專利名稱：經(jīng)粘膜藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)要求2003年2月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/449,647號(hào)的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)被并入本文作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明提供包含可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)的藥物組合物，其中將可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)配制成經(jīng)粘膜劑型。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)以氫鍵結(jié)合，或與該互補(bǔ)親脂性物質(zhì)形成離子對(duì)，形成親脂性締合物(LA)。該藥物組合物可另外包含介電常數(shù)小于水的溶劑，其中LA在溶劑中溶劑化，形成增溶化LA。溶劑的例子包括乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)椤?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofural)、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液或甘油酯。本發(fā)明的藥物組合物可另外包含載體，其中將LA、或增溶化LA吸附或吸收到載體。載體可為例如二氧化硅或硅化微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物可另外包含水溶性賦形劑。這種賦形劑的介電常數(shù)可小于水的介電常數(shù)。本發(fā)明可用的水溶性賦形劑的例子包括糖、多元醇、醇、糖化物(saccharide)、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖或木糖醇。
在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)與可電離藥物的摩爾比為至少約1∶1。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)為脂肪酸，長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。脂肪酸、磺酸或硫酸中的長(zhǎng)鏈烷基的例子為己基、辛基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷基、9-十四碳烯基、9-十六碳烯基、油基、9-二十碳烯基、13-二十二碳烯基、蓖麻油基、亞油基、亞麻基、十八碳三烯4-酮基、花生四烯基和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔基。
或者，藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。在某些實(shí)施方案中，親脂性物質(zhì)為胺或酰胺，如十六烷基三甲基溴化銨；9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺(oleamidopropyl dimethylamine)；二癸基二甲基氯化銨；季銨鹽表面活性劑；氯化十六烷基吡啶；海克替啶(hexetidine)；苯扎氯銨；或以下酸的胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。本發(fā)明的藥物組合物可另外包含載體，其中LA或增溶化LA被吸附或吸收到載體。載體可為例如二氧化硅或硅化微晶纖維素。
可用于本發(fā)明實(shí)施方案中的藥物的例子包括以下的一種或多種抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒草堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。此外，藥物可為以下的一種或多種二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、肝素及其衍生物、氯拉酸、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物為煙堿。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，藥物組合物另外包含緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑(tonicity agent)、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其組合。緩沖劑的例子包括磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、和馬來(lái)酸鹽。
在本發(fā)明中，可將組合物制備為口頰片；舌下片；口服膠囊；口服片；鼻噴霧劑；頰或陰道噴霧劑、液體/半固體；用于鼻、頰或肺遞送的氣溶膠；貼片；錠劑；口嚼劑(gum)；棒劑(lollypop)；膜劑(film)；條形劑(strip)；紙劑(paper)；栓劑；或陰道栓劑劑型。
在本發(fā)明中，當(dāng)將藥物組合物溶于水時(shí)，其pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。
本發(fā)明另外提供用于可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送的方法。該方法包括以下步驟將可電離藥物與一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)混合以形成親脂性締合物(LA)；將LA配制成經(jīng)粘膜劑型；和對(duì)目標(biāo)粘膜給藥經(jīng)粘膜劑型，以遞送藥物經(jīng)過(guò)粘膜和進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。本發(fā)明的混合步驟在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)氫鍵結(jié)合的條件下進(jìn)行，或在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)形成離子對(duì)的條件下進(jìn)行。本發(fā)明的方法也可包括用介電常數(shù)小于水的溶劑使LA增溶以形成增溶化LA的步驟?？捎糜诒痉椒ǖ娜軇┑睦影ㄒ掖?、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)?、?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液和/或甘油酯。
經(jīng)粘膜劑型可另外包括載體，其中LA或增溶化LA被吸附或吸收到載體。載體的例子包括二氧化硅或硅化微晶纖維素。經(jīng)粘膜劑型可另外包括水溶性賦形劑。賦形劑的介電常數(shù)可小于水的介電常數(shù)。適當(dāng)?shù)乃苄再x形劑的例子為糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrates、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖和/或木糖醇。
在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)與可電離藥物的摩爾比為至少約1∶1。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)為脂肪酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。在脂肪酸、磺酸、或硫酸中的長(zhǎng)鏈烷基的例子為己基、辛基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷基、9-十四碳烯基、9-十六碳烯基、油基、9-二十碳烯基、13-二十二碳烯基、蓖麻油基、亞油基、亞麻基、十八碳三烯4-酮基、花生四烯基和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔基。
或者，藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。在某些實(shí)施方案中，親脂性物質(zhì)為胺或酰胺，如十六烷基三甲基溴化銨；9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺；二癸基二甲基氯化銨；季銨鹽表面活性劑；氯化十六烷基吡啶；海克替啶；苯扎氯銨；或以下酸的胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。本發(fā)明的藥物組合物可另外包含載體，其中LA或增溶化LA被吸附或吸收到載體。載體可為例如二氧化硅或硅化微晶纖維素。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，藥物可為以下的一種或多種抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。此外，藥物可為以下的一種或多種二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、肝素及其衍生物、氯拉酸、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物為煙堿。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，經(jīng)粘膜劑型可另外包含緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其組合。
在本發(fā)明的方法中，緩沖劑可為磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、和/或馬來(lái)酸鹽。
目標(biāo)粘膜組織可為口粘膜、食道、胃腸道、肺、直腸、竇、眼、泌尿道或雌性生殖器官的內(nèi)膜。在本發(fā)明的方法中，可電離藥物迅速地穿過(guò)粘膜遞送。例如，可電離藥物在約10分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)穿過(guò)粘膜遞送。
在本發(fā)明中，當(dāng)溶于水時(shí)，藥物組合物的pH值接近目標(biāo)粘膜的生理pH值。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)上述經(jīng)粘膜藥學(xué)單元?jiǎng)┬偷姆椒āＴ撋a(chǎn)方法涉及以下步驟將可電離藥物與一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)混合，形成親脂性締合物(LA)；和將LA配制成經(jīng)粘膜單元?jiǎng)┬??；旌显谑沟每呻婋x藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)氫鍵結(jié)合、或可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)離子對(duì)結(jié)合的條件下進(jìn)行。該方法可另外涉及混合吸附劑、水溶性賦形劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施例中，水溶性賦形劑為甘露糖醇，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。
在某些實(shí)施方案中，將LA成形加工成口頰片；舌下片；口服膠囊；口服片；鼻噴霧劑；頰或陰道噴霧劑、液體/半固體；用于鼻、頰或肺遞送的氣溶膠；貼片；錠劑；口嚼劑；棒劑；膜劑；條形劑；紙劑；栓劑；或陰道栓劑劑型。劑型的生產(chǎn)可通過(guò)直接壓片、濕法或干法造粒、干粉混合、模壓、噴霧-冷凝、粉末層覆(powder layering)、制片、囊封、噴霧干燥、滾圓、粉碎、冷凍干燥、凍干、共熔融、微囊化、成錠、成小球、霧化、液體或半固體工藝生產(chǎn)。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法可另外涉及使用介電常數(shù)小于水的溶劑使LA增溶，形成增溶化LA。溶劑的例子包括以下的一種或多種乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)椤?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液、和/或甘油酯。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法可另外涉及將載體與LA(或增溶化LA)載體混合，其中LA(或增溶化LA)被吸附或吸收到載體。載體的例子包括二氧化硅或硅化微晶纖維素。在本發(fā)明中，經(jīng)粘膜劑型可另外包含水溶性賦形劑。這種水溶性賦形劑的介電常數(shù)可小于水的介電常數(shù)。水溶性賦形劑的實(shí)施例包括糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖和/或木糖醇。在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)與可電離藥物的摩爾比為至少約1∶1。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。在本發(fā)明中，親脂性物質(zhì)為脂肪酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。在脂肪酸、磺酸或硫酸中的長(zhǎng)鏈烷基的例子為己基、辛基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷基、9-十四碳烯基、9-十六碳烯基、油基、9-二十碳烯基、13-二十二碳烯基、蓖麻油基、亞油基、亞麻基、十八碳三烯4-酮基、花生四烯基和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔基。
在本方法的某些實(shí)施方案中，藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。在某些實(shí)施方案中，親脂性物質(zhì)為胺或酰胺，如十六烷基三甲基溴化銨；9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺；二癸基二甲基氯化銨；季銨鹽表面活性劑；氯化十六烷基吡啶；?？颂驵?；苯扎氯銨；或以下酸的胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
在本方法中，載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。本發(fā)明的藥物組合物可另外包含載體，其中LA或增溶化LA被吸附或吸收到載體。載體可為例如二氧化硅或硅化微晶纖維素。
可用于本方法的藥物的例子包括以下的一種或多種抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。此外，藥物可為以下的一種或多種二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、肝素及其衍生物、氯拉酸、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物為煙堿。
在本方法的某些實(shí)施方案中，該方法涉及將LA或增溶化LA與緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其混合物混合。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，緩沖劑為磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、和/或馬來(lái)酸鹽。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，當(dāng)溶于水時(shí)，藥物組合物的pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。
此外，本發(fā)明提供通過(guò)上述生產(chǎn)方法制備的藥學(xué)產(chǎn)品。
本發(fā)明還提供通過(guò)對(duì)需要治療的患者給藥包含可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)的藥物組合物進(jìn)行治療的方法，其中可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)配制成經(jīng)粘膜劑型，并且其中藥物組合物作為穿過(guò)粘膜釋放的小團(tuán)(bolus)給藥。在這種方法的實(shí)施方案中，可電離藥物在如約10分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)迅速地穿過(guò)粘膜遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，可電離藥物為煙堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，煙堿以約5.5到約7.5的pH值舌下經(jīng)粘膜遞送。
附圖概述

圖1為表示根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)煙堿舌下/口頰片的方法的示意圖。
圖2為表示通過(guò)本發(fā)明制劑遞送的煙堿的溶出曲線和與現(xiàn)有技術(shù)制劑的溶出曲線的對(duì)比圖。
圖3為表示根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)腎上腺素舌下/口頰片的方法的示意圖。
圖4為表示根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)芬太尼舌下/口頰片的方法的示意圖。
圖5為表示根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)阿侖膦酸舌下/口頰片的方法的示意圖。
圖6為表示根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)氯拉酸舌下/口頰片的方法的示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于遞送藥物的組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供了在或接近生理pH值條件下用于增強(qiáng)可電離藥學(xué)活性物質(zhì)經(jīng)粘膜遞送的藥學(xué)制劑。經(jīng)粘膜遞送包括口粘膜、食道、胃腸道(包括胃和結(jié)腸)、肺、直腸、竇、眼、泌尿道和雌性生殖器官的內(nèi)皮。這些不同膜的生理pH值顯著不同。胃腸道的生理pH值沿其長(zhǎng)度增加，在胃中為約pH1，到結(jié)腸中增加到pH 8。唾液的pH值為約6.8。鼻液的pH值為約pH 5.5到6.5。陰道的pH值為約4.5。本發(fā)明用于提供在特定的目標(biāo)粘膜組織的pH值范圍內(nèi)的經(jīng)粘膜遞送，以避免局部刺激。如本文所體現(xiàn)的，經(jīng)粘膜吸收不依賴于pH值。這與要求調(diào)節(jié)pH值(通常使用緩沖液)以保證可電離藥物主要處于最佳經(jīng)粘膜遞送的游離堿或游離酸形式的現(xiàn)有技術(shù)不同。如本文所體現(xiàn)的，可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送只需要形成水合和介電梯度。本發(fā)明包括能夠迅速地將藥物遞送到粘膜組織中或經(jīng)過(guò)粘膜組織進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥學(xué)制劑。例如，藥物可經(jīng)過(guò)口粘膜組織吸收用于系統(tǒng)遞送。
本發(fā)明另外提供這種制劑的生產(chǎn)方法和使用方法。更具體地，本發(fā)明提供可電離藥物的高熱力學(xué)活性親脂性締合物(LA)，所述藥物和離子特性與藥物的離子特性相反的親脂性藥劑成對(duì)，使得締合物為液體或在介電常數(shù)小于水的溶劑中增溶。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“高熱力學(xué)活性”是指親脂性締合物或親脂性締合物溶劑化物在室溫下為液態(tài)。液態(tài)或增溶化LA處在高熱力學(xué)活性下，使得藥物溶出不再構(gòu)成對(duì)經(jīng)粘膜吸收的速率限制。此外本發(fā)明提供將高熱力學(xué)活性LA配制成介電常數(shù)比水低的劑型，其在水合時(shí)產(chǎn)生越來(lái)越高的介電梯度。這為增強(qiáng)親脂化的可電離藥物在或接近生理pH值下通過(guò)粘液并進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)提供了驅(qū)動(dòng)力。
特別地，本發(fā)明提供通過(guò)使用當(dāng)離子化時(shí)具有的電荷與離子化藥物的電荷相反的親脂性物質(zhì)生產(chǎn)可電離藥物的經(jīng)粘膜藥物遞送系統(tǒng)的方法。本申請(qǐng)人提出以下理解，即本發(fā)明的親脂性締合物可根據(jù)例如以下所述制備。即，對(duì)于沒(méi)有離子化(去質(zhì)子化)的可電離藥物上的堿性可電離官能團(tuán)，相應(yīng)的酸性親脂性物質(zhì)也不離子化(質(zhì)子化)。對(duì)于離子化(質(zhì)子化)的可電離藥物上的堿性可電離基團(tuán)，相應(yīng)的酸性親脂性物質(zhì)也離子化(去質(zhì)子化)。同樣地，對(duì)于沒(méi)有離子化(質(zhì)子化)的可電離藥物上的酸性可電離官能團(tuán)，相應(yīng)的堿性親脂性物質(zhì)也不離子化(去質(zhì)子化)。對(duì)于離子化(去質(zhì)子化)的可電離藥物上的酸性可電離基團(tuán)，相應(yīng)的堿性親脂性物質(zhì)也離子化(質(zhì)子化)。
對(duì)于堿性藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為例如脂肪酸或其它親脂性物質(zhì)。對(duì)于堿性藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)可為例如一種或多種以下的脂肪酸、或長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸己基、辛基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷基、9-十四碳烯基、9-十六碳烯基、油基、9-二十碳烯基、13-二十二碳烯基、蓖麻油基、亞油基、亞麻基、十八碳三烯4-酮基、花生四烯基和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔基的脂肪酸、磺酸或硫酸。
對(duì)于酸性藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為例如脂肪族胺或其它親脂性物質(zhì)。對(duì)于酸性藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為十六烷基三甲基溴化銨、9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺、二癸基二甲基氯化銨、季銨鹽表面活性劑、氯化十六烷基吡啶、?？颂驵?、苯扎氯銨，和以下酸的脂肪胺和酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
本發(fā)明的制劑包含可電離藥物和帶相反電荷的親脂性物質(zhì)，以形成親脂性締合物。如果不是已處在高熱力學(xué)活性的液態(tài)下，LA可能需要使用介電常數(shù)小于水的溶劑以制備具有高熱力學(xué)活性的LA-溶劑化物。適當(dāng)?shù)慕殡姵?shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑的例子包括乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)椤?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液或甘油酯。
本發(fā)明的制劑包含可電離藥物、帶相反電荷的親脂性物質(zhì)、和賦形劑(例如水溶性賦形劑)，以降低局部遞送區(qū)域的介電常數(shù)，這對(duì)于該親脂性締合物中藥物與親脂性物質(zhì)之間的締合更有利。適當(dāng)?shù)乃苄再x形劑的例子包括糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖、和/或木糖醇。
雖然本發(fā)明不限于原理，本申請(qǐng)人理解，當(dāng)來(lái)自局部遞送環(huán)境的水使本發(fā)明的高熱力學(xué)活性、親脂性締合物、介電常數(shù)比水低的制劑水合時(shí)，形成水合和介電梯度，為親脂化的可電離藥物穿過(guò)粘膜并進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的遞送提供驅(qū)動(dòng)力。
令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)實(shí)施方案中，即煙堿舌下/口頰片的實(shí)施方案中，包含用煙堿與油酸以1∶1摩爾比制備的LA的片劑在舌下給藥之后有效地提供迅速的、小團(tuán)(bolus)劑量的煙堿。在本領(lǐng)域中，為了增強(qiáng)遞送，許多制劑需要50∶1或者更大的帶相反電荷的物質(zhì)與活性藥物的摩爾比(M.Trotta、E.Urazio、E.Peira和C.Pulitano，“Influence of ion pairing on topical delivery of retinoic acid frommicroemulsions”，J.Control Release，2003，第86卷，第315-321頁(yè))。
此外，在使用煙堿和油酸制備的本發(fā)明的煙堿舌下/口頰片的實(shí)施方案中，LA為在水中pH值為約5.5到7.5的液體，取決于存在的油酸的量。遞送為迅速的，并且在更低pH值時(shí)可能為更迅速的，酸度取決于超過(guò)形成LA需要的任何過(guò)量的油酸。然而，過(guò)量酸度不是必要的。如果可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送需要過(guò)量的油酸，會(huì)產(chǎn)生比生理pH值更低的pH值。這證明了本發(fā)明的有效性。此外，在該遞送系統(tǒng)的pH值范圍內(nèi)煙堿主要為其離子化形式。在煙堿被離子化的pH值下的這種有效的遞送是令人驚訝的，因?yàn)殡x子化的藥物典型地具有非常差的經(jīng)粘膜遞送(Beckett和HossieBuccal Absorption of Drugs，在Handbook ofExperimental Pharmacology中，B.B.Brodie和J.R.Gillette主編；Springer-Verlag，Berlin(1971)，第3章；和H.R.Leipold和E.QuadrosNicotine Permeation Through Buccal Cultures，in Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，Controlled ReleaseSociety，20(1993)，242-243)。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備煙堿制劑時(shí)，在唾液的生理pH值范圍內(nèi)由制劑的舌下給藥產(chǎn)生迅速的煙堿的小團(tuán)遞送，其中煙堿的主要形式為離子化的。這是本發(fā)明的制劑超過(guò)其它已知制劑的優(yōu)點(diǎn)之一。通常，可電離藥物的經(jīng)粘膜和經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)采用藥物的游離堿或游離酸形式，以獲得期望的藥物滲透水平。游離堿或游離酸形式的遞送可引起局部遞送區(qū)域的pH值遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)局部遞送區(qū)域的常規(guī)生理pH值的正常范圍。這種pH值波動(dòng)可以產(chǎn)生局部組織刺激和細(xì)胞死亡。依靠本發(fā)明的制劑在或接近生理pH值條件下遞送可電離藥物的固有能力，本發(fā)明的可電離藥物的遞送與其它制劑的遞送相比顯著地減少了局部組織刺激和細(xì)胞死亡。例如，煙堿游離堿的遞送可引起局部遞送區(qū)域的pH值短暫增加到10或以上，這一pH值在本領(lǐng)域中已知具有腐蝕性。實(shí)際上，舌下煙堿片劑MICROTABTM的副作用之一為遞送區(qū)域的口腔潰瘍。
本發(fā)明的經(jīng)粘膜藥物遞送特別包括某些制備步驟。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)將可電離藥物與在離子化時(shí)具有的電荷與離子化藥物的電荷相反的親脂性物質(zhì)配對(duì)將可電離藥物制備為親脂性締合物(LA)。在選擇親脂性物質(zhì)時(shí)，要求盡量保證LA處于高熱力學(xué)活性下，即在室溫下產(chǎn)生液體。如果不可能這樣，則將LA在介電常數(shù)小于水的溶劑中溶劑化，以產(chǎn)生高活性的液態(tài)LA溶劑化物。此外，將LA或LA-溶劑化物配制成當(dāng)置于水中時(shí)，產(chǎn)生處在或接近目標(biāo)粘膜組織的生理pH值的溶液pH值。將LA或LA-溶劑化物配制成劑型，一旦與水接觸就產(chǎn)生增加的水合和介電梯度，為親脂化的可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送提供驅(qū)動(dòng)力。這可通過(guò)包括介電常數(shù)比水低的水溶性賦形劑，或包括當(dāng)在水中溶解時(shí)，降低溶液的介電常數(shù)，使其低于水的介電常數(shù)的水溶性賦形劑而完成。
本發(fā)明具有相對(duì)于已知制劑的多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的親脂性的、高熱力學(xué)活性的LA制劑提供改善的經(jīng)粘膜藥物吸收。第一，藥物的溶出不再是經(jīng)粘膜吸收的速率限制，即可電離藥物已經(jīng)溶解成為液體或處在分別作為L(zhǎng)A或LA-溶劑化物的溶液中。第二，LA處于液態(tài)，處在高的分子熱力學(xué)活性下。第三，由于配制LA中使用的親脂性物質(zhì)，其對(duì)介電常數(shù)比水低的環(huán)境如細(xì)胞膜具有更大的親合力。高熱力學(xué)活性的液態(tài)、藥物處于溶液中使得溶出不是速率限制、和LA的親油性、當(dāng)水進(jìn)入介電常數(shù)比水低的劑型時(shí)形成增加的水合和介電梯度進(jìn)行驅(qū)動(dòng)的組合提供了用于遞送可電離藥物通過(guò)粘膜和進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的最佳條件。本發(fā)明提供的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為在或接近生理pH值條件下的經(jīng)粘膜藥物遞送。先前已知的可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送系統(tǒng)采用藥物的游離堿或游離酸形式，以提供經(jīng)粘膜的藥物滲透。在這種情況下，局部遞送區(qū)域的pH值可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)生理pH值范圍，產(chǎn)生局部組織刺激和細(xì)胞死亡。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的配制和加工藥物劑型的生產(chǎn)技術(shù)使本發(fā)明的制劑具體體現(xiàn)為多種不同的劑型，如口頰片、舌下片、口服膠囊、口服片劑、鼻噴霧劑；頰或陰道噴霧劑、液體/半固體；用于鼻、頰或肺遞送的氣溶膠；貼片；錠劑；口嚼劑；棒劑；膜劑；條形劑；紙劑；栓劑；陰道栓劑；或其它劑型。本發(fā)明的生產(chǎn)技術(shù)包括直接壓片、潤(rùn)濕或干法造粒、共熔融、干粉混合、模壓、噴霧-冷凝、粉末層覆、壓片、囊封、噴霧干燥、滾圓、研磨、冷凍干燥、凍干、微囊化、成錠劑、成小球、霧化、液體或半固體制備中的任何方法。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用直接粉末混合方法生產(chǎn)固體劑型。直接粉末混合方法可概括為若干組分的稱重和共混并將混合物囊封或壓片為片劑。這是本文作為實(shí)施方案給出的實(shí)施例中使用的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用濕法造粒的方法生產(chǎn)固體劑型。濕法造粒的方法可概括為若干步驟若干組分的稱重和在溶劑的存在下共混、將混合物干燥為固體、和研磨固體到適當(dāng)?shù)某叽纭?br> 在濕法造粒的稱重和混合步驟中，將適當(dāng)量的藥物和親脂性物質(zhì)以及溶劑充分地混合。可加入另外的組分以幫助各組分混合。這一步驟的終產(chǎn)物為其中藥物與親脂性藥物混合的精細(xì)共混的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了共熔融的方法。在這種方法中，將LA與低熔點(diǎn)的水溶性賦形劑如聚乙二醇6000加熱。在其熔融狀態(tài)下，賦形劑可作為使LA在其中溶解或分散的溶劑。然后將LA和賦形劑的混合物冷卻并固化。進(jìn)一步將LA和賦形劑的固體溶液加工為可壓縮的粉末。也可向共熔融后的粉末中加入其它組分以完成藥物制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了凍干方法。在該方法中，使LA與水溶性粉末如甘露糖醇溶解或分散在水中。將溶液迅速地冷凍。然后將冷凍后的固體置于真空箱中，在其中通過(guò)升華從固體除去水。得到的粉末為L(zhǎng)A在水溶性賦形劑上的固體載體。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了噴霧干燥方法。在該方法中，LA與賦形劑溶解或分散在溶劑中。然后將溶液或分散體噴霧到箱中。蒸發(fā)溶劑同時(shí)保持小滴在空氣中。得到由載體賦形劑上的LA組成的細(xì)粉末。
有許多其它方法用于形成最終的劑型。方法的選擇在很大程度上隨著LA或LA-溶劑化物、和最適合于治療患病狀態(tài)的最終劑型的不同而不同。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供可電離藥物的經(jīng)粘膜迅速的小團(tuán)劑量并配制成液體/半固體劑型或作為迅速溶出劑型。本發(fā)明另外的實(shí)施方案提供持續(xù)、延遲和脈沖的藥物遞送。在迅速的小團(tuán)給藥情況中，劑型相對(duì)迅速地溶出和釋放可電離藥物，例如在30分鐘內(nèi)。持續(xù)釋放制劑提供可電離藥物從劑型的更緩慢遞送。延遲釋放劑型在給藥之后提供一段時(shí)間，其中不發(fā)生藥物遞送，如腸或結(jié)腸的遞送系統(tǒng)。脈沖釋放制劑提供可電離藥物從劑型的重復(fù)小團(tuán)遞送。根據(jù)本申請(qǐng)發(fā)明描述中給出的，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)如何制備任何這些劑型是顯而易見(jiàn)的。
為了治療患者，制劑通過(guò)口、舌下、頰、陰道、直腸、肺、眼、或鼻內(nèi)路徑給藥。制劑將包含有效量的LA或LA-溶劑化物形式的活性成分。該有效量足夠治療目標(biāo)哺乳動(dòng)物的疾病狀態(tài)。該有效量由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定?；钚猿煞挚傻湫偷貫榻M合物的約1％到約95％(w/w)，如果適當(dāng)可更高或更低。給藥量隨著多種因素的不同而不同，如動(dòng)物或人患者的年齡、體重、和生理狀態(tài)。該量還隨著所期望的活性程度的不同而不同。有效劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)建立劑量反應(yīng)曲線的常規(guī)試驗(yàn)容易地建立。通過(guò)以一個(gè)或多個(gè)劑量給予該制劑治療受試者。根據(jù)需要可給予多劑量。
鼻內(nèi)制劑可包括既不引起鼻粘膜刺激又不顯著地干擾纖毛功能的介質(zhì)。本發(fā)明可使用稀釋劑如丙二醇或聚乙二醇或其它已知物質(zhì)。經(jīng)鼻制劑也可包含防腐劑，例如但不限于氯丁醇和苯扎氯銨。
口服制劑可為例如使用賦形劑使介電常數(shù)降低到比水的介電常數(shù)小的水溶液、或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可為片劑或膠囊形式的干燥形式、或在使用之前與水或其它適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)重構(gòu)的產(chǎn)物形式。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑如助懸劑、乳化劑、介電常數(shù)比水低的賦形劑、非水介質(zhì)(其可包括食用油)、或防腐劑。
可電離藥物本發(fā)明的藥物為用于診斷、預(yù)防、控制、或治療生理、病理、或心理病癥的可電離藥物物質(zhì)?？梢岳斫猓邢喈?dāng)種類的藥物類別和具體的藥物可用作本發(fā)明的藥物。本發(fā)明的藥物可為例如以下藥物類別的任何一員抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒草堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑和抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和非甾體抗炎藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物可為二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、肝素及其衍生物、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、氯拉酸(clorazepic acid)、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、和/或丁卡因。
親脂性物質(zhì)本發(fā)明的親脂性物質(zhì)在離子化時(shí)具有與本發(fā)明的可電離藥物的電荷相反的電荷。本發(fā)明的親脂性物質(zhì)與藥物結(jié)合形成高熱力學(xué)活性、低介電常數(shù)的親脂性締合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物與親脂性物質(zhì)以約1∶1的摩爾比混合在一起。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有多于一個(gè)的可電離基團(tuán)的可電離藥物可能需要與用于每個(gè)可電離基團(tuán)的等摩爾比的帶相反電荷的親脂性物質(zhì)混合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物本身帶有具相反電荷的可電離基團(tuán)，如在肽或蛋白質(zhì)的情況中，并且其可與既是陰離子性又是陽(yáng)離子性的親脂性物質(zhì)混合。在具體的實(shí)施方案中，摩爾過(guò)量的親脂性物質(zhì)與可電離藥物混合，降低介電常數(shù)并改善LA的溶解度。
對(duì)于具有堿性官能團(tuán)的藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為陰離子(當(dāng)離子化時(shí))，例如脂肪酸。對(duì)于具有堿性官能團(tuán)的藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為以下脂肪酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸中的一種或多種己酸基、辛酸基、癸酸基、月桂酸基、肉豆蔻酸基、棕櫚酸基、硬脂酸基、花生酸基、二十二烷酸基、二十四烷酸基、9-十四碳烯酸基、9-十六碳烯酸基、油酸基、9-二十碳烯酸基、13-二十二碳烯酸基、蓖麻油酸基、亞油酸基、亞麻酸基、十八碳三烯4-酮酸基、花生四烯酸基和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸基的脂肪酸、磺酸或硫酸。對(duì)于具有酸性官能團(tuán)的藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為陽(yáng)離子(當(dāng)離子化時(shí))，例如脂肪胺。對(duì)于具有酸性官能團(tuán)的藥物，本發(fā)明的親脂性物質(zhì)為以下的一種或多種十六烷基三甲基溴化銨；9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺；二癸基二甲基氯化銨；季銨鹽表面活性劑；氯化十六烷基吡啶；?？颂驵ぃ槐皆蠕@；和/或以下酸的一種或多種脂肪族胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸和/或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。具有多個(gè)官能團(tuán)的藥物將需要這些親脂性物質(zhì)的混合物。
LA溶劑本發(fā)明的親脂性物質(zhì)與本發(fā)明的藥物混合以形成高熱力學(xué)活性、低介電常數(shù)的親脂性LA。在一個(gè)實(shí)施方案中，如此形成的LA為液體，并因此已經(jīng)處在高活性下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，LA被增溶化，以實(shí)現(xiàn)高活性熱力學(xué)狀態(tài)，即在室溫下為液態(tài)。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含摩爾過(guò)量的一種或多種親脂性物質(zhì)，用于LA的增溶和提供低介電常數(shù)的液體環(huán)境。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含不同于親脂性物質(zhì)、介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的不同于親脂性物質(zhì)、介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)?、?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液或甘油酯。
固體載體在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含固體載體。將本發(fā)明的液體LA或LA-溶劑化物吸附或吸收在固體載體上以改善加工性。當(dāng)組分為液體時(shí)，在將其與其它粉末共混以制備片劑、膠囊劑或其它固體劑型之前，典型地需要將其轉(zhuǎn)化為固體。液體典型地為油性性質(zhì)并可以吸附在固體表面上。吸附，作為表面現(xiàn)象，受到固體上有效表面積的影響。因此，最有效的吸附劑通常為極小的粒子。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的吸附劑可為微晶纖維素、纖維素粉、硅化微晶纖維素(PROSOLV 50、PROSOLV 90HD)、二氧化硅(ZEOPHARM5170、AEROPERL 300、SYLOID 244FP、SYLOID 63FP、SYLOID 72FP)、粘土、滑石、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、和碳酸鎂。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的液體LA的固體載體為環(huán)糊精或取代的環(huán)糊精。這些材料與親脂性分子以1∶1的摩爾比形成包合配合物。環(huán)糊精為“水斗狀”分子，其具有脊?fàn)罱Y(jié)構(gòu)和中央腔。中央腔的內(nèi)表面為親脂性的，而外表面為親水性的。這種布置使得環(huán)糊精可在腔內(nèi)容納客體分子，形成水溶性的包合配合物。因此，這種固化機(jī)制為通過(guò)吸收進(jìn)行的。
水溶性賦形劑在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含水溶性賦形劑。有多種賦形劑可用作本發(fā)明的水溶性組分，其選擇根據(jù)遞送系統(tǒng)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性賦形劑可為水溶性的LA溶劑，如用于液體劑型中的丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性賦形劑可為片劑稀釋劑，如用于固體劑型的甘露糖醇。在劑型中形成逐漸增加的水合和介電梯度對(duì)于本發(fā)明的可電離藥物的經(jīng)粘膜遞送是最有利的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水溶性賦形劑為以下的一種或多種糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖(ADVANTOSE FS 95)、乳糖醇(FINLAC DC)、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇(PEARLITOL 300DC、PEARLITOL 400DC、PEARLITOL500DC、MANNOGEM 2080、MANNOGEM EZ、PARTEK M200、PARTEK M300)、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇(XYLITOL 200、XYLITOL 300)。
其它賦形劑在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的制劑中包括選擇用于增強(qiáng)制劑的可加工性、形式、功能或外觀的另一種賦形劑。在這種實(shí)施方案中，本發(fā)明的另一種賦形劑為緩沖劑(如磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、和馬來(lái)酸鹽緩沖劑)、著色劑、調(diào)味劑、溶劑和共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥和包衣、控釋劑和包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、和/或防凍劑、或其組合。
示例性實(shí)施方案舌下/口頰片容易地理解，本文中總體描述的本發(fā)明的組分、制劑、工藝和使用方法計(jì)劃并設(shè)計(jì)為多種不同的劑型和制劑。因此，本發(fā)明的制劑和使用方法的實(shí)施方案的以下更詳細(xì)說(shuō)明不用于限制本發(fā)明要求保護(hù)的范圍，其僅表示本發(fā)明的劑型實(shí)施方案中的一種，如舌下/口頰片。
實(shí)施例I煙堿在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的頰/舌下片劑用于煙堿替代治療(NRT)。某些市售的用于戒煙的NRT制品如貼片、口嚼劑、和錠劑不能提供通過(guò)吸煙所得到的煙堿血漿水平的急劇增長(zhǎng)或峰值。企圖提供類似于吸煙時(shí)煙堿血漿水平的某些其它制品如鼻噴霧劑、吸入劑、和某些舌下片產(chǎn)生局部刺激。
Pomerleau(Ann.Behav.Med.，1998，36卷，158-163)列舉了成功的NRT標(biāo)準(zhǔn)1)該方法應(yīng)該是安全的并易于使用；2)應(yīng)該精確地和可重現(xiàn)性地遞送特定劑量；3)其藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)該類似于吸煙的藥代動(dòng)力學(xué)。從目前市售的NRT的非常有限的效果(典型地小于20％)判斷，目前市售的NRT沒(méi)有滿足Pomerleau標(biāo)準(zhǔn)。
然而本發(fā)明的實(shí)施方案確實(shí)滿足了Pomerleau標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供方便、小型、圓形的NRT舌下/口頰片。這種片劑迅速地在舌下溶解或在齒齦和面頰之間的頰腔中更緩慢地溶解。此外，其在口中不產(chǎn)生潰瘍，潰瘍是使用游離堿形式的煙堿的其它制劑不希望有的副作用之一。其還是方便的和易于使用的，并且是在社會(huì)上可接受的遞送系統(tǒng)。與鼻噴霧劑或吸入劑不同，其更像是在服用薄荷爽口片(breath mint)。此外，這種片劑在舌下給藥之后可重現(xiàn)性地提供迅速的煙堿小團(tuán)的遞送。因此，本發(fā)明的舌下/口頰片滿足Pomerleau標(biāo)準(zhǔn)并在幫助吸煙者戒煙方面比目前市售的制品更成功。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總片重約50mg和公稱尺寸為約0.55cm直徑和厚度為約0.15cm的2mg濃度(strength)煙堿舌下/口頰片。在這種實(shí)施方案中，本發(fā)明的離子型藥物包含煙堿和親脂性物質(zhì)。親脂性物質(zhì)為油酸。親脂性物質(zhì)與離子型藥物的摩爾比不小于約1∶1。然而，可使用摩爾過(guò)量的親脂性物質(zhì)(在本實(shí)施例中為油酸)，如1.2∶1。但不限于這種比。該LA在室溫下為液體。為了將LA轉(zhuǎn)化為適合用于直接壓片的可流動(dòng)粉末形式，需要使用吸附劑/吸收劑，如二氧化硅。為了生產(chǎn)迅速崩解、可直接壓片的片劑，需要其它賦形劑。例如，稀釋劑可為水溶性的、直接壓片的賦形劑甘露糖醇。包括崩解劑以使片劑在給藥時(shí)迅速地破裂開(kāi)。示例性的崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。示例性的片劑潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。定量的制劑組成在表I中表示。
表I2mg煙堿舌下/口頰片制劑
生產(chǎn)本發(fā)明的舌下/口頰片的方法為本領(lǐng)域中已知的適當(dāng)?shù)姆椒?，如向預(yù)制片劑中加入煙堿LA或LA-溶劑化物、與惰性填料和粘合劑冷壓，直接壓片共混、直接粉末共混、濕法造?；蚋煞ㄔ炝?、模壓、冷凍干燥、微囊化、共熔融、凍干、噴霧-冷凝、噴霧干燥、滾圓、研磨、成錠劑、粉末層覆、成小球、囊封。示例性的生產(chǎn)方法如下所示，并在圖1中示意性地表示。
步驟1將煙堿和油酸混合直到均勻，形成煙堿LA。
步驟2將煙堿LA與二氧化硅共混直到均勻，形成煙堿LA-二氧化硅載體混合物。
步驟3將煙堿LA-二氧化硅載體共混物加入到甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉中并共混直到均勻，形成進(jìn)一步的共混物。
步驟4向進(jìn)一步的共混物中加入硬脂酰富馬酸鈉直到充分潤(rùn)滑，形成經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物。
步驟5使用7/32″圓形工具將經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物壓成片劑。
包裝方法舌下/口頰片可以以有助于保持煙堿穩(wěn)定性的方式包裝。示例性的包裝方法和材料包括但不限于在箔/箔、箔/丙烯腈、箔/聚氯三氟乙烯層中的泡罩(blister)包裝。
比較溶出對(duì)于幾乎所有口服給藥的藥物，藥物溶出是藥物吸收和臨床應(yīng)答所必須的(G.L.Amidon、H.Lennernas、V.P.Shah、J.R.Crison，“A Theoretical Basis tor a Biopharmaceutical DrugClassificationThe Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution andin Vivo Bioavailability”，Pharm.Res.，1995，第12卷，第3期，pp413-420)。溶出被認(rèn)為是給出與制品的體內(nèi)性能具有良好相關(guān)性的體外技術(shù)。藥物必須首先從遞送系統(tǒng)釋放出來(lái)，以用于吸收。因此，認(rèn)為具有更快溶出的片劑在體內(nèi)具有更快的吸收。圖2表示煙堿舌下/口頰片的溶出結(jié)果，本文提供了本發(fā)明的實(shí)施方案、和兩種煙堿市售制品，即錠劑(COMMITTM)和舌下片(MICROTABTM)。使用USP Apparatus 2在900ml的D.I.水中以50RPM進(jìn)行溶出。在2、5、10、20、30、40、和60分鐘取樣并通過(guò)HPLC分析。
從溶出曲線可以看出，舌下/口頰片在10分鐘內(nèi)釋放出超過(guò)片劑中煙堿的90％。這種煙堿的迅速釋放相當(dāng)于吸煙得到的典型的血漿煙堿水平，在約10分鐘達(dá)到峰值(WO 03/055486A1)。錠劑COMMITTM表現(xiàn)出非常慢的曲線，在60分鐘末只釋放劑量的35％。另一種舌下片MICROTABTM達(dá)到本文給出的本發(fā)明實(shí)施方案在10分鐘內(nèi)達(dá)到的相同的水平(即溶出90％的劑量)用了約30分鐘。
其它制品沒(méi)能提供迅速的煙堿釋放，因此不能提供與人從吸煙得到的煙堿血漿水平可比的煙堿血漿水平。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了迅速的煙堿釋放。實(shí)際上，片劑中超過(guò)90％的煙堿在10分鐘內(nèi)溶解并可用于經(jīng)粘膜吸收。需要指出的是，在本發(fā)明實(shí)施方案的舌下/口頰片溶出之后得到的溶出介質(zhì)的pH值為6.2。這非常類似于唾液的pH值，通常公認(rèn)唾液的pH值為約6.8。在6.8的pH值，只有約10％的煙堿為其游離堿形式。其它人已經(jīng)表明，為了促進(jìn)煙堿通過(guò)口粘膜的吸收，必須增加唾液的pH值，以使煙堿主要為其游離堿形式(WO 03/055486A1)。本發(fā)明提供在類似于唾液的生理pH值的酸性條件下的煙堿經(jīng)粘膜吸收。其它人指出，在這種低pH值的煙堿經(jīng)粘膜遞送不會(huì)有效。
體內(nèi)數(shù)據(jù)兩名男性志愿者和一名女性志愿者，從前都是吸煙者，將本發(fā)明實(shí)施方案的煙堿舌下片放在舌下并保持其不被干擾。在剛剛給藥時(shí)，在其中放置舌下片的區(qū)域表現(xiàn)出非常明顯的發(fā)麻感。其后不久，即幾分鐘內(nèi)，煙堿的生理學(xué)作用對(duì)三名志愿者都非常明顯，包括頭暈、暈眩、溫?zé)岣杏X(jué)和心率增加。在所有的三名患者中，癥狀在10分鐘內(nèi)達(dá)到峰值，并且片劑在不到5分鐘內(nèi)完全溶出。有趣地是，通常表現(xiàn)明顯的煙堿的辛辣味不明顯。代之以輕微的苦味，其由甘露糖醇的甜味得到補(bǔ)充。在30分鐘內(nèi)，所有的志愿者感覺(jué)正常。所有三名志愿者指出，本文實(shí)施方案的煙堿舌下片提供類似于吸煙得到的煙堿的小團(tuán)劑量。
使用方法在示例性的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的頰/舌下片劑用于煙堿替代治療(NRT)。該治療設(shè)計(jì)用于通過(guò)在非致癌性遞送系統(tǒng)中(即沒(méi)有焦油)提供煙堿而使吸煙者戒煙。在典型的治療方案中，每當(dāng)有吸煙的欲望時(shí)，吸煙者開(kāi)始將2或4mg煙堿舌下片放置在舌下，并保持其未被擾動(dòng)直到溶出，典型地在5分鐘內(nèi)溶出。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天使用約10到30片舌下片。在幾個(gè)星期之后，劑量降低為2mg或1mg(取決于開(kāi)始的濃度)，然后降低為0.5mg。最終，如果需要，使用安慰劑。這種逐漸減少的煙堿含量幫助吸煙者斷掉對(duì)吸煙的渴望。這通常補(bǔ)充以心理咨詢。本發(fā)明的片劑也可用于當(dāng)吸煙者不適合吸煙時(shí)使用，例如當(dāng)他們?cè)陲w機(jī)上時(shí)。用于這些實(shí)施方案的劑量范圍可為0.5mg到5mg的煙堿。
實(shí)施例II腎上腺素腎上腺素(adrenaline)通常通過(guò)皮下或肌內(nèi)注射給藥，用于過(guò)敏性休克、變態(tài)反應(yīng)和急性哮喘發(fā)作。其通常劑量為300μg，通過(guò)使用自注射器肌內(nèi)注射給藥。有對(duì)昆蟲(chóng)叮咬、食物、藥物、和其它過(guò)敏原的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病史以及自發(fā)的和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的患者通過(guò)使用自注射器肌內(nèi)注射自我給藥。這是對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的優(yōu)選治療。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，如下所述的腎上腺素舌下/口頰片具有與當(dāng)前治療相比的若干優(yōu)點(diǎn)。首先，本文中的本發(fā)明實(shí)施方案的給藥方便、為非侵入性的和無(wú)痛的。此外，腎上腺素還對(duì)光線不穩(wěn)定容易氧化；如下所述的本發(fā)明的實(shí)施方案為固體制品而不是液體制劑，提供了更好的穩(wěn)定性。
在這種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總片重約50mg和公稱尺寸約0.55cm直徑和厚度約0.15cm的300μg濃度腎上腺素舌下/口頰片。在這種實(shí)施方案中，本發(fā)明的離子型藥物包含腎上腺素和與其并用的親脂性物質(zhì)(如油酸)，親脂性物質(zhì)與離子型藥物的摩爾比不小于約1∶1。然而，可使用摩爾過(guò)量的親脂性物質(zhì)(在該實(shí)施例中為油酸)，如1.2∶1。本文描述了該實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，LA可能需要使用溶劑以穩(wěn)定或增溶LA，如油酸乙酯和聚乙二醇400。本文描述了該實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，液體LA或LA-溶劑化物需要使用吸附劑/吸收劑，以將其轉(zhuǎn)化為適合于直接壓片的可流動(dòng)粉末(如二氧化硅)。在某些情況中使用其它賦形劑以生產(chǎn)迅速崩解、可直接壓片的片劑(如水溶性的直接壓片賦形劑甘露糖醇)。為了使片劑在給藥后迅速破裂開(kāi)，使用崩解劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。示例性的片劑潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。示例性的實(shí)施方案在表II中提供。
表II300μg腎上腺素舌下/口頰片制劑
生產(chǎn)方法這種舌下/口頰片實(shí)施方案的生產(chǎn)方法可為本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒?，其包括但不限于向預(yù)制片劑中加入腎上腺素LA或LA-溶劑化物、與惰性填料和粘合劑冷壓，直接壓片混合、直接粉末混合、濕法造?；蚋煞ㄔ炝！⒛?、冷凍干燥、微囊化、凍干、噴霧-冷凝、噴霧干燥、共熔融、滾圓、研磨、成錠劑、粉末層覆、成小球、囊封。示例性的生產(chǎn)方法如下所示，并在圖3中示意性地表示。
步驟1將腎上腺素、油酸和任何其它溶劑混合在一起，形成溶液。
步驟2將腎上腺素LA或LA-溶劑化物與二氧化硅共混直到均勻，形成二氧化硅載體共混物。
步驟3將二氧化硅載體共混物加入到甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉中并混合直到均勻，形成進(jìn)一步的共混物。
步驟4向進(jìn)一步的共混物中加入硬脂酰富馬酸鈉直到充分潤(rùn)滑，形成經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物。
步驟5使用7/32″圓形工具將經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物壓成片劑。
包裝方法舌下/口頰片可以以有助于保持腎上腺素穩(wěn)定性的方式包裝。示例性的包裝方法和材料包括但不限于在箔/箔、箔/丙烯腈、箔/聚氯三氟乙烯層中的泡罩包裝。
使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的頰/舌下片劑用于治療對(duì)蟲(chóng)叮咬、食物、藥物、和其它過(guò)敏原的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)、以及自發(fā)性的和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。這種治療設(shè)計(jì)用于使過(guò)敏的患者中止過(guò)度的免疫反應(yīng)如過(guò)敏性反應(yīng)。典型的治療方案為每當(dāng)有變態(tài)反應(yīng)時(shí)，通過(guò)將300μg腎上腺素舌下片放置在舌下并保持其未被擾動(dòng)直到溶出，典型地在5分鐘內(nèi)溶出。這可以補(bǔ)充以另外的舌下片直到變態(tài)反應(yīng)得到改善。該實(shí)施方案的劑量范圍可為200μg到1000μg。
實(shí)施例III芬太尼芬太尼經(jīng)粘膜遞送為控制已經(jīng)由于潛在的持續(xù)癌癥疼痛而對(duì)鴉片樣物質(zhì)治療耐受的惡性腫瘤患者的突發(fā)性癌癥疼痛的一線治療。本文中給出的實(shí)施方案具有與當(dāng)前治療相比較的若干優(yōu)點(diǎn)。首先，當(dāng)前的經(jīng)粘膜治療使用棒劑作為遞送系統(tǒng)。放置對(duì)兒童有吸引力的糖果形式的強(qiáng)效鴉片劑的固有含義和危險(xiǎn)不容小視。此外，當(dāng)前的治療需要超過(guò)20分鐘達(dá)到最大血漿濃度。因此疼痛解除比期望的要晚得多。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供芬太尼舌下/口頰片以在舌下迅速溶出，為癌癥患者提供快速起效的作用和疼痛解除。此外，對(duì)于家庭環(huán)境，其比需要放置裝載強(qiáng)效鴉片樣物質(zhì)的遞送系統(tǒng)的棒劑安全得多。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總重量為約50mg和公稱尺寸約0.55cm直徑和厚度約0.15cm的200μg濃度芬太尼舌下/口頰片。在一個(gè)實(shí)施方案中，離子型藥物為芬太尼，并用的親脂性物質(zhì)為油酸。在該實(shí)施方案中，親脂性物質(zhì)與離子型藥物的摩爾比不小于約1∶1。然而，可使用摩爾過(guò)量的親脂性物質(zhì)(在該實(shí)施例中為油酸)，如1.2∶1。本文描述了該實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，LA可能需要使用溶劑以穩(wěn)定或增溶LA，如油酸乙酯和聚乙二醇400。在某些實(shí)施方案中，液體LA或LA-溶劑化物需要使用吸附劑/吸收劑，以將其轉(zhuǎn)化為適合于直接壓片的可流動(dòng)粉末，示例性的吸附劑為二氧化硅。可使用其它賦形劑以生產(chǎn)迅速崩解的、直接可壓片的片劑。示例性的稀釋劑為水溶性的直接壓片賦形劑甘露糖醇。為了在給藥后片劑迅速破裂開(kāi)，使用崩解劑。示例性的崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。示例性的片劑潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。示例性的實(shí)施方案在表III中提供。
表III200μg芬太尼舌下/口頰片制劑
生產(chǎn)方法這種舌下/口頰片實(shí)施方案的生產(chǎn)方法可為本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒?，其包括但不限于向預(yù)制的片劑中加入芬太尼LA或LA-溶劑化物、與惰性填料和粘合劑冷壓，直接壓片混合、直接粉末混合、濕法造粒或干法造粒、模壓、冷凍干燥、微囊化、共熔融、凍干、噴霧-冷凝、噴霧干燥、滾圓、研磨、成錠劑、粉末層覆、成小球、囊封。示例性的生產(chǎn)方法如下所示，并在圖4中示意性地表示。
步驟1將芬太尼、油酸和任何其它溶劑混合在一起，形成溶液。
步驟2將芬太尼LA或LA-溶劑化物與二氧化硅共混直到均勻，形成二氧化硅載體共混物。
步驟3將二氧化硅載體共混物加入到甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉中并混合直到均勻，形成進(jìn)一步的共混物。
步驟4向進(jìn)一步的共混物中加入硬脂酰富馬酸鈉并共混直到充分潤(rùn)滑，形成經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物。
步驟5使用7/32″圓形工具將經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物壓成片劑。
包裝方法舌下/口頰片可以以有助于保持芬太尼穩(wěn)定性的方式包裝。示例性的包裝方法和材料包括但不限于在箔/箔、箔/丙烯腈、箔/聚氯三氟乙烯層中的泡罩包裝。
使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的頰/舌下片制劑用于治療已經(jīng)由于潛在的持續(xù)癌癥疼痛而對(duì)鴉片樣物質(zhì)治療耐受的惡性腫瘤患者的突發(fā)性癌癥疼痛。這種治療設(shè)計(jì)用于使癌癥患者可進(jìn)行自我給藥治療。典型的治療方案為每當(dāng)有突發(fā)性疼痛發(fā)生時(shí)，通過(guò)將200μg芬太尼舌下片放置在舌下并保持其未被擾動(dòng)直到溶出，典型地在5分鐘內(nèi)溶出。取決于每位患者的鴉片劑耐受水平，可使用其它劑量濃度用于各個(gè)體患者的治療。其劑量濃度范圍可為50μg到5000μg。
實(shí)施例IV阿侖膦酸雙膦酸化合物為有效的骨再吸收抑制劑并用于骨質(zhì)疏松癥和骨的佩吉特氏病(Paget′s disease)。其還用于骨轉(zhuǎn)移和惡性血鈣過(guò)多的治療。最常用的雙膦酸化合物為阿侖膦酸、氯膦酸和依替膦酸。本文中給出的實(shí)施方案具有與當(dāng)前治療相比較的若干優(yōu)點(diǎn)。首先，當(dāng)前的治療為通過(guò)口服或通過(guò)IV注射的片劑?？诜o藥涉及許多嚴(yán)重的副作用，包括食管炎、食道糜爛和潰瘍、消化不良、腹瀉、腹痛、和消化器官潰瘍。此外，口服給藥的生物利用度非常差，阿侖膦酸為0.4到0.7％，氯膦酸和依替膦酸為1到6％。當(dāng)與食物一同給予時(shí)，生物利用度可以顯著地降低到甚至可以忽略的水平。對(duì)于阿侖膦酸，用于骨質(zhì)疏松癥通常的日劑量為5到10mg，用于佩吉特氏病的劑量為約40毫克/每天。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供設(shè)計(jì)用于在舌下迅速溶出的舌下/口頰片。這避免了口遞送中觀察到的可能的嚴(yán)重副作用和生物利用度差并且不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總重量為約50mg和公稱尺寸約0.55cm直徑和厚度約0.15cm的100μg濃度阿侖膦酸舌下/口頰片。在該實(shí)施例中，離子型藥物為與親脂性物質(zhì)油酸并用的阿侖膦酸。阿侖膦酸除了酸官能團(tuán)之外還具有胺官能團(tuán)。在該實(shí)施例中這兩種物質(zhì)之間的摩爾比為至少約1∶1。然而，因?yàn)榘鲮⑺岚瑑蓚€(gè)磷酸基團(tuán)，可能需要親脂性的胺或酰胺，在該實(shí)施例中為?？颂驵?。摩爾比為至少約1∶1，但可能增加到約2∶1。在某些實(shí)施方案中，LA可能需要使用溶劑以穩(wěn)定或增溶LA，如油酸乙酯和聚乙二醇400。本文描述了該實(shí)施方案。LA或LA-溶劑化物可能需要使用吸附劑/吸收劑，以將其轉(zhuǎn)化為適合于直接壓片的可流動(dòng)粉末。在一個(gè)實(shí)施方案中，吸附劑為二氧化硅。為了生產(chǎn)迅速崩解、可直接壓片的片劑，可能需要其它賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑為水溶性的、直接壓片的賦形劑甘露糖醇。為了在給藥時(shí)片劑迅速破裂開(kāi)，使用崩解劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。幾個(gè)實(shí)施方案在表IV中提供。
表IV100μg阿侖膦酸舌下/口頰片制劑
生產(chǎn)方法這種舌下/口頰片實(shí)施方案的生產(chǎn)方法可為本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ǎ浒ǖ幌抻谙蝾A(yù)制的片劑中加入阿侖膦酸LA或LA-溶劑化物、與惰性填料和粘合劑冷壓，直接壓片混合、直接粉末混合、濕法造?；蚋煞ㄔ炝?、模壓、共熔融、冷凍干燥、微囊化、凍干、噴霧-冷凝、噴霧干燥、滾圓、研磨、成錠劑、粉末層覆、成小球、囊封。示例性的生產(chǎn)方法如下所示，并在圖5中示意性地表示。
步驟1將阿侖膦酸、油酸和任何其它親脂性物質(zhì)或溶劑混合在一起，形成溶液。
步驟2將阿侖膦酸LA或LA-溶劑化物與二氧化硅共混直到均勻，形成二氧化硅載體共混物。
步驟3將二氧化硅載體共混物加入到甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉中并混合直到均勻，形成進(jìn)一步的共混物。
步驟4向進(jìn)一步的共混物中加入硬脂酰富馬酸鈉直到充分潤(rùn)滑，形成經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物。
步驟5使用7/32″圓形工具將經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物壓成片劑。
包裝方法舌下/口頰片可依以有助于保持穩(wěn)定性的方式包裝。示例性的包裝方法和材料包括但不限于在箔/箔、箔/丙烯腈、箔/聚氯三氟乙烯層中的泡罩包裝。
使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的頰/舌下片制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨的佩吉特氏病。其也可用于骨轉(zhuǎn)移和惡性血鈣過(guò)多的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療方案為通過(guò)將100μg阿侖膦酸舌下片放置在舌下并保持其未被擾動(dòng)直到溶出，典型地在5分鐘內(nèi)溶出。治療為每天給藥一次。該實(shí)施方案的劑量濃度范圍可為50μg到1000μg。
實(shí)施例V氯拉酸氯拉酸(clorazepic acid)為苯并二氮雜類，主要用于焦慮的治療、癲癇和戒酒綜合征的輔助治療。其為口服、靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射給藥。其口服典型地以分開(kāi)的劑量給藥。本文中給出的實(shí)施方案具有與當(dāng)前治療相比較的若干優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)歷戒酒的患者典型地表現(xiàn)出惡心和嘔吐癥狀。在戒酒過(guò)程中的任何口服給藥治療都有由于嘔吐可能除去劑量而無(wú)效的危險(xiǎn)。此外，對(duì)于兒童、老人和虛弱患者，吞咽片劑可能困難。因?yàn)槁壤∷嵊糜诮獬夏旰吞撊趸颊叩慕箲]以及作為兒童癲癇的輔助治療，具有不需要吞咽片劑給藥的方便劑型而提供良好的治療。另一個(gè)已經(jīng)使用苯并二氮雜治療的是恐慌發(fā)作。舌下氯拉酸可用于治療恐慌發(fā)作，特別是由于其起效迅速?？梢酝ㄟ^(guò)在患者即將遇到已知誘導(dǎo)這種發(fā)作的情況之前給予舌下片以避免恐慌發(fā)作和廣場(chǎng)恐怖。此外，由于其吸收迅速，可在發(fā)作的第一個(gè)信號(hào)時(shí)使用，從而中止發(fā)作。
示例性實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供總重量為約100mg和公稱尺寸約0.64cm直徑和厚度約0.20cm的約5.75mg濃度氯拉酸舌下/口頰片。離子型藥物為與親脂性物質(zhì)?？颂驵げ⒂玫穆壤∷?。這兩種物質(zhì)之間的摩爾比不小于約1∶1。這種LA可能需要使用溶劑。LA或LA-溶劑化物可能需要使用吸附劑/吸收劑，以將其轉(zhuǎn)化為適合于直接壓片的可流動(dòng)粉末。這種實(shí)施方案的一個(gè)示例性的吸附劑為二氧化硅。為了生產(chǎn)迅速崩解、可直接壓片的片劑，可能需要其它賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，稀釋劑為水溶性的、直接壓片的賦形劑甘露糖醇。為了在給藥時(shí)片劑迅速破裂開(kāi)，使用崩解劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。幾個(gè)實(shí)施方案在表V中提供。
表V5.75mg氯拉酸舌下/口頰片制劑
生產(chǎn)方法這種舌下/口頰片實(shí)施方案的生產(chǎn)方法可為本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ǎ浒ǖ幌抻谙蝾A(yù)制的片劑中加入氯拉酸的LA或LA-溶劑化物、與惰性填料和粘合劑冷壓，直接壓片混合、直接粉末混合、濕法造?；蚋煞ㄔ炝?、模壓、噴霧-冷凝、冷凍干燥、凍干、微囊化、共熔融、噴霧干燥、滾圓、研磨、成錠劑、粉末層覆、成小球、囊封。示例性的生產(chǎn)方法如下所示，并在圖6中示意性地表示。
步驟1將氯拉酸、?？颂驵ず腿魏纹渌軇┗旌显谝黄鹬苽淙芤?。
步驟2將氯拉酸LA或LA-溶劑化物與二氧化硅共混直到均勻。
步驟3將氯拉酸LA或LA-溶劑化物二氧化硅載體共混物加入到甘露糖醇和淀粉羥乙酸鈉中并混合直到均勻。
步驟4向步驟3的混合物中加入硬脂酰富馬酸鈉并共混直到充分潤(rùn)滑。
步驟5使用1/4″圓形工具將步驟4的經(jīng)過(guò)潤(rùn)滑的共混物壓成片劑。
包裝方法舌下/口頰片可以以有助于保持穩(wěn)定性的方式包裝。示例性的包裝方法和材料包括但不限于在箔/箔、箔/丙烯腈、箔/聚氯三氟乙烯層中的泡罩包裝。
使用方法在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的頰/舌下片制劑用于戒酒、焦慮或癲癇的治療。這種治療設(shè)計(jì)為使患者可進(jìn)行治療而不需要吞咽劑型。典型的治療方案為通過(guò)將5.75mg氯拉酸舌下片放置在舌下并保持其未被擾動(dòng)直到溶出，典型地在5分鐘內(nèi)溶出。其可以通過(guò)日間補(bǔ)充以另外的舌下片，典型地為每天三次；然而在某些治療方案中，可在晚上給予一個(gè)片劑。對(duì)于恐慌發(fā)作和廣場(chǎng)恐怖，患者可在即將遇到誘導(dǎo)恐慌的情況之前或發(fā)病時(shí)給藥。該實(shí)施方案的劑量范圍可為2mg到12mg的氯拉酸。
本文引用的所有參考文獻(xiàn)都被并入本文作為參考。如果本申請(qǐng)本身使用的任何術(shù)語(yǔ)的含義不同于任何參考文獻(xiàn)中同樣術(shù)語(yǔ)的含義的話，以本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)的含義為準(zhǔn)。
應(yīng)該理解上述實(shí)施方案只是用于說(shuō)明性的而不是限制性的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，一旦他們閱讀了上述說(shuō)明書(shū)，許多其它實(shí)施方案是顯而易見(jiàn)的。因此，上述說(shuō)明書(shū)和實(shí)施方案只是示例性的并不用于限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍包括本文中所述的所有等價(jià)物并具體由附加的權(quán)利要求闡述。
參考文獻(xiàn)M.Trotta、E.Urazio、E.Peira和C.Pulitano，“Inflfluence of ionpairing on topical delivery of retinoic acid from microemulsions”，J.Control Release，2003，第86卷，第315-321頁(yè)。
Beckett和HossieBuccal Absorption of Drugs，在Handbook ofExperimental Pharmacology中，由B.B.Brodie和J.R.Gillette編輯，Springer-Verlag，Berlin(1971).第三章。
H.R.Leipold和E.QuadrosNicotine Permeation Through BuccalCultures。在Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，Controlled Release Society，20(1993)，242-243R.M.Diamond，“Aqueous solution behavior ofLArge univalent ions.A new type of ion-pairing”，J.Physic.Chem.，第39卷(1967)，第2513-2517頁(yè)。
Pomerleau Ann.Behav.Med.，1998，第36卷，第158-163頁(yè)。
D.Quintanar-Guerrero、E.Allemann、H.Fessi和E.Doelker，“Applications of the ion-pair Concept to Hydrophilic Substances withSpecial Emphasis on Peptides”，Pharm.Res.，1997，第14卷，第2期，第119-127頁(yè)。
G.L.Amidon、H.Lennemas、V.P.Shah、J.R.Crison，“ATheoretical Basis for a Biophannaceutical Drug ClassificationTheCorrelation of in Vitro Drug Product Dissolution and in VivoBioavailability”，Pharm.Res.，1995，第12卷第3期，第413420頁(yè)。
T.Hatanaka、T.Kamon、S.Morigaki、Ko Katayama、T.Koizumi，“Ion Pair Skin Transport of a Zwitterionic Drug，Cephaxin”，J.ControlRes.，2000，第669卷，第63-71頁(yè)。
C.Valent、U.Siman、M.Kratzel、J.HadgraR，“The DermalDelivery of LignocaineInfluence of Ion Pairing”，Inter.J.of Phann.，2000，第197卷，第77-85頁(yè)。
S.Megwa、S.Cross、M.Whitehouse、H.Benson、M.Roberts，“Effect of Ion Pairing with Alkylamines on the In-vitro DermalPenetration and Local Tissue Disposition of Salicylates”，J.Pharm.Pharmacol.，2000，第52卷，第8期，第929-940頁(yè)。
R.Neubert，“Ion Pair Transport Across Membranes”，Pharm.Res.，1989，第6卷，第9期，第743-747頁(yè)。
M.Gallarate、M.Gasco、M.Trotta、P.Chetoni、M.Saettone，“Preparation and Evaluation In vitro of solutions and O/Wmicroemulsions Containing Levobunolol as Ion-Pair”，Intern.J.ofPharm.，1993，第100卷，第219-225頁(yè)。
COMMITS(煙堿polacrilex錠劑)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，GlaxoSmithKline Consumer Healthcare，L.P。
ACTIQ(口服的經(jīng)粘膜枸櫞酸芬太尼)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，Cephalon，Inc.。
EPIPEN(腎上腺素自注射劑)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，Dey。
S.Senel、A.Hincal，“Drug Permeation Enhancement via BuccalRoutePossibilities and Limitations”，J.of Control Rel.，2001，第72卷，第133-144頁(yè)。
″Oral transmucosal drug dosage using solid solution″，1999年10月P#6,264,981美國(guó)專利5,662,920美國(guó)專利6,630,498M.Gudipati等人，2003年10月美國(guó)專利6,264,981 Zhang等人，7/2001美國(guó)專利5,132,114美國(guó)專利5,354,560美國(guó)專利5,449,521美國(guó)專利5,711,961WO 03/055486 Al Lindell等人7/2003。
6,248,760P.Wilhelmsen，6/20015,373,022M.Fawzi等人9/19924,816,247N.Desia等人3/1989.
5,374,645T.Kurihara-Bergstrom等人，12/1994.
6,479,540P.Constantinides等人，11/2002.
6,395,713L.Beigelman等人，5/2002.
A.Gennaro(編著)，RemingtonsThe Science and Practice ofPharmacy，第20版，2000，Lippincott Williams &Wilkins，Baltimore，MD。
S.Sweetman(編著)Martindale the Complete Drug Reference，第33版，2002，Pharmaceutical Press，London。
L.Murray(編著)，Physicians Desk Reference，第58版，2004，Thomson，Montvale，NJ。
D.Nissen(編著)，Mosby′s Drug Consult，2003，Elsevier Science，St.Louis，Missouri。
權(quán)利要求
1.包括可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)的藥物組合物，其中將所述可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)配制成經(jīng)粘膜劑型。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)氫鍵鍵合，形成親脂性締合物(LA)。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)形成離子對(duì)，形成親脂性締合物(LA)。
4.權(quán)利要求2或3的組合物，其另外包括介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑，其中LA在溶劑中溶劑化，形成增溶化LA。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)椤?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液、或甘油酯。
6.權(quán)利要求2或3的組合物，其另外包括載體，其中LA被吸附或吸收到載體。
7.權(quán)利要求4的組合物，其另外包括載體，其中增溶化LA被吸附或吸收到載體。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中載體為二氧化硅或硅化微晶纖維素。
9.權(quán)利要求1的組合物，其另外包括水溶性賦形劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中賦形劑的介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中水溶性賦形劑為糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖或木糖醇。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中親脂性物質(zhì)與可電離藥物的摩爾比為至少約1∶1。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中親脂性物質(zhì)為脂肪酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中脂肪酸為己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中長(zhǎng)鏈烷基磺酸為如下酸的磺酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
17.權(quán)利要求14的組合物，其中長(zhǎng)鏈烷基硫酸為如下酸的硫酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中親脂性物質(zhì)為胺或酰胺。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中胺或酰胺為十六烷基三甲基溴化銨、9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺、二癸基二甲基氯化銨、季銨鹽表面活性劑、氯化十六烷基吡啶、海克替啶、苯扎氯銨，或以下酸的胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
21.權(quán)利要求2、3或5的組合物，其中載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物為抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒蕈堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物為二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、肝素及其衍生物、氯拉酸、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。
24.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物為煙堿。
25.權(quán)利要求1的組合物，其另外包括緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其組合。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中緩沖劑為磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、或馬來(lái)酸鹽。
27.權(quán)利要求1的組合物，其中將組合物制備為口頰片；舌下片；口服膠囊；口服片；鼻噴霧劑；頰或陰道噴霧劑、液體/半固體；用于鼻、頰或肺遞送的氣溶膠；貼片；錠劑；口嚼劑；棒劑；膜劑；條形劑；紙劑；栓劑；或陰道栓劑。
28.權(quán)利要求1的組合物，其中當(dāng)溶于水時(shí)，藥物組合物的pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。
29.經(jīng)粘膜遞送可電離藥物的方法，其包括將可電離藥物與一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)混合，形成親脂性締合物(LA)；將LA配制成經(jīng)粘膜劑型；和對(duì)目標(biāo)粘膜給藥經(jīng)粘膜劑型，以便藥物通過(guò)粘膜遞送并進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中混合是在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)氫鍵結(jié)合的條件下進(jìn)行。
31.權(quán)利要求29的方法，其中混合是在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)形成離子對(duì)的條件下進(jìn)行。
32.權(quán)利要求29的方法，其另外包括用介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑使LA增溶，形成增溶化LA。
33.權(quán)利要求32的方法，其中溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)?、?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液或甘油酯。
34.權(quán)利要求29的方法，其中經(jīng)粘膜劑型另外包括載體，其中LA被吸附或吸收到載體。
35.權(quán)利要求32的方法，其中經(jīng)粘膜劑型另外包括載體，其中增溶化LA被吸附或吸收到載體。
36.權(quán)利要求34或35的方法，其中載體為二氧化硅或硅化微晶纖維素。
37.權(quán)利要求34或35的方法，其中經(jīng)粘膜劑型另外包括水溶性賦形劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中賦形劑的介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中水溶性賦形劑為糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖、或木糖醇。
40.權(quán)利要求29的方法，其中親脂性物質(zhì)與藥物的摩爾比為至少約1∶1。
41.權(quán)利要求29的方法，其中藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。
42.權(quán)利要求41的方法，其中親脂性物質(zhì)為長(zhǎng)鏈脂肪羧酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。
43.權(quán)利要求42的方法，其中脂肪酸為己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
44.權(quán)利要求42的方法，其中長(zhǎng)鏈烷基磺酸為如下酸的磺酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
45.權(quán)利要求42的組合物，其中長(zhǎng)鏈烷基硫酸為如下酸的硫酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
46.權(quán)利要求29的方法，其中藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。
47.權(quán)利要求46的方法，其中親脂性物質(zhì)為胺或酰胺。
48.權(quán)利要求47的方法，其中胺或酰胺為十六烷基三甲基溴化銨、9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺、二癸基二甲基氯化銨、季銨鹽表面活性劑、氯化十六烷基吡啶、?？颂驵?、苯扎氯銨，或以下酸的胺或酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
49.權(quán)利要求34或35的方法，其中載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。
50.權(quán)利要求29的方法，其中藥物為抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒蕈堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。
51.權(quán)利要求29的方法，其中藥物為二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、莨菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、肝素及其衍生物、氯拉酸、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。
52.權(quán)利要求29的方法，其中藥物為煙堿。
53.權(quán)利要求29的方法，其中所述經(jīng)粘膜劑型另外包括緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其組合。
54.權(quán)利要求53的方法，其中緩沖劑為磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、或馬來(lái)酸鹽。
55.權(quán)利要求29的方法，其中粘膜靶組織為口腔粘膜、食道、胃腸道、肺、直腸、竇、眼、泌尿道、或雌性生殖器官的內(nèi)膜。
56.權(quán)利要求29的方法，其中可電離藥物穿過(guò)粘膜迅速遞送。
57.權(quán)利要求29的方法，其中可電離藥物在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)穿過(guò)粘膜遞送。
58.權(quán)利要求29的方法，其中當(dāng)溶于水時(shí)，藥物組合物的pH值接近目標(biāo)粘膜的生理pH值。
59.生產(chǎn)經(jīng)粘膜藥學(xué)劑型的方法，其包括將可電離藥物與一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)混合，形成親脂性締合物(LA)；和將LA配制成經(jīng)粘膜劑型。
60.權(quán)利要求59的方法，其中混合在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)氫鍵結(jié)合的條件下進(jìn)行。
61.權(quán)利要求59的方法，其中混合在使得可電離藥物與互補(bǔ)親脂性物質(zhì)形成離子對(duì)的條件下進(jìn)行。
62.權(quán)利要求59的方法，其另外包括混合吸附劑、水溶性賦形劑、崩解劑、和潤(rùn)滑劑。
63.權(quán)利要求62的方法，其中吸附劑為二氧化硅，水溶性賦形劑為甘露糖醇，崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉。
64.權(quán)利要求59的方法，其中LA形成口頰片；舌下片；口服膠囊；口服片；鼻噴霧劑；頰或陰道噴霧劑、液體/半固體；用于鼻、頰或肺遞送的氣溶膠；貼片；錠劑；口嚼劑；棒劑；膜劑；條形劑；紙劑；栓劑；或陰道栓劑。
65.權(quán)利要求59的方法，其中劑型通過(guò)直接壓片、濕法造?；蚋煞ㄔ炝！⒏煞刍旌?、模壓、噴霧-冷凝、粉末層覆、成片劑、囊封、噴霧干燥、滾圓、研磨、冷凍干燥、凍干、共熔融、微囊化、成錠劑、成小球、霧化、液體或半固體加工工藝生產(chǎn)。
66.權(quán)利要求59的方法，其另外包括用介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑使LA增溶，形成增溶化LA。
67.權(quán)利要求66的方法，其中溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙二醇、紅沒(méi)藥醇、甘油、礦物油、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鯊?fù)?、?dòng)物油、植物油、氫化植物油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、萜烯、精油、醇、多元醇、硅酮液、或甘油酯。
68.權(quán)利要求59的方法，其另外包括將載體與LA混合，其中LA被吸附或吸收到載體。
69.權(quán)利要求67方法，其另外包括將載體混合到制劑中，其中增溶化LA被吸附或吸收到載體。
70.權(quán)利要求68或69的方法，其中載體為二氧化硅或硅化微晶纖維素。
71.權(quán)利要求68或69的方法，其中經(jīng)粘膜劑型另外包括水溶性賦形劑。
72.權(quán)利要求71的方法，其中賦形劑的介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)。
73.權(quán)利要求72的方法，其中水溶性賦形劑為糖、多元醇、醇、糖化物、多糖、甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、dextrate、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇、蔗糖或木糖醇。
74.權(quán)利要求59的方法，其中親脂性物質(zhì)與藥物的摩爾比為至少約1∶1。
75.權(quán)利要求59的方法，其中藥物具有堿性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為酸。
76.權(quán)利要求75的方法，其中親脂性物質(zhì)為脂肪酸、長(zhǎng)鏈烷基磺酸、或長(zhǎng)鏈烷基硫酸。
77.權(quán)利要求76的方法，其中脂肪酸為己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
78.權(quán)利要求76的方法，其中長(zhǎng)鏈烷基磺酸為如下酸的磺酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
79.權(quán)利要求76的組合物，其中長(zhǎng)鏈烷基硫酸為如下酸的硫酸己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
80.權(quán)利要求59的方法，其中藥物具有酸性官能團(tuán)，親脂性物質(zhì)為堿。
81.權(quán)利要求80的方法，其中親脂性物質(zhì)為脂肪胺或酰胺。
82.權(quán)利要求81的方法，其中胺或酰胺為十六烷基三甲基溴化銨、9-十八碳烯酰胺基丙基二甲胺、二癸基二甲基氯化銨、季銨鹽表面活性劑、氯化十六烷基吡啶、?？颂驵ぁ⒈皆蠕@，和以下酸的胺和酰胺己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、9-十四碳烯酸、9-十六碳烯酸、油酸、9-二十碳烯酸、13-二十二碳烯酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、十八碳三烯4-酮酸、花生四烯酸或4，7，11-二十二碳三烯-18-炔酸。
83.權(quán)利要求68或69的方法，其中載體能夠與LA或增溶化LA形成包合配合物。
84.權(quán)利要求59的方法，其中藥物為抗高血壓藥、止痛藥、抗抑郁藥、鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑、麻醉藥、抗心律失常藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、解痙藥、ACE抑制劑、解充血藥、抗生素、抗組胺藥、抗心絞痛藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗帕金森藥、支氣管擴(kuò)張藥、催產(chǎn)劑、抗利尿劑、抗高血糖藥、抗腫瘤藥和/或免疫抑制劑、止吐藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗毒蕈堿藥、抗糖尿病藥、抗過(guò)敏藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥、骨調(diào)節(jié)劑、心血管藥、降膽固醇藥、抗瘧藥、抗癲癇藥、驅(qū)蠕蟲(chóng)劑、戒煙藥、止咳藥、祛痰藥、粘液溶解藥、解鼻充血藥、多巴胺能藥、腸胃病藥、肌肉松弛藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑、副交感神經(jīng)阻滯藥、前列腺素、興奮劑、減食欲藥、甲狀腺劑或抗甲狀腺劑、激素、抗偏頭痛藥、抗肥胖癥藥、和/或非甾體抗炎藥。
85.權(quán)利要求59的方法，其中藥物為二氫麥角胺、芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、戊巴比妥、丁螺環(huán)酮、麥角胺、雙膦酸化合物、阿侖膦酸、納布啡、丁氨苯丙酮、二甲雙胍、乙胺嗪、曲馬多、肝素或肝素衍生物、阿莫西林、加巴噴丁、益康唑、阿斯匹林、前列腺素、美西麥角、麥角新堿、內(nèi)啡肽、腦啡肽、催產(chǎn)素、鴉片劑、巴比妥酸鹽、沙丁胺醇、阿托品、茛菪胺、司來(lái)吉蘭、噻嗎洛爾、煙堿、可卡因、普魯卡因、安非他明、咖啡因、肝素及其衍生物、氯拉酸、哌醋甲酯、氯丙嗪、氯胺酮、腎上腺素、雌酮硫酸酯哌嗪、納洛酮、納曲酮、呋塞米、拉貝洛爾、美托洛爾、萘羥心安、異丙基腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、舒馬曲坦、丁哌卡因、丙胺卡因、氯雷他定、氯苯那敏、可樂(lè)寧、或丁卡因。
86.權(quán)利要求59的方法，其中藥物為煙堿。
87.權(quán)利要求59的方法，其另外包括使緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑、溶劑、共溶劑、包衣劑、粘合劑、稀釋劑、載體、崩解劑、流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑、保濕劑、造粒劑、膠凝劑、拋光劑、助懸劑、甜味劑、防粘劑、防腐劑、乳化劑、抗氧化劑、研磨劑、增塑劑、表面活性劑、張力劑、粘度劑、腸內(nèi)吸收藥、腸溶衣、控釋劑或包衣、蠟、潤(rùn)濕劑、增稠劑、栓劑基質(zhì)、硬化劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、螯合劑、軟膏基質(zhì)、油性介質(zhì)、成膜劑、精油、軟化劑、溶出增強(qiáng)劑、分散劑、或防凍劑、或其混合物與LA或增溶化LA混合。
88.權(quán)利要求87的方法，其中緩沖劑為磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、或馬來(lái)酸鹽。
89.權(quán)利要求59的方法，其中當(dāng)溶于水時(shí)，藥物組合物的pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。
90.通過(guò)權(quán)利要求59到89中任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法制備的藥物產(chǎn)品。
91.通過(guò)對(duì)需要治療的患者給予包括可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)的藥物組合物治療患者的方法，其中可電離藥物和一種或多種互補(bǔ)親脂性物質(zhì)配制成經(jīng)粘膜劑型，并且其中藥物組合物作為穿過(guò)粘膜的小團(tuán)釋放給藥。
92.權(quán)利要求91的方法，其中可電離藥物穿過(guò)粘膜迅速遞送。
93.權(quán)利要求91的方法，其中可電離藥物在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)穿過(guò)粘膜遞送。
94.權(quán)利要求91的方法，其中可電離藥物為煙堿。
95.權(quán)利要求91的方法，其中藥物組合物的pH值約為目標(biāo)粘膜的生理pH值。
96.權(quán)利要求94的方法，其中煙堿在5.5到7.5之間的pH值舌下經(jīng)粘膜遞送。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了高熱力學(xué)活性的親脂性締合物(LA)的制備方法和制劑，其中在可電離藥物與具有與藥物的離子特性相反的離子特征的親脂性物質(zhì)之間形成對(duì)。這種親脂性締合物顯示高熱力學(xué)活性，其由它們?cè)谑覝叵轮饕獮橐合嗷蛟诮殡姵?shù)小于水的介電常數(shù)的溶劑中溶劑化而得到證明。此外，藥物被增溶化是指溶出不是經(jīng)粘膜吸收的速率限制。將這種LA或LA－溶劑化物配制成低介電常數(shù)的劑型，由此在劑型水合時(shí)，藥物穿過(guò)粘膜組織并進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。因此本發(fā)明提供可電離藥物在或接近生理pH值條件下增強(qiáng)的經(jīng)粘膜藥物遞送系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1777411SQ200480010600
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月24日
發(fā)明者J·A·麥卡蒂 申請(qǐng)人:藥品生產(chǎn)公司