專(zhuān)利名稱(chēng)：四氫異喹啉衍生物、其制備方法及藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有六節(jié)環(huán)的雜環(huán)化合物，更具體的說(shuō)是涉及一種四氫異喹啉的衍生物、其制備方法及以該化合物為活性組分的抗心率失常的藥物組合物。
背景技術(shù)：
當(dāng)今，心血管疾病已成為威脅人類(lèi)身體健康的主要疾病之一，心律失常又是常見(jiàn)的一種心血管疾病?，F(xiàn)有的抗心律失常藥如奎尼丁、利多卡因、氟卡胺、英卡胺、心律平、新得安、胺碘酮雖有一定的療效，但普遍存在著毒性大、藥效低、合成成本高等不同缺點(diǎn)。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利號(hào)95196531.X，公告號(hào)1167485，名稱(chēng)為“四氫異喹啉衍生物和含有它們的藥物制劑”，公開(kāi)了一種四氫異喹啉衍生物，該發(fā)明對(duì)由纖維蛋白原引起的聚集具有抑制作用，可有效地作為抗血栓形成劑或血小板聚集抑制劑。但具有良好的抗心律失?；钚缘墓鈱W(xué)異構(gòu)體的四氫異喹啉衍生物尚未見(jiàn)諸報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種立體化學(xué)純的四氫異喹啉衍生物，該化合物的手性合成方法，以及該化合物在制備治療抗心率失常藥物組合物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案通式(I)表示的(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，
具有通式(I)的四氫異喹啉衍生物的制備方法，包括下列步驟(a)使式(III)的化合物與式(IV)的化合物的反應(yīng)，得到式(II)的化合物， (b)式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物 步驟(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
步驟(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
步驟(a)中式(III)的化合物通過(guò)下列步驟制備將3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃攪拌1-2h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水，用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，析出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥。
步驟(a)中式(IV)的化合物通過(guò)下列步驟制備對(duì)硝基苯酚，吡啶少許，(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷置于反應(yīng)瓶中，60-120℃攪拌4-8h后，減壓蒸干，加入丙酮和3N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?.5-1.5h后，減壓蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，甲醇結(jié)晶，得淺褐色晶體。
步驟(a)中式(II)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(III)、(IV)的化合物溶于異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室溫，加少許石油醚，析出固體，用異丙醇加活性炭回流脫色，對(duì)該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色方形晶體。
步驟(b)中式(I)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(II)化合物的晶體，鐵粉和NH4C投入三頸瓶中，加入75％四氫呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室溫，加入NaHCO3和乙酸乙酯，攪拌30min，濾除不溶物，減壓蒸除四氫呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)；將上述化合物溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙柰?，攪拌反?yīng)6-10h，加入甲基磺酰氯，室溫?cái)嚢?h，加入少許H2O，用濃鹽酸調(diào)PH1左右，再用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干后用乙醇結(jié)晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的四氫異喹啉衍生物(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其藥用鹽作為有效成分，并含有常規(guī)藥用載體。這里的藥用鹽藥學(xué)學(xué)上可以接受的鹽，例如與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽或是與檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的立體化學(xué)純的(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉具有更好的藥物活性效果，大鼠口服受試藥40mg*kg-1*d-1，和陽(yáng)性藥美西律80mg*kg-1*d-1，連續(xù)三天，可對(duì)抗烏頭堿灌注所致的心律失常，豚鼠口服受試藥20mg*kg-1*d-1，和陽(yáng)性藥所他洛爾30.8mg*kg-1*d-1，連續(xù)三天，可對(duì)抗哇巴因灌注所致的心律失常。本發(fā)明利用常用的原料和簡(jiǎn)便的工藝路線(xiàn)通過(guò)手性合成制得了具有光學(xué)活性產(chǎn)物，避免了傳統(tǒng)拆分方法收率低、光學(xué)純度差、原料浪費(fèi)等缺點(diǎn)。以本發(fā)明作為有效成分的藥物組合物具有抗心率失常的藥理效果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述通式(I)表示的(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉， 具有通式(I)的四氫異喹啉衍生物的制備方法，包括下列步驟(a)使式(III)的化合物與式(IV)的化合物的反應(yīng)，得到式(II)的化合物，
(b)式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物 步驟(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
步驟(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
步驟(a)中式(III)的化合物通過(guò)下列步驟制備將3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃攪拌1-2h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水，用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，析出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥。
步驟(a)中式(IV)的化合物通過(guò)下列步驟制備對(duì)硝基苯酚，吡啶少許，(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷置于反應(yīng)瓶中，60-120℃攪拌4-8h后，減壓蒸干，加入丙酮和3N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?.5-1.5h后，減壓蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，甲醇結(jié)晶，得淺褐色晶體。
步驟(a)中式(II)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(III)、(IV)的化合物溶于異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室溫，加少許石油醚，析出固體，用異丙醇加活性炭回流脫色，對(duì)該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色方形晶體。
步驟(b)中式(I)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(II)化合物的晶體，鐵粉和NH4C投入三頸瓶中，加入75％四氫呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室溫，加入NaHCO3和乙酸乙酯，攪拌30min，濾除不溶物，減壓蒸除四氫呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)；將上述化合物溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙柰?，攪拌反?yīng)6-10h，加入甲基磺酰氯，室溫?cái)嚢?h，加入少許H2O，用濃鹽酸調(diào)PH1左右，再用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干后用乙醇結(jié)晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的四氫異喹啉衍生物(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其藥用鹽作為有效成分，并含有常規(guī)藥用載體。這里的藥用鹽藥學(xué)學(xué)上可以接受的鹽，例如與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽或是與檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
實(shí)施例1制備(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其鹽酸鹽，包括下列步驟(a)制備6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽將3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g，多聚甲醛0.30g和甲酸20ml混合，于30-40℃攪拌1-2h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水20ml，用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，析出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥，重2.10g，收率90.0％，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)。
(b)制備(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷對(duì)硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少許，26.7ml(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷置于250ml反應(yīng)瓶中，60-120℃攪拌4-8h后，減壓蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?.5-1.5h后，減壓蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，甲醇結(jié)晶，得淺褐色晶體34.6g，收率53.7％，m.p.76-78℃，[α]D20-6.19(c＝1，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)。
(c)制備(R)-(+)-2-[1-(對(duì)硝基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的游離堿2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷溶于20毫升異丙醇，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室溫，加少許石油醚，析出固體，用異丙醇加活性炭回流脫色，對(duì)該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色方形晶體。得1.1g，收率59.4％，熔點(diǎn)117-122℃，MS388，[α]D20+11.36(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)
13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754。
(d)制備(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述晶體0.80g(2.06mmol)，鐵粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三頸瓶中，加入75％四氫呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室溫，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，攪拌30min，濾除不溶物，減壓蒸除四氫呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)。
將上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙柰?.0ml(16.0mmol)，攪拌反應(yīng)6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室溫?cái)嚢?h。加入少許H2O，用濃鹽酸調(diào)PH1左右，再用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干后用乙醇結(jié)晶，得0.32g，收率48.5％，熔點(diǎn)148℃，MSM+437，[α]D20-6.99(c＝0.5，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841將上述化合物熱溶于10ml乙醇中以濃鹽酸調(diào)PH3-4，靜置，析出該化合物的鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)192-194℃，[α]D20+12.5(c＝1，inEtOH)。
實(shí)施例1中反應(yīng)步驟、條件相同的情況下，改變反應(yīng)物的用量，反應(yīng)產(chǎn)物不發(fā)生改變。例如，步驟(a)中多聚甲醛0.10g(3.3mmol)、0.20g(6.7mmol)、0.40g(13.3mmol)和甲酸1.8g，2.1g，2.2g，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的收率分別為77.1％、90.0％和94.3％。步驟(b)中對(duì)硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少許，分別與25ml，30ml，35ml(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷的淺褐色晶體30g、40g、48g，收率分別為46.6％、62.1％、74.5％。步驟(c)中6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的游離堿2.12g，(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷1.99g反應(yīng)，分別在異丙醇、氯仿、二氯乙烷中反應(yīng)得到產(chǎn)物(R)-(+)-2-[1-(對(duì)硝基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉1.2g、1.4g、1.4g，收率分別為64.8％、75.6％、75.6％。步驟(d)中將(R)-(+)-2-[1-(對(duì)硝基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉晶體0.80g(2.06mmol)，分別與鐵粉0.4g(6mmol)、0.6g(9mmol)、0.8g(12mmol)和NH4Cl0.2g(3.7mmol)、0.3g(5.5mmol)、0.4g(7.4mmol)反應(yīng)，加入NaHCO30.96g、1.4g、1.9g，產(chǎn)物與三甲基氯硅烷1.0ml(8.0mmol)、1.5ml(12.0mmol)、2.0ml(16.0mmol)反應(yīng)得(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉0.36g、0.42g、0.45g，收率分別為54.6％、63.7％、68.2％。
實(shí)施例2制備(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其鹽酸鹽，包括下列步驟(a)制備6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽將3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmol)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和甲酸20ml混合，于30-40℃攪拌1-2h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水20ml，用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，析出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥，重2.10g，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)(b)制備(S)-(+)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷對(duì)硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少許，26.7ml(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷置于250ml反應(yīng)瓶中，60-120℃攪拌4-8h后，減壓蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?.5-1.5h后，減壓蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，甲醇結(jié)晶，得淺褐色晶體34.6g，收率53.7％，m.p.75-77℃，[α]D20+6.80。
1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)(c)制備(S)-(-)-2-[1-(對(duì)硝基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的游離堿2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(S)-(+)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷溶于20毫升異丙醇，也可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿中，回流2-5h后，冷至室溫，加少許石油醚，析出固體，用異丙醇加活性炭回流脫色，對(duì)該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色方形晶體。得1.1g，收率59.4％，熔點(diǎn)118-123℃，MS388，[α]D20-11.19(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754
(d)制備(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將上述晶體0.80g(2.06mmol)，鐵粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三頸瓶中，加75％四氫呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室溫，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，攪拌30min，濾除不溶物，減壓蒸除四氫呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)。
將上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙柰?.0ml(16.0mmol)，攪拌反應(yīng)6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室溫?cái)嚢?h。加入少許H2O，用濃鹽酸調(diào)PH1左右，再用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干后用乙醇結(jié)晶，得0.32g，收率48.5％，熔點(diǎn)148℃，MSM+437，[α]D20+6.75(c＝0.5，in CHCl3)。
1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841將上述化合物熱溶于10ml乙醇中以濃鹽酸調(diào)PH3-4，靜置，析出該化合物的鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)192-194℃，[α]D20-12.76(c＝1，in EtOH)。
實(shí)施例2中反應(yīng)步驟、條件相同的情況下，改變反應(yīng)物的用量，反應(yīng)產(chǎn)物同樣不發(fā)生改變。
實(shí)施例3
藥理實(shí)驗(yàn)一、通式(I)化合物對(duì)抗烏頭堿的致心律失常作用。大鼠口服受試藥40mg*kg-1*d-1，和陽(yáng)性藥美西律80mg*kg-1*d-1，連續(xù)三天，可對(duì)抗烏頭堿灌注所致的心律失常，增加出現(xiàn)室性早搏、室速、室顫、死亡烏頭堿用量，數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
表1.樣品對(duì)烏頭堿所致心律失常的影響(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01VS模型對(duì)照組##p＜0.01VS HQ08組￥p＜0.05；**p＜0.01 VS HQ07組。
藥理實(shí)驗(yàn)二、通式(I)化合物對(duì)抗哇巴因的致心律失常的作用。豚鼠口服受試藥20mg*kg-1*d-1，和陽(yáng)性藥所他洛爾30.8mg*kg-1*d-1，連續(xù)三天，可對(duì)抗哇巴因灌注所致的心律失常，增加出現(xiàn)室性早搏、室速、室顫、死亡哇巴因用量，數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。
表2.樣品對(duì)抗哇巴因所致心律失常的影響(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說(shuō)明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉，
2.權(quán)利要求1所述具有通式(I)的四氫異喹啉衍生物的制備方法，包括下列步驟(a)使式(III)的化合物與式(IV)的化合物的反應(yīng)，得到式(II)的化合物 (b)式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(對(duì)硝基苯氧基)環(huán)氧丙烷，步驟(b)中式(II)的化合物經(jīng)還原、取代反應(yīng)得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(a)中式(III)的化合物通過(guò)下列步驟制備將3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃攪拌1-2h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水，用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，析出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(a)中式(IV)的化合物通過(guò)下列步驟制備對(duì)硝基苯酚，吡啶少許，(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷置于反應(yīng)瓶中，60-120℃攪拌4-8h后，減壓蒸干，加入丙酮和3N氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?.5-1.5h后，減壓蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，甲醇結(jié)晶，得淺褐色晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(a)中式(II)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(III)、(IV)的化合物溶于異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室溫，加少許石油醚，析出固體，用異丙醇加活性炭回流脫色，對(duì)該固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到黃色方形晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫異喹啉衍生物的制備方法，其特征是步驟(b)中式(I)的化合物通過(guò)下列步驟制備將式(II)化合物的晶體，鐵粉和NH4C投入三頸瓶中，加入75％四氫呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室溫，加入NaHCO3和乙酸乙酯，攪拌30min，濾除不溶物，減壓蒸除四氫呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反應(yīng)；將上述化合物溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙柰?，攪拌反?yīng)6-10h，加入甲基磺酰氯，室溫?cái)嚢?h，加入少許H2O，用濃鹽酸調(diào)PH1左右，再用氨水調(diào)PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸干后用乙醇結(jié)晶，得到化合物是(I)。
9.抗心率失常的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的四氫異喹啉衍生物(R)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或(S)-2-[1-(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其藥用鹽作為有效成分，并含有常規(guī)藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新穎的四氫異喹啉衍生物的光學(xué)異構(gòu)體(R)－2－[1－(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)－2－羥基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉或(S)－2－[1－(對(duì)甲磺酰氨基苯氧基)－2－羥基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉。該化合物的制備方法，和以該化合物為有效成分的抗心率失常的藥物組合物。本發(fā)明經(jīng)大鼠口服受試藥40mg*kg－1*d－1，和陽(yáng)性藥美西律80mg*kg－1*d－1，連續(xù)三天，可對(duì)抗烏頭堿灌注所致的心律失常，豚鼠口服受試藥20mg*kg－1*d－1，和陽(yáng)性藥所他洛爾30.8mg*kg－1*d－1，連續(xù)三天，可對(duì)抗哇巴因灌注所致的心律失常。
文檔編號(hào)A61P9/06GK1769272SQ20041006767
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月1日
發(fā)明者秦繼紅 申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司