專利名稱：治療和預(yù)防病毒感染的制作方法
治療和預(yù)防病毒感染現(xiàn)有申請的交叉引用本申請要求2007年11月1日提交的美國臨時申請?zhí)?0/984，601，和2008年5月 1日提交的美國臨時申請?zhí)?1/049，665的優(yōu)先權(quán)，它們兩者通過引用其整體在此并入。對聯(lián)邦政府資助研究的聲明本發(fā)明是在由美國國家衛(wèi)生研究院授予的基金號5TO4AI057157-04下由政府支 持完成。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。背景流感病毒通常感染哺乳動物的上呼吸器官道，哺乳動物包括人類、豬、馬、水貂、海 豹和鯨。流感病毒在鳥類中也有胃腸向性。季節(jié)性流感一般發(fā)生在1月后，并且通常會感 染普通人群的10-20%。流感病毒是RNA病毒的正黏病毒科家族的成員。這類病毒通常被 稱為包膜病毒。流感病毒的三種類型是A型、B型和C型。大多數(shù)動物物種可感染上A型 流感。B型流感和C型流感曾被認為只感染人類，但研究人員最近發(fā)現(xiàn)海豹可感染上B型流 感。眾所周知，隨著季節(jié)變化，流感病毒可以發(fā)生突變，形成新的菌株。人群中新的菌 株通常由其他動物物種(例如鳥類)發(fā)展。由于人類和禽流感病毒有很大不同，鳥類向動 物的病毒傳播被認為通過中間動物(例如豬)進行。但是，鳥類向人類的傳播偶爾可能發(fā) 生。任何受治療者都容易受到流感病毒感染(甚至健康的受治療者)，且流感的嚴重 問題可能發(fā)生在任何年齡段。盡管染上流感的大多數(shù)受治療者在幾天至不到2個星期內(nèi)恢 復(fù)，但有些受治療者可能發(fā)展為并發(fā)癥(如肺炎、支氣管炎和鼻竇炎，以及耳部感染)或經(jīng) 歷慢性健康問題的惡化，諸如哮喘或充血性心力衰竭。這種并發(fā)癥及慢性健康問題的惡化 可能導(dǎo)致受感染的受治療者的死亡。例如，1918-1919年，聲名狼藉的流感流行，在全世界 殺死了大約20-40萬人。此外，在非流行病年代，美國每年平均約有36，000人死于流感，且 超過20萬人因為流感而住院。由于流感是由病毒引起的，抗生素(如青霉素)不能治療感 染。當前預(yù)防流感的方法是每年在流感季節(jié)前注射流感疫苗。A型流感病毒顆?；虿《倔w的直徑是80-120納米。對病毒來說不尋常的是，A型 流感病毒基因組不是單段核酸；替代地，它包含有8段分段的負義RNA (總計1. 35萬個堿 基)，其編碼10種蛋白質(zhì)(HA(血凝素)、NA(申經(jīng)氨酸酶)、NP(核蛋白)、M1、M2、NS1、PA、 PB1、PB1-F2、PB2)。血凝素和神經(jīng)氨酸酶是病毒顆粒表面已發(fā)現(xiàn)的兩種大型糖蛋白。神經(jīng) 氨酸酶是一種涉及通過切割與成熟病毒顆粒鏈接的糖，從感染細胞釋放子代病毒的酶。相 比之下，血凝素是一種介導(dǎo)病毒對靶細胞的結(jié)合和病毒基因組進入靶細胞的凝集素。由于 病毒必須結(jié)合到靶細胞上，抑制病毒的結(jié)合可防止感染。一種病毒(例如流感)超越宿主細胞的復(fù)制基本結(jié)構(gòu)并影響病毒復(fù)制的能力起始 于某些受體的病毒對宿主細胞的細胞膜的識別。這個過程可由病毒體上的一種表面蛋白或 多種表面蛋白，例如流感病毒的血凝素(HA)介導(dǎo)。一旦HA在膜結(jié)合的核糖體上合成，其多 肽鏈最終切割為328個氨基酸和221個氨基酸的兩條鏈，被稱為HA1和HA2,并可通過二硫鍵結(jié)合起來。三個HA單體(每個含有一個HA1和HA2)可三聚，并可被運送到質(zhì)膜，其中HA2 尾部將單體固定于膜上，且單體的大部分凸出在膜外。據(jù)認為，HA2的N-末端的大約20個 殘基與病毒顆粒滲透宿主細胞的機制相關(guān)。這一 N-末端的部分被稱為融合肽。流感病毒通過血凝素結(jié)合于上皮細胞表面的唾液酸糖(sialic acidsugar)上。唾 液酸的主要類型是N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)。唾液酸的兩種類型Neu5Ac α (2,3) -Gal和 Neu5Ac α (2,6)-Gal對細胞的病毒感染是重要的，它們兩者都可被認為是流感病毒的受體。 一旦病毒識別唾液酸，則細胞融合是完成流感基因組向靶細胞轉(zhuǎn)移所必需的。細胞通過內(nèi)吞作用導(dǎo)入病毒。在酸性內(nèi)體中，一部分血凝素蛋白將病毒包膜與液 泡膜融合，從而將病毒RNA(vRNA)分子、輔助蛋白質(zhì)和RNA依賴性RNA轉(zhuǎn)錄酶釋放到胞質(zhì) 中。HA在病毒感染期間起至少兩種重要作用。第一，HA結(jié)合到細胞，以及第二，HA起 著膜融合劑的作用。HA蛋白能與靶細胞表面的糖基化受體分子的唾液酸殘基結(jié)合。結(jié)合 后，該病毒就可以通過內(nèi)吞作用進入細胞。通過X射線晶體學(xué)方法顯示，唾液酸結(jié)合位點位 于jelly roll基序內(nèi)中的HA亞單元的尖端。概述描述了用于治療和/或預(yù)防病毒感染，諸如例如A型流感、B型流感以及例如HIV 的其他病毒的化合物，以及制備和使用這些化合物的方法。還描述了有效地作為針對流感 和其他病毒感染的治療方法的組合物，例如有效地作為針對流感病毒感染接種受治療者的 方法的組合物。還描述了治療流感和其他病毒感染的方法以及抑制由流感病毒和其他病毒 體的血凝素介導(dǎo)的融合的方法。用于治療和/或預(yù)防病毒性病癥的一類化合物包括下式的化合物
權(quán)利要求
一種下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物其中R選自取代或未被取代的稠環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)；X是S或NH；Y是O或S；Z選自取代或未被取代的五元雜芳環(huán)、六元雜芳環(huán)或苯基；R1選自取代或未被取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；且L是直接的鍵，或取代或未被取代的連接單元，所述連接單元具有1至4個碳原子和多達2個選自氧、氮和硫的雜原子。FPA00001120932400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R選自八氫并環(huán)戊二烯基、八氫-IH-茚基、十氫 萘基、十氫_奧基和十氫-IH-苯并[7]輪烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R選自雙環(huán)[1.1.0]丁烷基、雙環(huán)[1.1.1]戊 烷基、雙環(huán)[2. 1. 1]己烷基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基、雙環(huán)[3. 1. 1]庚烷基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷 基、雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷基、雙環(huán)[3. 3. 2]癸烷基和金剛烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是雙環(huán)[2.2. 1]庚烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的五元雜芳環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自呋喃基、苯硫基、吡唑基、吡咯基或咪唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的呋喃基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的苯硫基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的噻唑基、噁唑基或咪唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的六元雜芳環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中ζ選自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪基或三嗪基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1具有下式
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1被獨立選自以下的1至5個有機基取代鹵 素；取代或未被取代的鹵代烷基；取代或未被取代的C1-C12烷基；取代或未被取代的C2-C12 烯基；取代或未被取代的C2-C12炔基；取代或未被取代的C5-Cltl芳基；取代或未被取代的 C1-C12雜烷基；取代或未被取代的C1-C12雜烯基；取代或未被取代的C2-C12雜炔基K1-C9取代或未被取代的雜環(huán)K1-C11取代或未被取代的雜芳基；取代或未被取代的C1-C5烷氧基烷 基；取代或未被取代的C2-C5烷氧基烯基；取代或未被取代的C2-C5烷氧基炔基；取代或未被 取代的C1-C5氨基烷基；取代或未被取代的C2-C5氨基烯基；取代或未被取代的C2-C5氨基炔 基；取代或未被取代的C1-C5-基烷基；取代或未被取代的C2-C5-基烯基；取代或未被取代 的C2-C5羧基炔基；取代或未被取代的C1-C5酰氨基烷基；取代或未被取代的C2-C5酰氨基烯 基；取代或未被取代的C2-C5酰氨基炔基；取代或未被取代的C1-C5氰基烷基；取代或未被 取代的C2-C5氰基烯基；取代或未被取代的C2-C5氰基炔基；取代或未被取代的C1-C5硝基烷 基；取代或未被取代的C2-Cdl基烯基；取代或未被取代的C2-Cdl基炔基；取代或未被取代 的C1-C5磺?；榛蝗〈蛭幢蝗〈腃2-C5磺?；┗?；取代或未被取代的C2-C5磺?；?炔基；或取代或未被取代的氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1被獨立選自以下的1至5個有機基取代 取代或未被取代的C1-C4烷基；取代或未被取代的C2-C4烯基；和取代或未被取代的C2-C4炔 基K1-C4直鏈或支鏈商代烷基；取代或未被取代的烷氧基；商素；氰基；或硝基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自甲基、乙基、丙基或丁基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自=CH-； = CHCH2- ； = CHCH2CH2-；或= CHCH2 CH2 CH2—ο
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自-NH-； = N- ；-N = ；-CH2NH-；或-NHCH2-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自-C(O)-；-CH2(O)-；或-C(0)CH2-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自-NHC(O)-;-C(0) NH- ；-CH2NHC (0) - ；-CH2C (0) NH- ；-NHC (0) CH2-；或-C (0) NHCH2-。
21.一種以下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是單環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物、其中R選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)壬基、環(huán)癸 基和環(huán)i^一基。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是環(huán)己基。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是環(huán)庚基。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是環(huán)辛基。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是環(huán)十二烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是稠合環(huán)烷基環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R選自八氫并環(huán)戊二烯基、八氫-IH-茚基、十 氫萘基、十氫_奧基和十氫-IH-苯并[7]輪烯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是雙環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R選自雙環(huán)[1.1.0] 丁烷基、雙環(huán)[1. 1. 1]戊 烷基、雙環(huán)[2. 1. 1]己烷基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基、雙環(huán)[3. 1. 1]庚烷基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷 基、雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷基、雙環(huán)[3. 3. 2]癸烷基和金剛烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R是雙環(huán)[2.2. 1]庚烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的五元雜芳環(huán)。
34.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的五元雜環(huán)，所述五元雜 環(huán)選自呋喃基、苯硫基、吡唑基、吡咯基或咪唑基。
35.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的呋喃基。
36.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的苯硫基。
37.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的噻唑基、噁唑基或咪唑基。
38.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的六元雜環(huán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中Z是取代或未被取代的苯基。
40.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1具有下式
41.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1被獨立選自以下的1至5個有機基取代鹵 素；取代或未被取代的鹵代烷基；取代或未被取代的C1-C12烷基；取代或未被取代的C2-C12 烯基；取代或未被取代的C2-C12炔基；取代或未被取代的C5-Cltl芳基；取代或未被取代的 C1-C12雜烷基；取代或未被取代的C1-C12雜烯基；取代或未被取代的C2-C12雜炔基K1-C9取 代或未被取代的雜環(huán)K1-C11取代或未被取代的雜芳基；取代或未被取代的C1-C5烷氧基烷 基；取代或未被取代的C2-C5烷氧基烯基；取代或未被取代的C2-C5烷氧基炔基；取代或未被 取代的C1-C5氨基烷基；取代或未被取代的C2-C5氨基烯基；取代或未被取代的C2-C5氨基炔 基；取代或未被取代的C1-C5羧基烷基；取代或未被取代的C2-C5羧基烯基；取代或未被取 代的C2-C5羧基炔基；取代或未被取代的C1-C5酰氨基烷基；取代或未被取代的C2-C5酰氨基 烯基；取代或未被取代的C2-C5酰氨基炔基；取代或未被取代的C1-C5氰基烷基；取代或未被 取代的C2-C5氰基烯基；取代或未被取代的C2-C5氰基炔基；取代或未被取代的C1-C5硝基烷 基；取代或未被取代的C2-Cdl基烯基；取代或未被取代的C2-Cdl基炔基；取代或未被取代 的C1-C5磺?；榛?；取代或未被取代的C2-C5磺?；┗蝗〈蛭幢蝗〈腃2-C5磺?；?炔基；或取代或未被取代的氨基。
42.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1被獨立選自以下的1至5個有機基取代 取代或未被取代的C1-C4烷基；取代或未被取代的C2-C4烯基；和取代或未被取代的C2-C4炔 基K1-C4直鏈或支鏈商代烷基；取代或未被取代的烷氧基；商素；氰基；或硝基。
43.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L選自甲基、乙基、丙基或丁基。
44.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L選自=CH-； = CHCH2- ； = CHCH2CH2-；或= CHCH2 CH2 CH2—ο
45.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L選自-NH-； = N- ；-N = ；-CH2NH-； 或-NHCH2-。
46.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L選自-C(O)-；-CH2(O)-；或_C(0)CH2_。
47.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中L選自-NHC(O)-；-C(O) NH- ；-CH2NHC (0) - ；-CH2C (0) NH- ；-NHC (0) CH2-；或-C (0) NHCH2-。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的化合物，其中所述化合物是包括陰離子的鹽， 所述陰離子選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲 酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、琥珀酸根、 酒石酸根、富馬酸根和檸檬酸根。
49.根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的化合物，其中所述化合物是包括陽離子的鹽， 所述陽離子選自鈉、鋰、鉀、鈣、鎂和鉍。
50.一種組合物，包括權(quán)利要求1至47中任一項所述的一種或多種化合物和一種藥學(xué) 上可接受的載體。
51.根據(jù)權(quán)利要求1至47中任一項所述的化合物或組合物，作為藥物使用。
52.權(quán)利要求1至47中任一項所述的化合物或組合物用于制備藥物的用途。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，用于制備治療A型流感病毒的藥物。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，用于制備治療B型流感病毒的藥物。
55.一種治療或預(yù)防受治療者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受治療者施用 有效量的權(quán)利要求1至47所述的化合物或組合物中一種或多種。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，還包括施用第二化合物或組合物，其中所述第二化 合物或組合物是抗病毒化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、DNA 聚合酶抑制劑、激酶抑制劑、酶抑制劑、進入抑制劑、裝配抑制劑、成熟抑制劑、M2抑制劑或 神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是金剛烷胺、金剛烷 乙胺、奧塞米韋、扎那米韋、培拉米韋、雷特格韋、馬拉維若、恩夫韋地、貝韋立馬、VIVEC0N 、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉米夫定、去羥肌苷、富馬酸替諾福韋酯、C0MBIVIR (齊 多夫定+拉米夫定)、EPZICOM (阿巴卡韋+拉米夫定)、TRIZIVIR (阿巴卡韋+齊多夫 定+拉米夫定)、TRUVADA (富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)、司他夫定、racivir、氨多索 韋、阿立他濱、艾夫他濱、α -印ibromide、阿地白介素、HIV-I免疫原、BAY 50-4798、IR103、 依曲韋林、地拉韋啶、依法韋侖、奈韋拉平、rilpivirine、安潑那韋、替拉那韋、茚地那韋、沙 奎那韋、洛匹那韋/利托那韋、福沙那韋、利托那韋、地瑞納韋、阿扎那韋、那非那韋、恩夫韋 地、馬拉韋羅、￥化1~&化0(；、？1 0140、1似-355、雷特格韋、61￥行68儀￥化、貝韋立馬或羥基脲。
59.一種抑制病毒進入細胞的方法，所述方法包括向所述細胞施用有效量的權(quán)利要求 1至47所述的化合物或組合物中的一種或多種。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，還包括施用第二化合物或組合物，其中所述第二化 合物或組合物是抗病毒化合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述第二種化合物或組合物是核苷或核苷酸逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、 DNA聚合酶抑制劑、激酶抑制劑、酶抑制劑、進入抑制劑、裝配抑制劑、成熟抑制劑、M2抑制 劑或神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是金剛烷胺、金剛烷 乙胺、奧司他韋、扎那米韋、培拉米韋、雷特格韋、馬拉維若、恩夫韋地、貝韋立馬、VIVEC0N 、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉米夫定、去羥肌苷、富馬酸替諾福韋酯、C0MBIVIR (齊 多夫定+拉米夫定)、EPZIC0M (阿巴卡韋+拉米夫定)、TRIZIVIR (阿巴卡韋+齊多夫 定+拉米夫定)、TRUVADA (富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)、司他夫定、racivir、氨多索 韋、阿立他濱、艾夫他濱、α -印ibromide、阿地白介素、HIV-I免疫原、BAY 50-4798、IR103、 依曲韋林、地拉韋啶、依法韋侖、奈韋拉平、rilpivirine、安潑那韋、替拉那韋、茚地那韋、沙 奎那韋、洛匹那韋/利托那韋、福沙那韋、利托那韋、地瑞納韋、阿扎那韋、那非那韋、恩夫韋 地、馬拉韋羅、vicriviroc,PRO140,TNX-355、雷特格韋、elvitegravir、貝韋立馬或羥基脲。
63.一種抑制病毒介導(dǎo)的膜融合的方法，所述方法包括向所述細胞施用有效量的權(quán)利 要求1至47所述的化合物或組合物中的一種或多種。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括施用第二化合物或組合物，其中所述第二化 合物或組合物是抗病毒化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、DNA 聚合酶抑制劑、激酶抑制劑、酶抑制劑、進入抑制劑、裝配抑制劑、成熟抑制劑、M2抑制劑或 神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是金剛烷胺、金剛烷 乙胺、奧司他韋、扎那米韋、培拉米韋、雷特格韋、馬拉維若、恩夫韋地、貝韋立馬、VIVEC0N 、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉米夫定、去羥肌苷、富馬酸替諾福韋酯、C0MBIVIR (齊 多夫定+拉米夫定)、EPZIC0M (阿巴卡韋+拉米夫定)、TRIZIVIR (阿巴卡韋+齊多夫 定+拉米夫定)、TRUVADA (富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)、司他夫定、racivir、氨多索 韋、阿立他濱、艾夫他濱、α -印ibromide、阿地白介素、HIV-I免疫原、BAY 50-4798、IR103、 依曲韋林、地拉韋啶、依法韋侖、奈韋拉平、rilpivirine、安潑那韋、替拉那韋、茚地那韋、沙 奎那韋、洛匹那韋/利托那韋、福沙那韋、利托那韋、地瑞納韋、阿扎那韋、那非那韋、恩夫韋 地、馬拉韋羅、vicriviroc,PRO140,TNX-355、雷特格韋、elvitegravir、貝韋立馬或羥基脲。
67.一種使病毒融合蛋白去穩(wěn)定的方法，所述方法包括向病毒感染的細胞施用有效量 的權(quán)利要求1至47所述的化合物或組合物中的一種或多種。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，還包括施用第二化合物或組合物，其中所述第二化 合物或組合物是抗病毒化合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、DNA 聚合酶抑制劑、激酶抑制劑、酶抑制劑、進入抑制劑、裝配抑制劑、成熟抑制劑、M2抑制劑或神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述第二化合物或組合物是金剛烷胺、金剛烷 乙胺、奧司他韋、扎那米韋、培拉米韋、雷特格韋、馬拉維若、恩夫韋地、貝韋立馬、VIVEC0N 、阿巴卡韋、齊多夫定、恩曲他濱、拉米夫定、去羥肌苷、富馬酸替諾福韋酯、C0MBIVIR& (齊 多夫定+拉米夫定)、EPZIC0M (阿巴卡韋+拉米夫定)、TRIZIVIR (阿巴卡韋+齊多夫 定+拉米夫定)、TRUVADA (富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)、司他夫定、racivir、氨多索 韋、阿立他濱、艾夫他濱、α -印ibromide、阿地白介素、HIV-I免疫原、BAY 50-4798、IR103、 依曲韋林、地拉韋啶、依法韋侖、奈韋拉平、rilpivirine、安潑那韋、替拉那韋、茚地那韋、沙 奎那韋、洛匹那韋/利托那韋、福沙那韋、利托那韋、地瑞納韋、阿扎那韋、那非那韋、恩夫韋 地、馬拉韋羅、 vicriviroc、PR0140、TNX-355、雷特格韋、elvitegravir、貝韋立馬或羥基脲。
71.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述病毒感染是A型流感病毒感染。
72.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述細胞被A型流感病毒感染。
73.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述細胞被A型流感病毒感染。
74.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述細胞被A型流感病毒感染。
75.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述病毒感染是B型流感病毒感染。
76.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述細胞被B型流感病毒感染。
77.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述細胞被B型流感病毒感染。
78.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述細胞被B型流感病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于治療或預(yù)防諸如流感的病毒感染的化合物。還描述了由這些化合物制備的組合物，以及使用所述化合物和它們的組合物治療或預(yù)防病毒感染的方法。
文檔編號C07D417/06GK101990534SQ200880113945
公開日2011年3月23日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月1日
發(fā)明者M·羅, Z·楊 申請人:Uab研究基金會