīng)了解，如本文所述的劑量范圍提供向成人投與所提供醫(yī)藥組合物的指南。向例 如兒童或青少年投與的量可以由開業(yè)醫(yī)生或本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并且可以低于向成人投 與的量或與向成人投與的量相同。
[0050] 本文所述的醫(yī)藥組合物可以通過藥理學領(lǐng)域中已知的任何方法制備。一般來說， 此類制備方法包括以下步驟:使活性成分(例如JQ1或其類似物)與載劑或賦形劑和/或一或 多種其它輔助成分結(jié)合，和然后必要和/或需要時，使產(chǎn)物成形和/或包裝成所要單或多劑 量單位。醫(yī)藥組合物可以按散裝形式、按單一單位劑量形式和/或按多個單一單位劑量形式 制備、包裝和/或銷售。如本文中所用，"單位劑量"是包含預(yù)定量的活性成分的醫(yī)藥組合物 的個別量?；钚猿煞值牧客ǔ５扔趯⑾騻€體投與的活性成分的劑量和/或這個劑量的適宜 部分，例如這個劑量的二分之一或三分之一。
[0051] 本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以包括醫(yī)藥學上可接受的載劑或稀釋到醫(yī)藥學上可接受的 載劑中。如本文所用，術(shù)語"醫(yī)藥學上可接受的載劑"意指一或多種相容填充劑、稀釋劑或其 它此類物質(zhì)，其適用于向人類或其它哺乳動物(例如狗、貓或馬)投藥。術(shù)語"載劑"表示天然 或合成的有機或無機成分，活性成分與所述載劑組合以促進應(yīng)用。載劑能夠與本發(fā)明的制 劑和與彼此共混，其方式為使得不存在將會實質(zhì)上削弱所要醫(yī)藥功效或穩(wěn)定性的相互作 用。適用于經(jīng)口、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等調(diào)配物的載劑可以見于雷明頓氏醫(yī)藥科學 (Remington's Pharmaceutical Sciences)，馬克出版公司（Mack Publishing Company), 伊斯頓(Easton),賓夕法尼亞州(Pa)中。
[0052]通過以下實例進一步說明本發(fā)明，所述實例決不應(yīng)理解為進一步限制。在整個本 申請中引用的所有參考文獻(包括文獻參考、授予的專利、公開的專利申請以及共同待決專 利申請)的全部內(nèi)容特此以引用的方式明確地并入。
[0053] 實例 [0054]材料和方法
[0055] 針對含有p53/kRas突變的H2122人類肺癌系和m855小鼠GEM系剖析化合物。還針對 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤細胞系0(：1-1^1、0(：1-1^3、0(：1-1^4、0(：1-1^7、3-0見4、31]-0見6、31]-017、耶11、1(422、1]2932和1'〇16(1〇以及針對伯基特氏淋巴瘤細胞系1^」1和0 &46剖析化合物。 [0056] 使用伯騰(Biotek)EL406,將含有20-60,000個細胞/毫升的50此細胞培養(yǎng)基分布 到白色384孔Nunc板(賽默(Thermo))中。懸浮細胞然后立即接受化合物，同時給予粘附細胞 系一小時以再附著到板的表面，隨后進行化合物添加。將待測試的化合物溶解于DMS0中，并 且列陣于384孔化合物儲存板(葛萊娜(Greiner))上。每個化合物板接受5點劑量反應(yīng)中的 一種化合物，所述劑量反應(yīng)大致集中于既定化合物對于既定細胞系的IC50上。
[0057] 在Janus MDT工作站（珀金埃爾默（Perkin Elmer))上使用100nl 384或96孔針轉(zhuǎn) 移歧管將化合物陣列分布到分析板。通過直接釘'正向'化合物和將'反向'化合物板向后 釘，除了其自身的一式四份5點劑量反應(yīng)中的每種化合物之外，實現(xiàn)一組一式8份的所有5X 5化合物濃度。
[0058]在添加化合物之后，將細胞板在370C培育箱中培育72小時。使用ATPlite(珀金埃 爾默)根據(jù)制造商方案評估細胞存活率。在CalcuSyn中利用由周-塔拉利(Chou-Talalay)呈 現(xiàn)的中值效應(yīng)原理分析數(shù)據(jù)，并且使用GraphPad Prism軟件進行可視化。所評估的關(guān)鍵參 數(shù)是組合指數(shù)和劑量減少指數(shù)。
[0059] ATPlite 分析
[0060] 使用伯騰EL406,將含有20-60,000個細胞/毫升的50此細胞培養(yǎng)基分布到白色384 孔Nunc板(賽默）中。緊接在接種之后，在Janus MDT工作站(珀金埃爾默)上使用100nl384孔 針轉(zhuǎn)移歧管將溶解于DMS0中的化合物分布到板。將儲備液以10點一式四份于DMS0儲備液中 的劑量反應(yīng)列陣于384孔葛萊娜化合物板中。在添加化合物之后，將細胞板在370C培育箱中 培育72小時。使用ATPlite(珀金埃爾默)評估細胞存活率，并且使用GraphPad Prism軟件分 析數(shù)據(jù)。
[0061]結(jié)果：
[0062]圖1描繪展示激酶抑制劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。低于連接X和Y軸的1到1 線的點是'協(xié)同的'，接近線的點是'累加的'，并且高于其的點是拮抗的。
[0063]圖2描繪表示抗細胞凋亡劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。
[0064]圖3描繪表示抗瘤形成劑與JQ1之間的協(xié)同性的等效線圖。
[0065]圖4描繪表示坦羅莫司或BEZ235與JQ1之間的累加效應(yīng)的等效線圖。
[0066]圖5展示單一藥劑的劑量反應(yīng)曲線。
[0067] 表1:藥物組合的平均CI值
[0070] 等效物和范圍
[0071] 在權(quán)利要求書中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則例如"一（a/ an)"和"所述"的冠詞可以意指一或大于一。除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否 則如果一個、一個以上或所有的群組成員存在、使用于既定產(chǎn)品或方法中或另外與其有關(guān)， 那么在群組的一或多個成員之間包括"或"的權(quán)利要求書或說明書被視為滿足。本發(fā)明包括 群組中恰好一個成員存在、使用于既定產(chǎn)品或方法中或另外與其有關(guān)的實施例。本發(fā)明包 括一個以上或所有的群組成員存在、使用于既定產(chǎn)品或方法中或另外與其有關(guān)的實施例。
[0072] 此外，本發(fā)明涵蓋其中來自一或多條所列權(quán)利要求的一或多個限制、要素、條款和 描述性用語被引入到另一條權(quán)利要求中的所有變化、組合和排列。舉例來說，附屬于另一權(quán) 利要求的任何權(quán)利要求可以經(jīng)修改以包括在附屬于同一基本權(quán)利要求的任何其它權(quán)利要 求中可見的一或多個限制。在要素以清單形式（例如以馬庫什群組(Markush group)形式） 呈現(xiàn)時，所述要素的每一子組也被公開，并且可以從所述群組去除任何要素。應(yīng)理解，一般 來說，在本發(fā)明或本發(fā)明的方面被稱為包含具體要素和/或特征時，本發(fā)明的或本發(fā)明的方 面的某些實施例由此類要素和/或特征組成或主要由此類要素和/或特征組成。出于簡單的 目的，那些實施例尚未專門地以這些詞語闡述在本文中。還應(yīng)注意，術(shù)語"包含"和"含有"打 算為開放的并且允許包括額外要素或步驟。在給出范圍時，包括端點。此外，除非另外指明 或另外從上下文和本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的理解顯而易見，否則表示為范圍的值可以在本 發(fā)明的不同實施例中采用所述范圍內(nèi)的任何特定值或子范圍，除非上下文另外明確規(guī)定， 否則達到所述范圍下限的單位的十分之一。
[0073] 本申請?zhí)峒案鞣N頒予的專利、公開的專利申請、雜志文章和其它出版物，其都以引 用的方式并入本文中。如果任何并入的參考文獻與本說明書之間存在沖突，那么應(yīng)以本說 明書為準。另外，屬于現(xiàn)有技術(shù)內(nèi)的本發(fā)明的任何具體實施例可以從權(quán)利要求中的任何一 或多者明確排除。因為此類實施例被認為是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，所以其可以被 排除，即使所述排除在本文中并未明確闡述。本發(fā)明的任何具體實施例可以出于任何原因 從任何權(quán)利要求排除，無論與現(xiàn)有技術(shù)的存在相關(guān)與否。
[0074] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員頂多使用常規(guī)實驗即可識別或能夠確定本文所述的特定實施 例的許多等效物。本文所述的本發(fā)明的實施例的范圍并不打算限于上述描述，而是實際上 如所附權(quán)利要求書中所闡述。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解，可以在不脫離如隨附權(quán)利要 求書中定義的本發(fā)明的精神或范圍的情況下對本說明書作出各種改變和修改。
【主權(quán)項】
1. 一種治療瘤形成的方法，其包含： 以有效治療所述瘤形成的量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與選自由以下組 成的群組的激酶抑制劑的組合：MK2206、達沙替尼（(1&8&^1^13)、4206244、克卓替尼 (crizotinib)、CYT387、拉帕替尼（Lapatinib)、夫拉平度（f lavopiridol)、y_27632、埃羅替 尼（erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、阿西替尼(Axitinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、西妥 昔單抗（061：111；[111313)、福他替尼（？08七311131：；[11；[13)、吉非替尼（66；1^1：；[11；[13)、伊馬替尼 (111^1：；[11；[13)、拉帕替尼、樂伐替尼（1^11￥31：；[11；[13)、木利替尼（111131'；[1：；[11；[13)、尼羅替尼 (Nilotinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、盧佐替尼(Ruxolitinib)、 索拉非尼（Sorafenib)、舒尼替尼（Sunitinib)、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、凡德他尼 (\^11(16七&11；[13)和維羅非尼（￥61]111瓜€611；[13) 02. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激酶抑制劑選自由以下組成的群組：克卓替 尼、CYT387、拉帕替尼和夫拉平度。3. 根據(jù)權(quán)利要求1到2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中JQ1和/或其類似物與所述激酶 抑制劑分開、依序或同時投與。4. 一種治療瘤形成的方法，其包含： 以有效治療所述瘤形成的量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與抗細胞凋亡劑 的組合。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗細胞凋亡劑選自由以下組成的群組： ABT263、ABT199、ABT737 和奧巴克拉（obatoclax)。6. 根據(jù)權(quán)利要求4到5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中JQ1和/或其類似物與所述抗細 胞凋亡劑分開、依序或同時投與。7. -種治療瘤形成的方法，其包含： 以有效治療所述瘤形成的量向有需要的個體投與JQ1和/或其類似物與選自由以下組 成的群組的抗瘤形成劑的組合:長春新堿(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、17-AAG、 阿德希爾（adrucil)、萬河（velcade)、SAHA、多希（doxi 1)、吉西他濱（gemcitabine)、 AZD2281、DBZ、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide)、雷利米得(revlimid)、強的松(prednisone)、利妥 昔單抗（rituximab)、貝伐單抗（Bevacizumab)、哌加他尼（Pegaptanib)和雷珠單抗 (Ranibizumab)〇8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述抗瘤形成劑是萬珂或吉西他濱。9. 根據(jù)權(quán)利要求7到8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中JQ1和/或其類似物與所述抗瘤 形成劑分開、依序或同時投與。10. -種治療瘤形成的方法，其包含： 向有需要的個體投與有效量的JQ1和/或其類似物與坦羅莫司（temsirolimus)或 BEZ235的組合，其中坦羅莫司或BEZ235以其單獨不具有抗瘤形成效應(yīng)的劑量投與。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中JQ1和/或其類似物與坦羅莫司或BEZ235分開、依 序或同時投與。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體是哺乳動物。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述個體是人類患者。14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個體具有選自由以下組 成的群組的瘤形成:肺癌;淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt' s lymphoma);前列腺癌;基底細胞癌;膽道癌;膀胱癌;骨癌;腦癌;CNS癌;乳癌;子宮頸癌； 絨膜癌；結(jié)腸癌；直腸癌；結(jié)締組織癌；消化系統(tǒng)癌;子宮內(nèi)膜癌;食道癌；眼癌；頭頸癌；胃 癌;上皮內(nèi)贅瘤；腎癌；喉癌；白血病;肝癌;肺癌;血液贅瘤形成；黑素瘤;骨髓瘤;成神經(jīng)細 胞瘤；口腔癌;卵巢癌;胰臟癌;成視網(wǎng)膜細胞瘤;橫紋肌肉瘤;直腸癌;腎癌;呼吸系統(tǒng)癌；肉 瘤;皮膚癌；胃癌;睪丸癌；甲狀腺癌;子宮癌;和泌尿系統(tǒng)癌。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述瘤形成是肺癌。16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述瘤形成是彌漫性大B細胞淋巴瘤。17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述瘤形成是伯基特氏淋巴瘤。18. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其進一步包含用另一抗瘤形成療 法治療所述個體。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述另一抗瘤形成療法是手術(shù)、輻射療法、化學 療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、輔助療法、免疫療法或其組合。20. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述JQ1和/或其類似物是 JQl〇21. -種醫(yī)藥組合物，其包含有效量的 (a) JQl或其類似物;和 (b) 選自由以下組成的群組的激酶抑制劑：MK2206、達沙替尼、AZD6244、克卓替尼、 CYT387、拉帕替尼、夫拉平度、y-27632、埃羅替尼、阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、西妥昔單 抗、福他替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕尼單抗、帕 唑帕尼、盧佐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼和維羅非尼。22. -種試劑盒，其包含含有以下的包裝： (a) 含有JQ1或其類似物的容器;和 (b) 含有選自由以下組成的群組的激酶抑制劑的容器:MK2206、達沙替尼、AZD6 244、克 卓替尼、CYT387、拉帕替尼、夫拉平度、y-27632、埃羅替尼、阿法替尼、阿西替尼、伯舒替尼、 西妥昔單抗、福他替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕 尼單抗、帕唑帕尼、盧佐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼和維羅非尼。
【文檔編號】C07D487/14GK105849110SQ201480066883
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年11月7日
【發(fā)明人】J·E·布拉德內(nèi)爾, M·R·麥基翁, M·A·希普, B·沙皮, K·K·王, 陳昭
【申請人】達納-法伯癌癥研究所有限公司