磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的制備方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了合成可用于治療癌癥的包含喹唑啉酮的化合物的方法。此外，還公開了與這些方法有關(guān)的化合物中間體。
【專利說明】磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的制備方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年12月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/919,548的權(quán)益和優(yōu) 先權(quán)，將其公開的內(nèi)容整體引入本申請(qǐng)作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明大體涉及某些磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的合成或制備以及它們的 合成中間體。PI3K的抑制劑，如含喹唑啉-嘌呤基的化合物，可用于治療PI3K介導(dǎo)的疾病如 癌癥。需要制備這些PI3K抑制劑的替代方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了制備某些PI3K抑制劑的方法以及它們的化合物中間體。
[0005] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式I的化合物或其鹽的方法：
[0007]在另一實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式II的化合物或其鹽的方法：
[0009]在一個(gè)備選實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式III的化合物或其鹽的方法：
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式1的化合物的方法或其鹽：
[0013]包括步驟a)將式2的化合物或其鹽：
[0015]和式3的化合物混合：
[0017] 其中合成了式1的化合物或其鹽，其中R1為鹵素;R2選自H和任選取代的CrCs烷基； 且R 3和R4各自獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。
[0018] 在另一實(shí)施方案中，該方法還包括步驟b)將式1的化合物或其鹽和式22的化合物 混合：
[0020] 其中n為0-5;且各R5獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； 且
[0021] 其中合成了式4的化合物或其鹽：
[0023]在另一實(shí)施方案，該方法還包括步驟c)將式4的化合物或其鹽和一種或多種試劑 混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，其中該一種或多種試劑用于 去除氨基保護(hù)基;其中合成了式5的化合物或其鹽：
[0025]步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混合：
[0027]其中X選自鹵素、甲磺?；⒓谆撬狨セ?、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基;且R6為氫或 氨基保護(hù)基;其中合成了式7的化合物或其鹽：
[0029]且如果R6為氨基保護(hù)基，則步驟e)還包括將式7的化合物或其鹽;和一種或多種試 劑混合，其中該一種或多種試劑用于去除氨基保護(hù)基，其中合成了式I的化合物或其鹽：
[0031]在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式8的化合物或其鹽的方法：
[0033]包括步驟a)將式9的化合物或其鹽
[0035] 和式10的化合物混合
[0037]其中合成了式8的化合物或其鹽
[0038]在另一實(shí)施方案中，該方法還包括步驟b)將式8的化合物或其鹽和苯胺混合，其中 合成了式11的化合物或其鹽：
[0040]在另一實(shí)施方案，該方法還包括步驟c)將式11的化合物或其鹽和酸混合，其中合 成了式12的化合物：
[0042]或其鹽;步驟d)將式12的化合物或其鹽和和13的化合物混合
[0044]其中合成了式14的化合物或其鹽
[0046]步驟e)將式14的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式II的化合物或其鹽：
[0048]在一個(gè)備選實(shí)施方案中，本申開了合成式15的化合物或其鹽的方法：
[0050]包括步驟a)將式16的化合物或其鹽：
[0052] 和式10a的化合物混合：
[0054]其中合成了式15的化合物或其鹽。
[0055]在另一實(shí)施方案中，該方法還包括步驟b)將式15的化合物或其鹽和苯胺混合，其 中合成了式17的化合物或其鹽：
[0057]在另一實(shí)施方案，該方法還包括步驟c)將式17的化合物或其鹽和酸混合，其中合 成了式18的化合物或其鹽：
[0059]步驟d)將式18的化合物或其鹽和式13的化合物混合
[0061]其中合成了式(19)的化合物或其鹽：
?且
[0063]步驟e)將式19的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式III的化合物或其鹽：
[0065]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了由本申請(qǐng)公開的方法形成的中間體化合物。在 一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了選自以下的化合物及其鹽：
[0067] 在某些實(shí)施方案中，公開了式(8)、（15)、（14)、（19)、（20)和(21)的化合物。在某些 實(shí)施方案中，公開了式(8)、（15)、（14)、（19)、（20)和(21)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0068] 發(fā)明詳述
[0069] 定義
[0070] 如在本說明書中所使用的，除非在它們所使用的上下文中另有說明，否則以下詞 語和短語通常旨在具有如下含義。
[0071 ]術(shù)語"約"包括且描述了所述值或參數(shù)本身。例如，"約x"包括了描述了 "x"本身。在 具體實(shí)施方案，術(shù)語"約"當(dāng)用于測(cè)量結(jié)果時(shí)，或用于修飾一個(gè)值、單位、常數(shù)或數(shù)值范圍時(shí)， 是指+/-1-10%的變化。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語"約"當(dāng)用于測(cè)量結(jié)果時(shí)，或用于修飾一個(gè) 值、單位、常數(shù)或數(shù)值范圍時(shí)，是指+/_5%的變化。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語"約"當(dāng)用于測(cè)量 結(jié)果時(shí)，或用于修飾一個(gè)值、單位、常數(shù)或數(shù)值范圍時(shí)，是指+/-10%的變化。
[0072] 術(shù)語"之間"包括且描述了所述值或參數(shù)本身。例如，"x和y之間"包括且描述了 "x" 和Y'本身。
[0073] 術(shù)語"和/或"包括可替代的主題以及組合的主題。例如，"x和/或y"，包括"x或y"和 "x 和y"。
[0074] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語〃烷基〃是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的飽和烴。例如， (&-C8)烷基意思是包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、新戊基、己基、異己基和新己基。烷基可為未取代的或任選被一個(gè)或多個(gè)本申請(qǐng)所述 的取代基取代。
[0075] 術(shù)語〃取代的烷基〃是指：1)具有1、2、3、4或5個(gè)選自以下的取代基(在一些實(shí)施方 案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上定義的烷基:烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷 氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。
[0076] 術(shù)語"亞烷基"是指支鏈或非支鏈的飽和烴鏈的二價(jià)基團(tuán)，在一些實(shí)施方案中，具 有1至20個(gè)碳原子(例如，1-10個(gè)碳原子，或者1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子）。此術(shù)語的實(shí)例為如 亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH2CH2_)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-CH2CH 2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。 [0077]術(shù)語〃取代的亞烷基〃是指具有1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代 基)的如上定義的亞烷基，所述取代基如取代的烷基所定義。
[0078]術(shù)語"芳烷基"是指共價(jià)連接至亞烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)，其中芳基和亞烷基是本申 請(qǐng)定義的。"任選取代的芳烷基"是指共價(jià)連接至任選取代的亞烷基基團(tuán)的任選取代的芳基 基團(tuán)。此類芳烷基基團(tuán)的實(shí)例為芐基、苯乙基、3-(4_甲氧基苯基)丙基等。
[0079] 術(shù)語"芳烷氧基"是指基團(tuán)-0-芳烷基。"任選取代的芳烷氧基"是指共價(jià)連接于任 選取代的亞烷基基團(tuán)的任選取代的芳烷基基團(tuán)。此類芳烷基基團(tuán)的實(shí)例為芐氧基、苯乙氧 基等。
[0080] 術(shù)語"烯基"是指支鏈或非支鏈的不飽和烴基的單價(jià)基團(tuán)，具有2至20個(gè)碳原子(在 一些實(shí)施方案中，為2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵，例如， 1、2、或3個(gè)碳-碳雙鍵。在一些實(shí)施方案中，烯基包括乙烯基(_CH=CH2)，1-丙烯基(或烯丙 基，即-CH2CH=CH2)，異丙烯基(-C (CH3) = CH2)，等。
[0081] 術(shù)語〃取代的烯基〃是指具有1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基） 的如上定義的烯基，所述取代基如取代的烷基所定義。
[0082] 術(shù)語"炔基"是指不飽和烴的單價(jià)基團(tuán)，在一些實(shí)施方案中，具有2至20個(gè)碳原子 (在一些實(shí)施方案中，為2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳叁鍵，例 如，1、2、或3個(gè)碳-碳叁鍵。在一些實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包括乙炔基(_C=CH)，炔丙基(或丙 炔基，g卩-C^CCH 3)，等。
[0083]術(shù)語〃取代的炔基〃是指具有1至5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基） 的如上定義的炔基，所述取代基如取代的烷基所定義。
[0084] 術(shù)語〃羥基〃是指基團(tuán)-OH。
[0085] 術(shù)語〃烷氧基〃是指基團(tuán)R-0-，其中R為烷基;且作為實(shí)例包括，甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、1，2_二甲基丁氧 基，等。
[0086] 術(shù)語"取代的烷氧基"是指基團(tuán)R-0-，其中R為取代的烷基，其中取代的烷基、取代 的烯基和取代的炔基如本申請(qǐng)所定義。
[0087]術(shù)語"環(huán)烷基"是指3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，其具有單環(huán)或多稠合環(huán)。此類 環(huán)烷基包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、 和二環(huán)[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基基團(tuán)的環(huán)狀烷基基團(tuán)如茚滿基等，條件是連接點(diǎn)經(jīng)由環(huán) 狀烷基。
[0088] 術(shù)語"環(huán)烯基"是指3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，其具有單環(huán)或多稠合環(huán)并具 有至少一個(gè)雙鍵且在一些實(shí)施方案中具有1至2個(gè)雙鍵。
[0089] 術(shù)語〃取代的環(huán)烷基〃和〃取代的環(huán)烯基〃是指具有1、2、3、4或5個(gè)取代基(在一些實(shí) 施方案中，1、2或3個(gè)取代基）的環(huán)烷基或環(huán)烯基，該取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基 烷基、氣基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基。
[0090] 術(shù)語"芳基"是指具有單個(gè)環(huán)（例如，苯基）或多個(gè)環(huán)（例如，聯(lián)苯基）或多個(gè)稠合 (稠)環(huán)(例如，萘基、荷基和蒽基)的6至20個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳 基包括苯基、勿基、奈基、恩基，等。
[0091] 除非另外被芳基取代基的定義所限定，該芳基可任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基(在 一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基）取代，所述取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷 基、氣基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基。
[0092] 術(shù)語"取代的嘌呤基"是指具有1、2、3、4或5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中1、2或3個(gè) 取代基）的嘌呤基，所述取代基各自獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰 基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜 芳基。在一些實(shí)施方案中，嘌呤基被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代：甲基、乙基、丙基、NH 2 和 N(CH3)2〇
[0093] 術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指具有單環(huán)或多稠合環(huán)的單價(jià)飽和基團(tuán)，其 在環(huán)內(nèi)具有1至40個(gè)碳原子和1至10個(gè)雜原子或具有1至4個(gè)雜原子，各雜原子獨(dú)立選自氮、 硫、磷和氧。
[0094] 除非通過雜環(huán)取代基的定義另有限定，否則這些雜環(huán)基可任選被1至5個(gè)取代基 (在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基)取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、 氣基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳 基和雜芳基。雜環(huán)基的實(shí)例包括四氫呋喃基、嗎啉代、哌啶基，等。
[0095] 術(shù)語"雜芳基"是指包含單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，其在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包含1至15個(gè)碳原 子和1至4個(gè)選自氧、氮、和硫的雜原子。術(shù)語"雜芳基"是術(shù)語"芳香族雜芳基"以及"部分飽 和雜芳基"的上位概念。術(shù)語"芳香族雜芳基"是指其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的雜芳基，而不 考慮連接點(diǎn)。芳香族雜芳基的實(shí)例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。術(shù)語"部分飽和的雜芳 基"是指與基礎(chǔ)的芳香族雜芳基具有等同結(jié)構(gòu)的雜芳基，其在飽和的基礎(chǔ)芳香族雜芳基的 芳環(huán)中已具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。部分飽和的雜芳基的實(shí)例包括二氫吡咯、二氫吡啶、2-氧 代-1，2_二氛吡啶_4_基，等。
[0096]除非通過雜芳基取代基的定義另有限定，否則此類雜芳基基團(tuán)可以任選地由1至5 個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中，1、2、或3個(gè)取代基)取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、 駿基烷基、氣基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、 雜環(huán)基、芳基和雜芳基。這些雜芳基可具有單個(gè)環(huán)（例如，吡啶基或呋喃基）或多稠合環(huán)（例 如，吲嗪基、苯并噻唑基或苯并噻吩基）。氮雜環(huán)基和氮雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吡咯、 咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞 嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異 噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等、以及N-烷氧基含氮雜芳基化合物。
[0097]術(shù)語〃取代的氨基〃是指基團(tuán)-NRR，其中各R獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基和雜環(huán)基，條件是兩個(gè)R基團(tuán)不為氫。除非被定義另外限定，所有取代基可任選進(jìn)一步 被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代:烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷 氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。
[0098] 術(shù)語〃羧基烷基〃是指基團(tuán)-C(0)0_烷基或-C(0)0_環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如本 申請(qǐng)定義，且可進(jìn)一步被以下取代:烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧 基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巰基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。
[0099]術(shù)語〃氨基羰基〃是指基團(tuán)_C(0)NRR，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基、雜環(huán)基或其中兩個(gè)R基團(tuán)連接以形成雜環(huán)基(例如，嗎啉代）。除非被定義另外限定，否 則所有取代基可任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代:烷基、烯基、炔基、羧基、羧 基烷基、氣基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、芳基和雜芳基。
[0100] 術(shù)語〃巰基〃是指基團(tuán)-SH。
[0101] 術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指氟、溴、氯和碘。
[0102] "任選的"或"任選地"是指其后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該 描述包括所述事件或情況發(fā)生的事例以及所述事件或情況不發(fā)生的事例。
[0103] "取代的"基團(tuán)包括其中單價(jià)取代基結(jié)合于該被取代的基團(tuán)的單個(gè)原子(例如，形 成支鏈)的實(shí)施方式，并且還包括其中取代基可以是二價(jià)橋連基團(tuán)的實(shí)施方式，所述橋連基 團(tuán)結(jié)合于取代的基團(tuán)的兩個(gè)相鄰原子，從而在該被取代的基團(tuán)上形成稠環(huán)。
[0104] 在給定基團(tuán)（部分)在本申請(qǐng)中被描述為連接于第二基團(tuán)以及連接部位未指明時(shí)， 給定基團(tuán)可以在該給定基團(tuán)的任何可用的部位連接于第二基團(tuán)的任何可用的部位。例如， "烷基取代的苯基"，當(dāng)連接部位未指明時(shí)，烷基基團(tuán)的任何可用的部位可以連接于苯基基 團(tuán)的任何可用的部位。在這方面，"可用的部位"是該基團(tuán)的該部位的氫可以用取代基取代。
[0105] 給定化學(xué)式的化合物旨在涵蓋本公開的化合物，以及該化合物的鹽、酯、異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、溶劑化物、同位素、水合物和前藥。另外，本公開的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè) 不對(duì)稱中心，并且可以作為外消旋混合物或作為單一對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生。在 給定化學(xué)式的任何給定化合物中存在的立體異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對(duì)稱中心的數(shù) 目（存在2 n種可能的立體異構(gòu)體，其中n是不對(duì)稱中心的數(shù)目）。單一立體異構(gòu)體(包括單一 對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體）以及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物涵蓋在本發(fā)明的 范圍內(nèi)，除非另有明確說明，否則它們均由本說明書的結(jié)構(gòu)加以描述。本發(fā)明的化合物包括 可分離的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
[0106] "異構(gòu)體"是具有相同分子式的不同化合物。異構(gòu)體包括立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、 和非對(duì)映異構(gòu)體。
[0107] "立體異構(gòu)體"是僅原子在空間的排列方式不同的異構(gòu)體。
[0108] "對(duì)映異構(gòu)體"是一對(duì)立體異構(gòu)體，其是彼此不能重疊的鏡像。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的 1:1混合物是"外消旋"混合物。在合適的情況下，術(shù)語"（± )"用來表示外消旋混合物。
[0109] "非對(duì)映異構(gòu)體"是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子，但其彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。 [0110] 根據(jù)Cahn Ingold Prelog R S體系說明了絕對(duì)立體化學(xué)。當(dāng)化合物是純對(duì)映異構(gòu) 體時(shí)，在每個(gè)手性碳原子處的立體化學(xué)可以通過R或S來說明。其絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分的化 合物可以根據(jù)它們?cè)阝cD線的波長下使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方向（右旋或左旋)而被稱為(+) 或(_)。
[0111] "互變異構(gòu)體"為由在相同有機(jī)分子中的原子或官能團(tuán)的迀移導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體， 且導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)骨架、電子密度分布和化學(xué)性質(zhì)中的一個(gè)或多個(gè)發(fā)生變化。應(yīng)理解，本申請(qǐng)公 開的化合物包括互變異構(gòu)形式，但沒有必要明確指出。在一個(gè)實(shí)例中，嘌呤可通過以下互變 異構(gòu)體的任一個(gè)表不：
[0113]因此，當(dāng)提及嘌呤互變異構(gòu)體的任一個(gè)時(shí)，包括其它互變異構(gòu)形式。
[0114]術(shù)語〃氨基保護(hù)基〃是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員充分理解的，其是可選擇性安 裝至合適的胺官能團(tuán)并從其去除的部分。氨基保護(hù)基、使用它們的方法描述于權(quán)威專著， P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第四版 (Wiley，2006)中。在一些實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基選自氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。在一 些實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基為芐基或席夫堿。
[0115]基于氨基甲酸酯的氨基保護(hù)基的非限制性實(shí)例包括(與所保護(hù)的氨基形成）：氨基 甲酸甲酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(FM0C)、氨基甲酸2,2,2_三氯乙基酯、氨基甲酸2-三甲基 甲硅烷基乙基酯、氨基甲酸1，1_二甲基丙炔基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙基酯、氨基甲酸 1- 甲基-1-(4-聯(lián)苯基）乙基酯、氨基甲酸1，1_二甲基-2-鹵代乙基酯、氨基甲酸1，1_二甲基- 2- 氰基乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸環(huán)丁基酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁基酯、氨基甲 酸1-金剛烷基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂基酯、氨基甲酸8-喹 啉基酯、氨基甲酸N-羥基哌啶基酯、4,5_二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸芐基酯、氨基甲 酸對(duì)硝基芐基酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基芐基酯、氨基甲酸2，4-二氯芐基酯、氨基 甲酸5-苯并異噁唑基甲基酯、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸異 煙?；?、和氨基甲酸S-芐基酯、N-(N'_苯基氨基硫代羰基)衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨 基保護(hù)基(與所保護(hù)的氨基形成）：氨基甲酸甲酯，氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸乙烯基酯和 氨基甲酸烯丙酯。在另一實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基選自叔丁基氧基羰基(B0C)和9-芴基甲 基氧基羰基(FM0C)。
[0116] 基于酰胺的氨基保護(hù)基的非限制性實(shí)例包括N-甲?；?、N-乙?；?、N-氯乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙酰基、N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙?；-乙酰乙?；?、 N_3_苯基丙醜基、N_3_(對(duì)羥基苯基)丙醜基、N_2_甲基_2_(鄰硝基苯氧基)丙醜基、N_4_氣 丁?；?、N-鄰硝基肉桂?；?、N-吡啶-2-甲?；?、N- (N ' -乙酰基甲硫氨?；?、N-苯甲?；-鄰苯二甲?；蚇-二硫代琥珀酰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基選自N-甲?；?、N-乙 醜基、N-氣乙醜基、N-二氣乙醜基、N-二氣乙醜基和N-乙醜乙醜基。
[0117] 氨基保護(hù)基的其它非限制性實(shí)例包括N-烯丙基、N-苯甲酰甲基(N-phenacyl)、N- 3-乙酰氧基丙基、季銨鹽、N-甲基氧基甲基、N-芐基氧基甲基、N-新戊酰基氧基甲基、N-四氫 吡喃基、N-2，4_二硝基苯基、N-芐基、N-鄰硝基芐基、N-二(對(duì)甲氧基苯基）甲基、N-三苯基甲 基、N-(對(duì)甲基氧基苯基）二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶-2-甲基N'-氧化 物、N，N'_異亞丙基、N-亞水楊基、N-(5，_二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基）、N-硝基、N-氧化物、 N-二苯基次磷?；-二甲基硫代次磷?；?、N-二甲基硫代次磷?；?、N-苯亞磺?；?、N-鄰 硝基苯亞磺?；?、N-2，4，6-三甲基苯磺?；-甲苯磺?；-芐基磺?；-三氟甲基磺 ?；蚇-苯基?；酋；Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基選自N-烯丙基、N-苯甲酰甲 基、N-3-乙酰氧基丙基、季銨鹽、N-甲基氧基甲基、N-芐基氧基甲基、N-新戊?；趸谆?N-四氫吡喃基。在一個(gè)實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基為N-四氫吡喃基。
[0118]如果在所述結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，則以該結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果結(jié)構(gòu)或 結(jié)構(gòu)一部分的立體化學(xué)沒有用例如黑體的楔形線或虛線所指示，則該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分 應(yīng)解釋為包括它的所有立體異構(gòu)體。
[0119] 術(shù)語"溶劑化物"是指通過結(jié)合本申請(qǐng)公開的任意通式化合物和溶劑所形成的復(fù) 合物。
[0120] 術(shù)語"水合物"是指通過結(jié)合本申請(qǐng)公開的任意通式化合物和水所形成的復(fù)合物。
[0121] 本申請(qǐng)給出的任何化學(xué)式或結(jié)構(gòu)，還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo) 記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本申請(qǐng)給出的化學(xué)式描述的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原 子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢越Y(jié)合到本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí) 例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，如但不限于 2H(氘、D)、3H(氚）、nC、13C、14C、 15N、 ，、3中、3￥、355、36(：1和 1251。本發(fā)明的各種同位素標(biāo)記的化合物，例如，其中結(jié)合了放射性同 位素如3H、13C和 14C的那些。此類同位素標(biāo)記的化合物可以用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、 檢測(cè)或成像技術(shù)如正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像 (SPECT)(包括藥物或底物組織分布測(cè)定），或用于患者的放射性治療。
[0122] 在某些實(shí)施方案中，同位素標(biāo)記的化合物為式6的化合物。在其它實(shí)施方案中，該 同位素標(biāo)記的化合物為式6的化合物，其中X為鹵素且R 6為氨基保護(hù)基。在另一實(shí)施方案中， 該同位素標(biāo)記的化合物為式6的化合物，其中X為C1且R6為THF或THP。
[0123] 本申請(qǐng)還包括本申請(qǐng)公開的任意通式化合物，其中連接至碳原子的1至〃 n〃個(gè)氫被 氘替代，其中n為分子中氫的數(shù)目。該化合物可顯示對(duì)代謝增加的抗性且因此可用于增加本 申請(qǐng)公開的任意通式化合物(例如式II或式III)當(dāng)給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)的半衰期。參見，例 如，F(xiàn)oster，"Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism"，Trends Pharmacal. Sci . 5 (12): 524-527 (1984)。這些化合物通過本領(lǐng)域眾所周知的方式合成，例如 通過使用其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘代替的起始材料。
[0124] 本發(fā)明的氘標(biāo)記的或取代的治療性化合物可以具有改善的DMPK (藥物代謝和藥代 動(dòng)力學(xué))性能，其涉及分布、代謝、和排泄(ADME)。用較重同位素如氘的取代由于較大的代謝 穩(wěn)定性可提供一些治療優(yōu)勢(shì)，例如，體內(nèi)半衰期的增加或降低的劑量需求。 18F標(biāo)記的化合物 可以用于PET或SPECT研究。一般可以通過進(jìn)行在圖解中或在下文描述的實(shí)施例和制備中公 開的步驟由容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來制備本發(fā)明的同位 素標(biāo)記的化合物和其前藥。另外，用較重的同位素，尤其是氘（即， 2H或D)取代由于較大的代 謝穩(wěn)定性可提供一些治療優(yōu)勢(shì)，例如，體內(nèi)半衰期的增加或降低的劑量需求或治療指數(shù)的 改善。應(yīng)當(dāng)理解的是，在此上下文中，氘被視為本申請(qǐng)公開的任意化學(xué)式的化合物中的取代 基。類似的，在某些實(shí)施方案中，氚（即， 3H)也被認(rèn)為是本申請(qǐng)公開的任意化學(xué)式的化合物 中的取代基。在某些實(shí)施方案中，14C被認(rèn)為是本申請(qǐng)公開的任意化學(xué)式的化合物中的取代 基。
[0125] 可以通過同位素富集因子來定義此類較重的同位素(尤其是氘）的濃度。在本發(fā)明 的化合物中，未明確指定為具體同位素的任何原子旨在表示該原子的任何穩(wěn)定的同位素。 除非另有說明，否則當(dāng)位置被明確指定為"H"或"氫"時(shí)，應(yīng)理解地是該位置具有天然豐度同 位素組成的氫。因此，在本發(fā)明的化合物中，明確指定為氘(D)的任何原子旨在表示氘。
[0126] 在許多情況下，借助于氨基和/或羧基基團(tuán)或與其類似基團(tuán)的存在，本發(fā)明的化合 物能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。
[0127] 堿加成鹽可以由無機(jī)堿和有機(jī)堿制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括（僅舉例說明）鈉 鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。其它衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺以及 叔胺的鹽，所述伯胺、仲胺以及叔胺為如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取 代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的 烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二環(huán)烷基胺、三環(huán)烷基胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代 的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二（環(huán)烯基）胺、三(環(huán)烯基）胺、取代的環(huán)烯基 胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳 基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中胺上至少兩個(gè)取 代基是不同的并且選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯 基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基連同氨基氮一起形 成雜環(huán)或雜芳基基團(tuán)的胺。在通式結(jié)構(gòu)N(R x)(Ry)(Rz)中，單-取代的胺的氮(Rx、R y和Rz)上的 三個(gè)取代基中的2個(gè)為氫；二取代的胺的氮(Rx、R y和Rz)上的三個(gè)取代基中的1個(gè)為氫;且三 取代的胺的氮(Rx、R y和Rz)上的三個(gè)取代基中沒有一個(gè)為氫。RX、R1#RZ可選自多種取代基如 氫、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基等。上述胺是指其中氮上的1、2 或3個(gè)取代基如名稱所列的化合物。例如，術(shù)語"環(huán)烯基胺"是指環(huán)烯基-NH 2,其中"環(huán)烯基" 如本申請(qǐng)定義。術(shù)語"二雜芳基胺"是指NH(雜芳基)2,其中"雜芳基"如本申請(qǐng)定義。等等。
[0128] 酸加成鹽可由無機(jī)和有機(jī)酸制備。酸加成鹽可由無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等制備。衍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、 琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、對(duì)甲 苯-磺酸、水楊酸等。
[0129] 在一些實(shí)施方案中，鹽為"藥學(xué)上可接受的鹽"。給定化合物，例如式1、11或III的 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，是指保持給定化合物的生物有效性和性質(zhì)，且在生物方面或 其它方面不會(huì)不利的鹽。參見：P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.) Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(International Union of Pure and Applied Chemistry)，Wiley_VCH;第二次修訂版（2011年5月16日）。在某些實(shí)施方案 中，給定化合物，例如式I、II或III任一個(gè)的化合物，或式1-21任一個(gè)的化合物的藥學(xué)上可 接受的鹽，是指通常認(rèn)為是安全且適合使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并與合理 的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相配的鹽形式。示例性藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽;或與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油 酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽，和 當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替 代時(shí)形成的鹽;或與有機(jī)堿如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位。該定義還包括銨 和取代的或季銨化的銨鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性非限制性實(shí)例可參見S.M.Berge等 人，J.Pharma Sci?，66(1)，1_19(1977)，和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，R.Hendrickson，ed.，21st edition,Lippincott,Williams&ffilkins, Philadelphia，PA，（2005)，732頁，表38-5,其都在此引入作為參考。
[0130] 本申請(qǐng)公開的化合物可以化學(xué)結(jié)構(gòu)或名稱的形式提供。下表A示出的化合物使用 ChemBioDraw Ultra 12.0命名，且應(yīng)理解其它名稱可用于確定相同結(jié)構(gòu)的化合物。其它化 合物或基團(tuán)可命名為通用名、或系統(tǒng)或非系統(tǒng)名稱。該化合物也可使用化學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的其 它命名系統(tǒng)和符號(hào)命名，包括，例如，Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。本發(fā)明的化合物的命名和編號(hào)使用下表 A所示的化合物來闡述。
[0131] 表A.
[0133]
[0134] 方法
[0135]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式1的化合物或其鹽的方法：
[0137]包括步驟a)將式2的化合物或其鹽：
[0139]和式3的化合物混合：
[0141]其中合成了式1的化合物或其鹽，
[0142] 其中R1為鹵素；
[0143] R2選自H和任選取代的&-C8烷基;且
[0144] R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。
[0145] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了合成式1的化合物的方法：
[0147]包括步驟a)將式2的化合物：
[0149]和式3的化合物混合：
[0151]其中合成了式1的化合物，
[0152] 其中R1為鹵素；
[0153] R2選自H和任選取代的&-C8烷基;且
[0154] R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。
[0155] 在一些實(shí)施方案中，R1為F或C1。在一些實(shí)施方案中，R1為F。在一些實(shí)施方案中，R 2 選自甲基、乙基或丙基。在一些實(shí)施方案中，R2為乙基。在一些實(shí)施方案中，R2為未取代的&-C 8烷基。在一些實(shí)施方案中，R2未被取代。在一些實(shí)施方案中，R3為H且R 4為氨基保護(hù)基。在一 些實(shí)施方案中，R3為H且R4為烷氧基羰基。在一些實(shí)施方案中，R 3為H且R4為任選取代的嘌呤 基。在一些實(shí)施方案中，R1為F或C1;R 2選自甲基、乙基或丙基;R3為H且R4為氨基保護(hù)基。在一 些實(shí)施方案中，R 1為F或C1;R2選自甲基、乙基或丙基;R3為H且R4為任選取代的嘌呤基。在一 些實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基選自叔丁基氧基羰基、四氫吡喃基、烷基甲硅烷基、芐基、任選 取代的嘌呤基和烷氧基甲基。在其它實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基為烷氧基羰基。在一些實(shí)施 方案中，該氨基保護(hù)基為叔丁基氧基羰基(B0C)或9-芴基甲基氧基羰基(FM0C)。在一些實(shí)施 方案中，該氨基保護(hù)基為B0C。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)R 4為嘌呤基，該嘌呤基具有0、1、2、3、4 或5個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥基、烷氧基、 鹵素、CF 3、氨基、取代的氨基、硝基、巰基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。在一些實(shí)施 方案中，該嘌呤基具有〇、1、2或3個(gè)以上所列的取代基。在一些實(shí)施方案中，該嘌呤基具有0、 1、2或3個(gè)選自甲基、乙基、丙基、NH#PN(CH3)2的取代基。在一些實(shí)施方案中，該嘌呤基具有 〇、1或2個(gè)選自甲基、乙基、丙基、NH#PN(CH3)2的取代基。在一些實(shí)施方案中，該嘌呤基具有1 個(gè)選自甲基、乙基、丙基、NH#PN(CH 3)2的取代基。在一些實(shí)施方案中，該嘌呤基是未取代的。
[0156] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)還包括混合脫水劑的步驟。在一些實(shí)施方案中，步驟a) (即，將式2的化合物或其鹽和式3的化合物或其鹽混合)在脫水劑的存在下進(jìn)行。脫水劑的 非限制性實(shí)例包括DPP(亞磷酸二苯酯）、TPP(亞磷酸三苯酯）、DCC(N，N'_二環(huán)己基碳二亞 胺）、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和⑶1(1，V -羰基二咪唑）。在 一些實(shí)施方案中，脫水劑為DPP(亞磷酸二苯酯）、TPP(亞磷酸三苯酯）、DCC(N，N'_二環(huán)己基 碳二亞胺）、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亞胺鹽酸鹽）、⑶1(1，V -羰基二咪 唑），或它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，脫水劑為DPP。在一些實(shí)施方案中，步驟a)還包括 混合DPP。在一些實(shí)施方案中，步驟a)在DPP的存在下進(jìn)行。
[0157] 在一些實(shí)施方案中，將脫水試劑與式2的化合物和式3的化合物混合，其中脫水試 劑的量相對(duì)式2的化合物為至少2、2.5、3、3.5或4摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，將相對(duì)式2 的化合物至少2摩爾當(dāng)量的脫水試劑與式2的化合物和式3的化合物混合。在另一實(shí)施方案， 將相對(duì)式2的化合物至少2摩爾當(dāng)量的DPP(亞磷酸二苯酯)與式2的化合物和式3的化合物混 合。在另一實(shí)施方案，將相對(duì)式9的化合物至少2摩爾當(dāng)量的DPP(亞磷酸二苯酯）與式9的化 合物和式10的化合物混合。在另一實(shí)施方案中，將相對(duì)式16的化合物至少2摩爾當(dāng)量的DPP (亞磷酸二苯酯)與式16的化合物和式10a的化合物混合。
[0158] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)還包括混合堿的步驟。在一些實(shí)施方案中，步驟a)(即， 將式2的化合物或其鹽和式3的化合物或其鹽混合)在堿的存在下進(jìn)行。堿的非限制性實(shí)例 包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、異丙基乙基胺、咪唑、DABC0、DBU、2,6-二甲基吡啶和 N，N-二異丙基乙基胺。在一些實(shí)施方案中，所述堿為吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、異丙 基乙基胺、咪唑、DABC0、DBU、2，6-二甲基吡啶、N，N-二異丙基乙基胺，或它們的混合物。在一 些實(shí)施方案中，所述堿為吡啶。
[0159] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)還包括選自以下的溶劑:吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈和 2-MeTHF。在一些實(shí)施方案中，步驟a)還包括選自以下的溶劑:吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈、 2-MeTHF，及其混合物。
[0160] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)包括將式2的化合物或其鹽和式3的化合物或其鹽與脫 水劑、堿、溶劑或它們的混合物混合。在一些實(shí)施方案中，步驟a)包括將式2的化合物或其鹽 和式3的化合物或其鹽與脫水劑混合。在一些實(shí)施方案中，步驟a)包括將式2的化合物或其 鹽和式3的化合物或其鹽與脫水劑和堿混合。在一些實(shí)施方案中，步驟a)包括將式2的化合 物或其鹽和式3的化合物或其鹽與脫水劑、堿和溶劑混合。
[0161] 在一些實(shí)施方案中，步驟a)在0至45°C、15至40°C或20至30°C的溫度進(jìn)行。在一些 實(shí)施方案中，步驟a)在低于45 °C的溫度進(jìn)行。
[0162] 在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟b)將式1的化合物或其鹽和式22的化合物 混合：
[0164] 其中n為0-5;且各R5獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； 且
[0165] 其中合成了式4的化合物或其鹽：
[0167]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟b)將式1的化合物和式22的化合物混合：
[0169] 其中n為0-5;且各R5獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； 且
[0170] 其中合成了式4的化合物：
[0172] 在一些實(shí)施方案中，式22的化合物為取代的苯胺。在一些實(shí)施方案中n為1-5,且在 其它實(shí)施方案中，n為1-3。在一些實(shí)施方案中n為0-3。在一些實(shí)施方案中n為0、1或2。在一些 實(shí)施方案中n為0。在一些實(shí)施方案中，各R 5獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨 基幾基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氣基、取代的氣基、硝基、疏基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基 和雜芳基。在一些實(shí)施方案中，各R 5獨(dú)立地為&-〇4_烷基或鹵素。在其它實(shí)施方案中，n為1、2 或3;且R5選自烷基和鹵素。在一些實(shí)施方案中，n為1、2或3;且各R 5獨(dú)立地選自&-C4-烷基或 鹵素。在其它實(shí)施方案中，n為1、2或3;且R5選自甲基、F和C1。在一些實(shí)施方案中，n為1、2或 3;且各R 5獨(dú)立地選自甲基、F和C1。在一些實(shí)施方案中，式22的化合物為2，6-二氟苯胺。
[0173] 在一些實(shí)施方案中，步驟b)在0至80°C ;20至70°C ;40至60°C ;或45至55°C的溫度進(jìn) 行。
[0174] 在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟c)將式4的化合物或其鹽，其中式4的化合 物的R3和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基;和一種或多種試劑混合，其中該一種或多種試劑用 于去除氨基保護(hù)基;其中合成了式5的化合物或其鹽：
[0176]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟c)將式4的化合物和一種或多種試劑混合， 其中式4的化合物的R3和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，其中該一種或多種試劑用于去除氨 基保護(hù)基;其中合成了式5的化合物或其鹽：
[0178]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟c)將式4的化合物和兩種或更多種試劑混 合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，其中該兩種或多種試劑之一用 于去除氨基保護(hù)基且其中該兩種或多種試劑的另一個(gè)為酸;其中合成了式5的化合物或其 鹽：
[0180]在一些實(shí)施方案中，該酸為鹽酸。
[0181 ]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混 合：
[0183] 其中X選自鹵素、甲磺?；⒓谆撬狨セ?、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基;且
[0184] R6為氫或氨基保護(hù)基:
其中合成了式7的化合物或其鹽：
[0186]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混 合：
[0188]其中X選自鹵素、甲磺?；⒓谆撬狨セ⒓妆交酋；图妆交撬狨セ?且 [0189] R6為氫或氨基保護(hù)基;其中合成了式7的化合物：
[0191]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟c)將式4的化合物或其鹽和一種或多種試 劑混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，其中該一種或多種試劑用 于去除氨基保護(hù)基;其中合成了式5的化合物或其鹽：
(5)，且
[0193]步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混合：
[0195] 其中X選自鹵素、甲磺?；⒓谆撬狨セ?、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基;且
[0196] R6為氫或氨基保護(hù)基;其中合成了式7的化合物或其鹽：
[0198]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括步驟c)將式4的化合物，其中式4的化合物的R3 和R4中的至少一個(gè)為氨基保護(hù)基;和一種或多種試劑混合，其中該一種或多種試劑用于去 除氨基保護(hù)基;其中合成了式5的化合物或其鹽：
(5);且
[0200]步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混合：
[0202] 其中X選自鹵素、甲磺?；?、甲磺酸酯基、甲苯磺?；图妆交撬狨セ?且
[0203] R6為氫或氨基保護(hù)基;其中合成了式7的化合物：
[0205] 在一些實(shí)施方案中，式（5)的化合物為鹽。在一些實(shí)施方案中，式（5)的化合物為 HC1 鹽。
[0206] 在一些實(shí)施方案中，式（7)的化合物為鹽。在一些實(shí)施方案中，式（7)的化合物為 HC1 鹽。
[0207] 在一些實(shí)施方案中，X為鹵素。在其它實(shí)施方案中，X為C1或Br。在其它實(shí)施方案中， X 為 Cl〇
[0208]在一些實(shí)施方案中，步驟c)還包括混合選自以下的溶劑：乙腈、甲醇、乙醇、異丙 醇、正丙醇、THF、水和甲苯。在一些實(shí)施方案中，步驟c)在選自以下的溶劑的存在下進(jìn)行：乙 腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、THF、水、甲苯及其混合物。
[0209] 在一些實(shí)施方案中，步驟c)包括混合一種或多種用于脫去氨基保護(hù)基的試劑。例 如，如果該氨基保護(hù)基為烷氧基甲基或烷氧基羰基(如Boc或Fmoc)，則該一種或多種試劑為 酸。在其它實(shí)施方案中，該酸為無機(jī)酸。無機(jī)酸的非限制性實(shí)例包括鹽酸（HC1)、硝酸 (HN0 3)、磷酸（H3P〇4)、硫酸（H2S〇4)、硼酸（H3B0 3)、氫氟酸（HF)、氫溴酸（HBr)和高氯酸 (HCKk)。在一些實(shí)施方案中，所述試劑為鹽酸（HC1)、硝酸（HN0 3)、磷酸（H3P〇4)、硫酸 (H2S〇4)、硼酸(H3B0 3)、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、高氯酸(HC1 〇4)，或它們的混合物。在其它 實(shí)施方案中，該酸為三氟乙酸(TFA)。在另一實(shí)例中，如果該氨基保護(hù)基為烷基甲硅烷基，則 該一種或多種試劑為四-正丁基氟化銨(TBAF)和/或三氟乙酸(TFA)。在另一實(shí)例中，如果該 氨基保護(hù)基為芐基，則該一種或多種試劑為Pd/C和H 2。
[0210] 在一些實(shí)施方案中，步驟C)在0至70°C ; 20至60°C ;或35至50°C的溫度進(jìn)行。
[0211] 在一些實(shí)施方案中，式5的化合物作為游離堿合成，而在其它實(shí)施方案中，式5的化 合物作為鹽合成。在一個(gè)實(shí)施方案中，式5的化合物為式12的化合物的鹽。在另一實(shí)施方案 中，式12的化合物作為HC1鹽合成。在其它實(shí)施方案中，式12的化合物作為游離堿合成。在其 它實(shí)施方案中，式5的化合物為式18的化合物的游離堿。在一些其它實(shí)施方案，式5的化合物 為式18的化合物的鹽。作為實(shí)例，鹽的制備之后可跟隨著中和步驟以合成游離堿。
[0212] 選擇合成鹽的形式還是游離堿形式可取決于材料的物理性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案 中，出于穩(wěn)定性理由和制備原因（如易于處理），式12的化合物被合成和/或分離為鹽。在另 一實(shí)例中，式18的化合物被合成和/或分離為游離堿，其足夠穩(wěn)定且易于處理。
[0213] 在一些實(shí)施方案中，式5的化合物或其鹽從一種或多種獨(dú)立選自以下的溶劑中結(jié) 晶：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、濃NH40H、乙腈、MTBE(叔丁基甲基醚）、DCM(二氯甲烷）、 EtOAc(乙酸乙酯）、iPrOAc(乙酸異丙酯）、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙基醚）、庚烷和庚烷 混合物。在一些實(shí)施方案中，式5的化合物或其鹽從選自以下的一種或多種溶劑中結(jié)晶:水、 NH 40H、乙腈、異丙醇、甲苯、及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該一種或多種溶劑為i)水、 NH4OH和乙臆;或ii)異丙醇和甲苯。
[0214] 在一些實(shí)施方案中，步驟d)包括混合選自以下的堿的步驟:三乙胺、吡啶、許尼希 堿和碳酸鹽堿。在一些實(shí)施方案中，步驟d)包括混合選自以下的堿的步驟:三乙胺、吡啶、許 尼希堿、碳酸鹽堿，及其組合。
[0215] 在一些實(shí)施方案中，步驟d)還包括混合選自以下的溶劑:水、醇溶劑，及其組合。
[0216] 在一些實(shí)施方案中，步驟d)包括將式5的化合物或其鹽和式6的化合物與堿或溶劑 混合。在一些實(shí)施方案中，步驟d)包括將式5的化合物或其鹽和式6的化合物與堿混合。在一 些實(shí)施方案中，步驟d)包括將式5的化合物或其鹽和式6的化合物與溶劑混合。在一些實(shí)施 方案中，步驟d)包括將式5的化合物或其鹽和式6的化合物與堿和溶劑混合。
[0217] 在一些實(shí)施方案中，步驟d)在35至110°C;40至90°C;50至80°C;或60至90°C的溫度 進(jìn)行。
[0218] 在一些實(shí)施方案中，式7的化合物或其鹽從選自以下的一種或多種溶劑中結(jié)晶:醇 和水。在其它實(shí)施方案中，該一種或多種溶劑為i)甲醇和水；ii)乙醇和水；iii)丙醇和水； 或iv)異丙醇和水。
[0219] 在一些實(shí)施方案中，式6的化合物為未保護(hù)的嘌呤基化合物，其中R6為氫。在替代 性實(shí)施方案中，式6的化合物為保護(hù)的嘌呤基化合物，其中R 6為氨基保護(hù)基。已觀察到相比 于使用未保護(hù)的嘌呤基化合物，使用經(jīng)保護(hù)的嘌呤基化合物，如式13的化合物，合成式7的 化合物或其鹽進(jìn)行的更快，且具有更少的二嘌呤加合物，且得到更高的產(chǎn)率。
[0220] 在一個(gè)實(shí)施方案中，如果R6為氨基保護(hù)基，該方法還包括步驟e)將式7的化合物或 其鹽和一種或多種試劑混合，其中該一種或多種用于去除氨基保護(hù)基的試劑，其中合成了 式I的化合物或其鹽：
[0222] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為氨基保護(hù)基。
[0223] 在一個(gè)實(shí)施方案中，如果R6為氨基保護(hù)基，該方法還包括步驟e)將式7的化合物或 其鹽和一種或多種試劑混合，其中該一種或多種試劑用于去除氨基保護(hù)基，其中合成了式I 的化合物：
[0225] 如上所述，在某些實(shí)施方案中，步驟e)包括混合一種或多種用于脫去氨基保護(hù)基 的試劑。例如，如果該氣基保護(hù)基為烷氧基甲基或烷氧基幾基，如叔丁基Boc或Fmoc，則該一 種或多種試劑為酸。在其它實(shí)施方案中，該酸為無機(jī)酸。無機(jī)酸的非限制性實(shí)例包括鹽酸 (HC1)、硝酸(HN0 3)、磷酸(H3P〇4)、硫酸(H2S〇4)、硼酸(H3B0 3)、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)和高 氯酸（HC104)。在一些實(shí)施方案中、該試劑為鹽酸（HC1)、硝酸（HN0 3)、磷酸（H3P〇4)、硫酸 (H2S〇4)、硼酸(H3B0 3)、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、高氯酸(HC1 〇4)、或它們的混合物。在其它 實(shí)施方案中，所述酸為三氟乙酸(TFA)。在另一實(shí)例中，如果該氨基保護(hù)基為烷基甲硅烷基， 該一種或多種試劑為四正丁基氟化銨(TBAF)和/或三氟乙酸(TFA)。在另一實(shí)例中，如果該 氨基保護(hù)基為芐基，則該一種或多種試劑為Pd/C和H 2。
[0226] 在其它實(shí)施方案中，R6為THP(四氫吡喃基）。在一些實(shí)施方案中，R6為THP且用于去 除該氨基保護(hù)基的一種或多種試劑為酸。已發(fā)現(xiàn)非水性酸性反應(yīng)條件有助于避免不利的反 應(yīng)如降解和開環(huán)副產(chǎn)物的形成。在一些實(shí)施方案中，所述酸原位產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中， THP保護(hù)基的去除在不存在水的情況下進(jìn)行得完全或接近完全。在一個(gè)實(shí)施方案中，THP保 護(hù)基的去除在在無水條件進(jìn)行得完全或接近完全。在另一實(shí)施方案中，THP保護(hù)基的去除在 少于0.5%水的情況下進(jìn)行得完全或接近完全。在另一實(shí)施方案中，所述酸原位產(chǎn)生。例如， 乙醇和乙酰氯可用于原位產(chǎn)生HC1。在一些實(shí)施方案中，步驟e)包括選自以下的酸:無機(jī)酸、 TFA和路易斯酸。在一些實(shí)施方案中所述酸為HC1。在另一實(shí)施方案中，R 6為甲基2-三甲基甲 硅烷基醚(SEM)且用于去除保護(hù)基的一種或多種試劑為氟離子。
[0227] 當(dāng)至少90 %、95 %、97 %、98 %、99 %、99.5 %或99.9 %的被保護(hù)的物質(zhì)被脫保護(hù) 時(shí)，認(rèn)為該脫保護(hù)接近完全。
[0228] 在一些實(shí)施方案中，步驟e)在30至70°C ; 40至60°C ;或25至50°C的溫度進(jìn)行。
[0229] 在一些實(shí)施方案中，式I的化合物或其鹽從選自以下的一種或多種溶劑中結(jié)晶： 水、乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮。在其它實(shí)施方案中，該一種或多種溶劑為i)水；ii) 乙醇；iii)丙酮；iv)水和乙醇;或v)水、乙醇和丙酮。
[0230] 在上述實(shí)施方案中的一些，式1的化合物為
或其鹽。
[0232]在上述實(shí)施方案中的一些，式1的化合物為 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0234]在上述實(shí)施方案中的一些，式1的化合物為
[0236]在上述實(shí)施方案中的一些，式2的化合物為
[0238]在上述實(shí)施方案中的一些，式3的化合物為
[0240]在上述實(shí)施方案中的一些，式4的化合物為
或其鹽。
[0242]在上述實(shí)施方案中的一些，式4的化合物為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述實(shí)施方 案中的一些，式4的化合物為
[0245]在上述實(shí)施方案中的一些，式5的化合物為 或其鹽。
[0247]在上述實(shí)施方案中的一些，式5的化合物為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0249]在上述實(shí)施方案中的一些，式5的化合物為
[0251]在上述實(shí)施方案中的一些，式6的化合物為
[0253]在上述實(shí)施方案中的一些，式7的化合物為
或其鹽。
[0255]在上述實(shí)施方案中的一些，式7的化合物為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述 實(shí)施方案中的一些，式7的化合物為
[0258]在上述實(shí)施方案中的一些，式I的化合物為
或其鹽。
[0260]在上述實(shí)施方案中的一些，式I的化合物為
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0262]在上述實(shí)施方案中的一些，式I的化合物為
[0264] 本申請(qǐng)所述的方法提供了有效的合成。此外，該方法減少或最小化某些方法步驟 和/或副產(chǎn)物，如脫保護(hù)條件下的手性中心的外消旋化。而且，本申請(qǐng)所述的方法可適合多 種目的，如實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、商業(yè)、非商業(yè)、制造、非制造、管理、非管理、醫(yī)療、非醫(yī)療、藥物和實(shí) 驗(yàn)用途中的一種或多種。
[0265] 作為實(shí)例，本申請(qǐng)的方法可適合制備本申請(qǐng)公開的通式化合物，在單一批次制備 的量為lmg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg，750mg，lg，5g，10g，50g，100g，250g，500g， lkg，5kg，10kg，50kg，100kg，250kg，500kg，750kg，1000kg，2500kg 和 5000kg。此外，在單一批 次，本申請(qǐng)的方法可適合制備化合物的量為1-lOOmg，l-500mg，l-1000mg，l-100g，l-500g， l-1000g，lO-lOOOkg，500-1000kg，1000-2000kg，1000-5000kg，和多于5000kg。此外，在單一 批次，本申請(qǐng)的方法可適合制備化合物量為至少lmg，100mg，lg，10g，100g，lkg，10kg， 100kg，1000kg，2500kg，和5000kg。而且，本申請(qǐng)所述的方法可用于以單一或多批次、或以連 續(xù)/半連續(xù)方法制備化合物。在一些實(shí)施方案中，該方法為分批方法。在一些實(shí)施方案中，該 方法為連續(xù)方法。在一些其它實(shí)施方案，該方法為半連續(xù)方法。
[0266] 作為實(shí)例，本申請(qǐng)的方法可使用至少約lmmol，lOmmol，lOOmmol，lmol，5mol， lOmol，20mol，50mol，或lOOmol的至少一種起始材料。該起始材料包括本申請(qǐng)公開的起始或 中間體化合物的任一種，其鹽，或試劑。
[0267] 化合物
[0268] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式1的化合物或其鹽：
[0270] 其中R1選自鹵素和任選取代的&_(：8烷基;R 2選自H和任選取代的&-C8烷基，且R3和 R4各自獨(dú)立地選自氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。在一些實(shí)施方案中，R 1選自鹵素和Q-C8烷基。在一些實(shí)施方案中，R1為鹵素。在一些實(shí)施方案中，R 2選自H和&-C8烷基。在一些實(shí)施 方案中，R^Ci-Cs烷基。在一些實(shí)施方案中，1? 2為&-〇4烷基。在一些實(shí)施方案中，R1選自鹵素 和&-(：8烷基;R 2選自11和&-(：8烷基，且R3和R4各自獨(dú)立地選自氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤 基。在一些實(shí)施方案中，R 1為鹵素;1?2為&-(：8烷基，且R3和R 4各自獨(dú)立地選自氨基保護(hù)基和任 選取代的嘌呤基。在一些實(shí)施方案中，R1為鹵素;R2S&-C4烷基，且R 3和R4各自獨(dú)立地選自氨 基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。在其它實(shí)施方案中，R3為氨基保護(hù)基且R 4為任選取代的嘌呤 基。在其它實(shí)施方案中，R3和R4為氨基保護(hù)基。在其它實(shí)施方案中，R 3為氨基保護(hù)基且R4為嘌 呤基。
[0271] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式1的化合物或其鹽：
[0273] 且其中式1的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括
[0274] 步驟a)將式2的化合物或其鹽：
[0276]和式3的化合物混合：
[0278] 其中合成了式1的化合物或其鹽，
[0279] 其中R1為鹵素；
[0280] R2選自H和任選取代的CrCs烷基;且
[0281] R3和R4各自獨(dú)立地選自氨基保護(hù)基和任選取代的嘌呤基。在其它實(shí)施方案中，R 1、 R2、R3和R4如以上對(duì)式1的化合物所定義。
[0282] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式8的化合物或其鹽：
[0284]其中式8的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式9的化合物或其鹽：
[0286] 和式10的化合物混合：
[0288]其中合成了式8的化合物或其鹽。
[0289]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式14的化合物或其鹽：
[0291]其中式14的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式12的化合物或其 鹽：
(12),和
[0293]式13的化合物混合：
[0295]其中合成了式14的化合物。在其它實(shí)施方案中，該方法還包括將式11的化合物或 其鹽和酸混合：
[0297]其中合成了式12的化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，該方法包括將式11的化合 物和酸混合：
[0299]其中合成了式12的化合物或其鹽。在其它實(shí)施方案中，該方法還包括將式8的化合 物或其鹽和苯胺混合：
[0301]其中合成了式11的化合物。在另一實(shí)施方案中，該方法還包括將式9的化合物或其 鹽：
[0303] 和式10的化合物混合：
[0305]其中合成了式8的化合物或其鹽。
[0306]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式15的化合物或其鹽：
[0308]其中式15的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式16的化合物或其 鹽：
[0310] 和式10a的化合物混合：
[0312]其中合成了式15的化合物或其鹽。
[0313]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式15a的化合物或其鹽：
[0315]其中式15a的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式16的化合物或其 鹽：
[0317] 其中BB為鹵素，
[0318] 和式l〇b的化合物混合：
[0320] 其中AA為氨基保護(hù)基，且其中合成了式15的化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，BB 為F。在一些實(shí)施方案中，氨基保護(hù)基選自叔丁基氧基羰基、四氫吡喃基、烷基甲硅烷基、芐 基、任選取代的嘌呤基和烷氧基甲基。在其它實(shí)施方案中，氨基保護(hù)基為烷氧基羰基。在一 些實(shí)施方案中，該氨基保護(hù)基為叔丁基氧基羰基(B0C)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(FM0C)。在 一些實(shí)施方案中，AA為叔丁基叔丁基氧基羰基(B0C)。
[0321] 在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式19的化合物或其鹽：
[0323]其中式19的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式18的化合物或其 鹽：
[0325]和式13的化合物混合：
[0327]其中合成了式19的化合物或其鹽。在其它實(shí)施方案中，該方法還包括將式17的化 合物或其鹽和酸混合：
[0329]其中合成了式18的化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括將式17的化 合物和酸混合：
[0331]其中合成了式18的化合物或其鹽。在其它實(shí)施方案中，該方法還包括將式15的化 合物或其鹽和苯胺混合：
[0333]其中合成了式17的化合物。在另一實(shí)施方案中，該方法還包括將式16的化合物或 其鹽：
[0335] 和式10的化合物混合：
[0337]其中合成了式15的化合物或其鹽。
[0338]在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了式20的化合物或其鹽：
[0340]其中式20的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括將式9的化合物：
[0342] 和式10的化合物混合：
[0344]其中合成了式20的化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括合成式8的化 合物：
[0346]或其鹽。在一些實(shí)施方案中，式8的化合物或其鹽開環(huán)以形成式20的化合物或其 鹽。在一些實(shí)施方案中，式20的化合物為在制備式8的化合物的過程中形成的中間體。
[0347]式21的化合物或其鹽：
[0349]其中式21的化合物或其鹽通過以下方法合成，該方法包括 [0350]將式16的化合物或其鹽：
[0352] 和式10a的化合物混合：
[0354]其中合成了式21的化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括合成式15的 化合物或其鹽：
[0356] 在一些實(shí)施方案中，式15的化合物或其鹽開環(huán)以形成式21的化合物或其鹽。在一 些實(shí)施方案中，式21的化合物為在制備式15的化合物的過程中形成的中間體。
[0357] 作為實(shí)例，本申請(qǐng)的組合物可包含至少2000kg、1000kg、750kg、500kg、250kg、 100kg、10kg、lkg、0.5kg、50g、5g、或.5g本申請(qǐng)公開的通式化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案 中，組合物可包含幾千克量的本申請(qǐng)公開的通式化合物或其鹽。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明 組合物可包含至少約lmmol，lOmmol，lOOmmol，lmol，5mol，10mol，20mol，50mol，或lOOrnol 的 本申請(qǐng)公開的通式化合物或其鹽。除了本申請(qǐng)公開的通式化合物或其鹽，組合物還可包含 溶劑、試劑，或其組合。在另一方面，組合物可基本上由本申請(qǐng)公開的通式化合物或其鹽組 成。
[0358] 作為實(shí)例，本申請(qǐng)所述的方法所得的化合物可用在藥物組合物中。在另一實(shí)施方 案中，提供包含由本申請(qǐng)所述的方法所得的化合物或其鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體或賦形劑的藥物組合物。 實(shí)施例
[0359] 實(shí)施例1.式17的化合物的合成.
[0361] 將式16的化合物（1.0kg，1.0當(dāng)量）、式10的化合物（1.5kg，1.2當(dāng)量）和吡啶 (3.01^)添加至反應(yīng)器4。將混合物在19至25°(：攪拌且將亞磷酸二苯酯（6.11^，4.0當(dāng)量)歷 時(shí)至少2h添加至混合物，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于約35°C。將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至19至25°C且 攪拌直到通過HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完全（1 -3h)。經(jīng)最少lh添加苯胺(0.7kg，1.2當(dāng)量），同時(shí)保 持內(nèi)部溫度低于約40 °C。然后將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至45至55°C且攪拌直到認(rèn)為反應(yīng)完全。將 反應(yīng)混合物冷卻至19至25°C且添加甲苯（13kg)，然后添加制備的1M HC1溶液（10kg)，同時(shí) 保持內(nèi)部溫度低于約30°C。在約22°C攪拌雙相混合物至少30分鐘，然后使之沉降。分離水層 且丟棄。將第二部分的1M HCl(lOkg)添加至反應(yīng)器A中的有機(jī)層。雙相混合物在19至25°C攪 拌至少30分鐘，然后使之沉降。分離水層且丟棄。將式17的化合物作為于甲苯中的儲(chǔ)液運(yùn)送 至下一步。
[0362] 實(shí)施例2.式18的化合物的合成.
[0364] 向式17的化合物在甲苯中的儲(chǔ)液添加乙腈(8.4kg)和濃HC1 (2.2kg)，同時(shí)保持內(nèi) 部溫度不超過30°C。將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至19至25°C且攪拌直到認(rèn)為反應(yīng)完全。添加水(5kg) 且將雙相混合物在19至25°C攪拌至少30分鐘，然后使之沉降。將底部水層分離且轉(zhuǎn)移至反 應(yīng)器B(產(chǎn)物在水層）。然后將水（10kg)添加至反應(yīng)器A中的有機(jī)層。將雙相混合物在19至25 °(：攪拌至少30分鐘，然后使之沉降。將底部水層分離且轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器B(與第一水相合并）。 將甲苯(4kg)添加至于反應(yīng)器B中的合并的水層中且將雙相混合物在19至25°C攪拌至少30 分鐘，然后使之沉降。將底部水層分離且轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器A。將甲苯(4kg)添加至反應(yīng)器A中且 將雙相混合物在19至25°C攪拌至少30分鐘，然后使之沉降。將底部水層分離且轉(zhuǎn)移至反應(yīng) 器B。然后將水相在真空部分濃縮至18L以去除甲苯和減少乙腈水平至不超過3.5%。然后分 批轉(zhuǎn)移水相至包含水(5kg)、氫氧化銨(6.5kg，8.0當(dāng)量)和乙腈(0.8kg)的反應(yīng)器B，同時(shí)保 持內(nèi)部溫度不超過19至25°C。將所得漿液在19至25°C攪拌約lh，然后過濾。濾餅用水(3kg) 沖洗，然后在不超過50°C真空干燥以得到18,H Mffi(400MHz，CDCl3):S7.82(dd，J = 8.4， 2.2Hz，lH)，7.71(dd，J = 9.2,5.0Hz，lH)，7.55-7.45(m，4H)，7.27(d，J = 6.4Hz，2H)，3.69 (q，J = 6.4Hz，lH)，2.01(s，2H)，1.27(d，J = 6.0Hz，3H)</3C NMR(100MHz，CDC13) :8162.3， 161.9,160.5,159.8,144.4,136.6,130.3,130.2,129.9,129.0,128.9,128.4,123.4， 123.2，122.3，122.2，112.1，111.9,48.7,23.7(由于氟產(chǎn)生信號(hào)分裂，導(dǎo)致另外的峰）。
[0365] 實(shí)施例3.式19的化合物的合成.
[0367] 將式18的化合物（1.0kg，1當(dāng)量）、式13的化合物(0.9kg，1.1當(dāng)量）、三乙胺(0.5kg， 1.5當(dāng)量）、水(4kg)和Et0H(2kg)添加至反應(yīng)器A。將混合物調(diào)節(jié)至75至85°C且攪拌直到認(rèn)為 反應(yīng)完全。然后將混合物調(diào)節(jié)至19至25°C且攪拌約lh，然后過濾。將分離的式19的化合物固 體用水(2kg)和庚烷(2x3kg)沖洗，然后真空干燥。 1H NMR(400MHZ，CDCl3):S8.28(d，J = 2Hz， lH)，8.00(bs，lH)，7.89(dd，J = 8.8，3.0Hz，lH)，7.73(111，1H)，7.59(m，3H)，7.48(m，2H)， 7.35(m，lH)，6.68(m，lH)，5.69(dd，J=10.0,3.0Hz，lH)，5.24(bs，lH)，4.16(dd，J=11.6， 2.0Hz，lH)，3.77(tt，J=11.2，1.4Hz，lH)，2.06(m，3H)，1.75(m，3H)，1.47(d，J = 6.8Hz， 3H).
[0368] 實(shí)施例4.式III的化合物的合成.
[0370]向反應(yīng)器A添加式19的化合物，然后添加EtOH(4.2kg)。然后緩慢添加乙酰氯 (0.33kg，1.2當(dāng)量）同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于約40°C。然后調(diào)節(jié)混合物至19至25°C且攪拌直到 認(rèn)為反應(yīng)完全。在將溫度調(diào)節(jié)至5至15°C后，將0.84kg制備的4.5%碳酸鈉溶液添加至反應(yīng) 混合物，然后添加水（lkg)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為5至15°C。向反應(yīng)器B添加5.44kg制備的 4.5%碳酸鈉溶液，且將內(nèi)含物溫?zé)嶂?5至75°C。將保留在反應(yīng)器A中的約20%的溶液然后 轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器B中的水溶液中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為65至75°C。將混合物靜置約30分鐘，直 到形成漿液。經(jīng)約lh將反應(yīng)器A的剩余溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器B，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為65至75 °C。 將漿液在65至75°C攪拌1至5h，直到形成稠的漿液。然后將內(nèi)含物經(jīng)約lh調(diào)節(jié)至19至25°C且 攪拌約lh，然后過濾。濕的濾餅用水（10kg)沖洗，然后在約65°C真空干燥。 1H NMR(400MHz， CDCl3):S8.33(s，lH)，7.98(br，lH)，7.90(dd，J = 8.4,2.8Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.8,5.2Hz， lH)，7.65-7.57(m 3H)，7.51-7.45(m，2H)，7.37(m，lH)，6.84(bd，J=8.8Hz，lH)，5.27(br， 1H)，1.75(br，lH)，1 ?50(d，J = 6.8Hz，3H)</9F 匪R(400MHz，CDC13) :S-111 ? 11(參考在-76?5ppm的TFA)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 合成式1的化合物或其鹽的方法：包括 步驟a)將式2的化合物或其鹽：與式3的化合物混合：其中合成了式1的化合物或其鹽， 其中ri為面素； R2選自Η和任選取代的C廣C8烷基;且 R3和R4各自獨(dú)立地選自氨、氨基保護(hù)基和任選取代的嚷嶺基。2. 權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括 步驟b)將式1的化合物或其鹽和式22的化合物混合：其中η為0-5;且各R5獨(dú)立地選自烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、燒氧 基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、琉基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基;且 其中合成了式4的化合物或其鹽：3. 權(quán)利要求2的方法，還包括 步驟C)將式4的化合物或其鹽和一種或多種試劑混合，其中式4的化合物的R3和R4中的 至少一個(gè)為氨基保護(hù)基，其中該一種或多種試劑用于去除氨基保護(hù)基； 其中合成了式5的化合物或其鹽：步驟d)將式5的化合物或其鹽和式6的化合物混合：其中X選自面素、甲橫酷基、甲橫酸醋基、甲苯橫酷基和甲苯橫酸醋基;且 R6為氨或氨基保護(hù)基； 其中合成了式7的化合物或其鹽：如果R6為氨基保護(hù)基，則步驟e)進(jìn)一步將式7的化合物或其鹽與一種或多種試劑混合， 其中該一種或多種試劑用于去除氨基保護(hù)基，其中合成了式I的化合物或其鹽：4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中R3、R4和R6各自獨(dú)立地選自氨、叔下基氧基幾基、四 氨化喃基、烷基甲娃烷基、芐基、任選取代的嚷嶺基和烷氧基甲基。5. 權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合選自W下的脫水劑的步驟:亞憐 酸二苯醋、亞憐酸Ξ苯醋、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-滬-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽、1，1/ -幾基二咪挫。6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合選自W下的堿的步驟:化晚、4- 二甲基氨基化晚、Ξ乙胺、異丙基乙基胺、咪挫、DABCO、D腳、2,6-二甲基化晚和N，N-二異丙 基乙基胺。7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合選自W下的溶劑:化晚、甲苯、四 氨巧喃、乙臘和2-MeTHF。8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)在ο至45°C的溫度進(jìn)行。9. 權(quán)利要求2-8任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在0至80°C的溫度進(jìn)行。10. 權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)還包括選自W下的溶劑：乙臘、甲醇、乙醇、 異丙醇、正丙醇、THF、水和甲苯。11. 權(quán)利要求3-10任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)包括一種或多種用于脫除氨基保護(hù)基的 試劑。12. 權(quán)利要求3-11任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)在0至70°C的溫度進(jìn)行。13. 權(quán)利要求3-12任一項(xiàng)的方法，其中式5的化合物或其鹽從一種或多種獨(dú)立選自W下 的溶劑中結(jié)晶：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、濃畑40H、乙臘、MTBE、DCM、E tOAc、i PrOAc、甲 苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙基酸）、庚燒和庚燒混合物。14. 權(quán)利要求13的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水、NH40H和乙臘;或ii)異丙醇和甲 苯。15. 權(quán)利要求3-14任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)還包括混合選自W下的堿的步驟乙 胺、化晚、許尼希堿和碳酸鹽堿。16. 權(quán)利要求3-15任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)還包括選自W下的溶劑:水、醇溶劑，及其 組合。17. 權(quán)利要求3-16任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)在35至11(TC的溫度進(jìn)行。18. 權(quán)利要求3-17任一項(xiàng)的方法，其中式7的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種溶 劑中結(jié)晶:醇、水，及其組合。19. 權(quán)利要求3-18任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)包括選自W下的酸:無機(jī)酸、TFA和路易斯 酸。20. 權(quán)利要求3-19任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)在30至70°C的溫度進(jìn)行。21. 權(quán)利要求3-20任一項(xiàng)的方法，其中式I的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種溶 劑中結(jié)晶：水、乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酬。22. 權(quán)利要求21的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水和乙醇，或ii)丙酬。23. 權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的方法，其中該方法W分批方法操作。24. 合成式8的化合物或其鹽的方法： 包括步驟a)將式9的化合物或其鹽 和式10的化合物混合其中合成了式8的化合物或其鹽。25. 權(quán)利要求24的方法，還包括 步驟b)將式8的化合物或其鹽和苯胺混合，其中合成了式11的化合物或其鹽：26. 權(quán)利要求25的方法，還包括 步驟C)將式11的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式12的化合物或其鹽：步驟d)將式12的化合物或其鹽和式13的化合物混合其中合成了式14的化合物或其鹽：步驟e)將式14的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式II的化合物或其鹽：27. 權(quán)利要求24-26任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合脫水劑的步驟。28. 權(quán)利要求27的方法，其中該脫水劑為亞憐酸二苯醋、亞憐酸Ξ苯醋、N，N'-二環(huán)己基 碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-妒-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，1/ -幾基二咪挫。29. 權(quán)利要求24-28任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括選自W下的堿:化晚、4-二甲基氨 基化晚、Ξ乙胺、異丙基乙基胺、咪挫、DABCO、D腳、2,6-二甲基化晚和N，N-二異丙基乙基胺。30. 權(quán)利要求24-29任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括選自W下的溶劑:化晚、甲苯、四 氨巧喃、乙臘和2-MeTHF。31. 權(quán)利要求24-30任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)在0至45°C的溫度進(jìn)行。32. 權(quán)利要求25-31任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在0至80°C的溫度進(jìn)行。33. 權(quán)利要求26-32任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)還包括選自W下的溶劑：乙臘、甲醇、乙 醇、異丙醇、正丙醇、THF和甲苯。34. 權(quán)利要求26-33任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)包括無機(jī)酸或TFA。35. 權(quán)利要求26-34任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)在0至70°C的溫度進(jìn)行。36. 權(quán)利要求26-35任一項(xiàng)的方法，其中式12的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種 溶劑中結(jié)晶：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、濃NH40H、乙臘、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲 苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙基酸）、庚燒和庚燒混合物。37. 權(quán)利要求36的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水、NH40H和乙臘;或ii)異丙醇和甲 苯。38. 權(quán)利要求26-37任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)還包括選自W下的堿乙胺、化晚、許 尼希堿和碳酸鹽堿。39. 權(quán)利要求26-38任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)還包括選自W下的溶劑:水、醇溶劑，及 其組合。40. 權(quán)利要求26-39任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)在35至11(TC的溫度進(jìn)行。41. 權(quán)利要求26-40任一項(xiàng)的方法，其中式14的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種 溶劑中結(jié)晶：乙醇、異丙醇、正丙醇、甲醇和水。42. 權(quán)利要求26-41任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)包括選自W下的酸:無機(jī)酸、TFA和路易 斯酸。43. 權(quán)利要求26-42任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)在30至70°C的溫度進(jìn)行。44. 權(quán)利要求26-43任一項(xiàng)的方法，其中式II的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種 溶劑中結(jié)晶：水、乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酬。45. 權(quán)利要求44的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水和乙醇;或ii)丙酬。46. 權(quán)利要求24-45任一項(xiàng)的方法，其中該方法W分批方法操作。47. 合成式15的化合物或其鹽的方法： 包括步驟a)將式16的化合物或其鹽：和式10a的化合物混合：其中合成了式15的化合物或其鹽。48. 權(quán)利要求47的方法，還包括 步驟b)將式15的化合物或其鹽和苯胺混合，其中合成了式17的化合物或其鹽：49. 權(quán)利要求48的方法，還包括 步驟C)將式17的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式18的化合物或其鹽：步驟d)將式18的化合物或其鹽和式13的化合物混合其中合成了式(19)的化合物或其鹽：步驟e)將式19的化合物或其鹽和酸混合，其中合成了式ΙΠ 的化合物或其鹽：50. 權(quán)利要求47-49任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合脫水劑的步驟。51. 權(quán)利要求50的方法，其中該脫水劑為亞憐酸二苯醋、亞憐酸Ξ苯醋、N，N'-二環(huán)己基 碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-妒-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，1/ -幾基二咪挫。52. 權(quán)利要求47-51任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合選自W下的堿的步驟:化晚、 4-二甲基氨基化晚、Ξ乙胺、異丙基乙基胺、咪挫、DABCO、D腳、2,6-二甲基化晚和N，N-二異 丙基乙基胺。53. 權(quán)利要求47-52任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)還包括混合選自W下的溶劑：化晚、甲 苯、四氨巧喃、乙臘和2-MeTHF。54. 權(quán)利要求47-53任一項(xiàng)的方法，其中步驟a)在0至45°C的溫度進(jìn)行。55. 權(quán)利要求48-54任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在0至80°C的溫度進(jìn)行。56. 權(quán)利要求49-55任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)還包括選自W下的溶劑：乙臘、甲醇、乙 醇、異丙醇、正丙醇、THF、水和甲苯。57. 權(quán)利要求49-56任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)包括無機(jī)酸或TFA。58. 權(quán)利要求49-57任一項(xiàng)的方法，其中步驟C)在0至70°C的溫度進(jìn)行。59. 權(quán)利要求49-58任一項(xiàng)的方法，其中式18的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種 溶劑中結(jié)晶：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、濃NH40H、乙臘、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲 苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙基酸）、庚燒和庚燒混合物。60. 權(quán)利要求59的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水、濃畑40H和乙臘;或ii)異丙醇和 甲苯。61. 權(quán)利要求49-60任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)包括選自W下的堿乙胺、化晚、許尼 希堿和碳酸鹽堿。62. 權(quán)利要求49-61任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)包括選自W下的溶劑:水、醇溶劑，及其 組合。63. 權(quán)利要求49-62任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)在35至11(TC的溫度進(jìn)行。64. 權(quán)利要求49-63任一項(xiàng)的方法，其中式19的化合物或其鹽從選自W下的一種或多種 溶劑中結(jié)晶：異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇和水。65. 權(quán)利要求49-64任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)包括選自W下的酸:無機(jī)酸、TFA和路易 斯酸。66. 權(quán)利要求49-65任一項(xiàng)的方法，其中步驟e)在30至70°C的溫度進(jìn)行。67. 權(quán)利要求49-66任一項(xiàng)的方法，其中式ΙΠ 的化合物或其鹽從選自W下的一種或多 種溶劑中結(jié)晶：水、乙醇、甲醇、異丙醇和正丙醇。68. 權(quán)利要求67的方法，其中該一種或多種溶劑為i)水和乙醇;或ii)丙酬。69. 權(quán)利要求47-68任一項(xiàng)的方法，其中該方法W分批方法操作。70. 式8的化合物：或其鹽。74.式20的化合物：或其鹽。75.式21的化合物： 或其鹽。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105849108SQ201480069696
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2014年12月18日
【發(fā)明人】S.布雷姆納, J.埃瓦茨, K.蘇吉諾, D.特蘭, D.維齊蒂尤
【申請(qǐng)人】吉利德卡利斯托加公司