專(zhuān)利名稱(chēng)：四氫吡啶醚化合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?9811299.2申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)枮?9811299.2申請(qǐng)的申請(qǐng)日為1999年9月17日發(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及應(yīng)用于制藥產(chǎn)業(yè)的新化合物，其用作藥物生產(chǎn)的活性化合物。
已知技術(shù)背景U.S.專(zhuān)利4468400描述了三環(huán)的咪唑并[1，2-a]吡啶，其具有稠合在咪唑并吡啶母體結(jié)構(gòu)上的不同環(huán)系，據(jù)說(shuō)適于治療消化道潰瘍疾病。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及式I化合物和它們的鹽 其中R1是甲基或羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基 或甲氧基丙氧基，其中一邊的R2a或R2b與另一邊的R3a或R3b不同時(shí)為羥基。
式I化合物適當(dāng)?shù)柠}尤其是指所有的酸加成鹽，特別可以提及的是藥學(xué)上可接受的、制藥業(yè)常用的無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。適當(dāng)?shù)柠}是那些和下述酸形成的溶于水或不溶于水的酸加成鹽例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸的、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽的制備中這些酸按等摩爾比或不同的摩爾比使用—取決于該酸是一元酸還是多元酸以及取決于所需鹽的形式。
例如按照工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物，最初獲得的過(guò)程產(chǎn)物可能是藥學(xué)上不容許的鹽，能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)專(zhuān)業(yè)人員的學(xué)識(shí)，獲得本發(fā)明化合物及其鹽，例如可以改變?nèi)軇┑牧?，以結(jié)晶形式分離出來(lái)。因此，式I化合物以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物尤其是所有的水合物均包括在本發(fā)明的范圍。
式I化合物具有三個(gè)手性中心。本發(fā)明涉及相互以任意所需比率混合的全部八個(gè)可存在的立體異構(gòu)體，包括純粹的旋光異構(gòu)體--這是本發(fā)明的優(yōu)選主題。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是式I*化合物及其鹽 其中R1是甲基或羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中一邊的R2a或R2b與另一邊的R3a或R3b不同時(shí)為羥基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案a)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是羥基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案b)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)羥基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案c)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案d)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是羥基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案e)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)羥基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案f)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個(gè)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氫，另一個(gè)是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
實(shí)施方案a-f的優(yōu)選化合物為其中R3b是氫的那些化合物。
實(shí)施方案a-f特別優(yōu)選的化合物是其中R2a和R3b為氫的那些化合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的化合物是實(shí)施方案a的化合物及其鹽，其特征可以用式I**表示 其中取代基Ra和Rb之一是氫，另一個(gè)是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案a化合物是式I**化合物及其鹽，其中Ra是氫，Rb是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
借助于通式I*，根據(jù)下表1(Tab.1)中R1，R2a，R2b，R3a和R3b取代基的含義，可以確實(shí)表述本發(fā)明的以下示例的優(yōu)選化合物。
表1(Tab.1)R1R2a R2b R3a R3bCH3HOCH3OHHCH3HOC2H5OHHCH3HOCH(OH3)2OHHCH3HOCH2CH2OCH3OH HCH3HOCH2CH2CH2OCH3OH HCH3HOH OCH3HCH3HOH OC2H5HCH3HOH OCH(CH3)2HCH3HOH OCH2CH2OCH3HCH3HOH OCH2CH2CH2OCH3HCH3HOCH3OCH3HCH3HOC2H5OC2H5HCH3HOCH(CH3)2OCH(CH3)2HCH3HOCH2CH2OCH3OCH2CH2OCH3HCH3HOCH2CH2CH2OCH3OCH2CH2CH2OCH3HCH2OH HOCH3OH HCH2OH HOC2H OH HCH2OH HOCH(CH3)2OH HCH2OH HOCH2CH2OCH3OH HCH2OH HOCH2CH2CH2OCH3OH HCH2OH HOH OOH3HCH2OH HOH OC2H5HCH2OH HOH OCH(CH3)2HCH2OH HOH OCH2CH2OCH3HCH2OH HOH OCH2CH2CH2OCH3HCH2OH HOOH3OCH3HCH2OH HOC2H5OC2H5HCH2OH HOCH(CH3)2OCH(CH3)2HCH2OH HOCH2CH2OCH3OCH2CH2OCH3HCH2OH HOCH2CH2CH2OCH3OCH2CH2CH2OCH3H
續(xù)表1(Tab.1)R1 R2a R2b R3aR3bCH3OCH3HOH HCH3OC2H5HOH HCH3OCH(CH3)2HOH HCH3OCH2CH2OCH3HOH HCH3OCH2H2CH2OCH3HOH HCH3OH HOCH3HCH3OH HOC2H5HCH3OH HOCH(CH3)2HCH3OH HOCH2CH2OCH3HCH3OH HOCH2CH2CH2OCH3HCH3OCH3H OCH3HCH3OC2H5HOC2H5HCH3OCH(CH3)2HOCH(CH3)2HCH3OCH2CH2OCH3HOCH2CH2OCH3HCH3OCH2CH2CH2OCH3HOCH2CH2CH2OCH3HCH2OH OCH3HOH HCH2OH OC2H5HOH HCH2OH OCH(CH3)2HOH HCH2OH OCH2CH2OCH3HOHHCH2OH OCH2CH2CH2OCH3HOHHCH2OH OH HOCH3HCH2OH OH HOC2H5HCH2OH OH HOCH(CH3)2HCH2OH OH HOCH2CH2OCH3HCH2OH OH HOCH2CH2CH2OCH3HCH2OH OCH3HOCH3HCH2OH OC2H5HOC2H5HCH2OH OCH(CH3)2HOCH(CH3)2HCH2OH OCH2CH2OCH3HOCH2CH2OCH3HCH2OH OCH2CH2CH2OCH3HOCH2CH2CH2OCH3H
以及這些化合物的鹽。
本發(fā)明化合物可以按照下述實(shí)施例的所述方法進(jìn)行制備，或者以適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镩_(kāi)始，采用類(lèi)似的方法步驟制備(例如，參見(jiàn)EP-AO299470，或Kaminski等人，J.Med.Chem.1985，28，876-892)。這些起始化合物是已知的，或者可以類(lèi)似于已知化合物進(jìn)行制備。本發(fā)明化合物，例如可以按照以下反應(yīng)線路，從N-保護(hù)的8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶開(kāi)始制備 上述線路表示對(duì)映異構(gòu)選擇性合成的一個(gè)例子。N-保護(hù)的(Piv表示常用的保護(hù)基，優(yōu)選新戊?；?8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶在7-位上去質(zhì)子，與對(duì)映純的二氧戊環(huán)反應(yīng)，這在一開(kāi)始就形成了縮合產(chǎn)物，該產(chǎn)物可以在強(qiáng)酸條件下脫去保護(hù)基而環(huán)化，隨后使用硼氫化鈉將酮基還原得到超過(guò)90％對(duì)映純的指定7，8-反式-二醇，然后按照如實(shí)施例所述的已知方法進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到式1*的最終產(chǎn)物，其中的R2a和R3b是氫。通過(guò)色譜純化分離出7，8-反式-化合物后，從留下的母液這可以得到相應(yīng)的7，8-順式-化合物。
本發(fā)明的物質(zhì)按照已知的方法進(jìn)行分離和純化，例如真空蒸去溶劑，將所得的殘留物用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶或?qū)⑵溆靡环N常規(guī)的提純方法進(jìn)行處理，例如適當(dāng)載體材料的柱層析。
鹽的制備，可以將游離化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校缛苡诼却鸁N(如二氯甲烷或氯仿)或低分子量的脂肪醇(如乙醇、異丙醇)，該溶劑中含有所需的酸，或者隨后將所需的酸加入該溶劑中。通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑或蒸發(fā)溶劑進(jìn)行沉淀，獲得鹽。得到的鹽可以通過(guò)堿化或酸化轉(zhuǎn)化為游離化合物，再次轉(zhuǎn)化為鹽，這樣，藥學(xué)上不容許的鹽可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
純的對(duì)映異構(gòu)體，特別是本發(fā)明優(yōu)選涉及的式1*對(duì)映異構(gòu)體，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法獲得，例如通過(guò)對(duì)映異構(gòu)選擇性合成(例如參見(jiàn)反應(yīng)線路)；在手性分離柱上進(jìn)行色譜分離；用手性助劑衍生，隨后分離非對(duì)映異構(gòu)體并除去手性助劑基團(tuán)；用手性酸成鹽，然后分離鹽，由鹽釋放出所需化合物；或者用適當(dāng)?shù)娜軇?分次)結(jié)晶。所得的反式產(chǎn)物(R2a和R3b＝氫)置于酸性條件下(例如2當(dāng)量的酸，如硫酸)，在相應(yīng)的醇R2a-OH中可以轉(zhuǎn)化為(至少部分地)相應(yīng)的順式產(chǎn)物(R2b和R3b＝氫)。同樣地，所得的順式產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的反式產(chǎn)物。順式和反式產(chǎn)物通過(guò)諸如色譜或結(jié)晶進(jìn)行分離。
以下實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明，而不是限定本發(fā)明。同樣地，其制備沒(méi)有得到直接描述的其它式I化合物，可以類(lèi)似地進(jìn)行制備或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員學(xué)熟悉的方法，采用常規(guī)技術(shù)手段制備?？s寫(xiě)min表示分鐘，h表示小時(shí)，ee表示對(duì)映體過(guò)量。
最終產(chǎn)物1A.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶方法a將20g(65mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于甲醇(350ml)，加入13.5g硫酸并將溶液在50℃攪拌48h，冷卻后，將反應(yīng)混合物到倒入250ml水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性pH。收集沉淀并用硅膠純化(洗脫劑乙醚)。得到2.5g熔點(diǎn)為164-165℃(2-丙醇)的標(biāo)題化合物無(wú)色結(jié)晶。
方法b將10g(32.5mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于甲醇200ml無(wú)水二甲基甲酰胺，室溫下少量分批地加入1.9g市購(gòu)氫化鈉石蠟溶液(80％)。1小時(shí)后，加入9.1g(65mmol)溶解在4ml二甲基甲酰胺的甲基碘，并將混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷水中，加20ml入飽和氯化銨水溶液，收集黃色沉淀物并棄去。濾液用乙酸乙酯萃取幾次，將合并的有機(jī)相用水洗滌數(shù)次，真空蒸去溶劑，固體殘留物在硅膠上純化(乙醚)，得到2g熔點(diǎn)為164-165℃(2-丙醇)無(wú)色晶體狀的標(biāo)題化合物。
1B.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶用(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，按照實(shí)施例1、方法a所述的相似方法，獲得熔點(diǎn)為161-162℃的標(biāo)題化合物。
2A.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據(jù)實(shí)施例1A、方法a，用(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，經(jīng)硅膠純化后，獲得6g熔點(diǎn)為108-110℃無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
2B.(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶經(jīng)硅膠純化后(洗脫液乙醚)，從實(shí)施例1B的母液獲得熔點(diǎn)為171-172℃的標(biāo)題化合物。
3.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據(jù)實(shí)施例1A、方法a，將(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與乙醇和硫酸反應(yīng)，經(jīng)硅膠純化后(洗脫液乙醚)，獲得500mg熔點(diǎn)為188-190℃的標(biāo)題化合物。
4.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將實(shí)施例3的母液在硅膠上進(jìn)一步純化后，獲得800mg熔點(diǎn)為135-137℃固體狀的標(biāo)題化合物。
5A.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶方法a根據(jù)實(shí)施例1、方法a，將20克(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與2-甲氧基乙醇反應(yīng)，獲得5g熔點(diǎn)為130-1℃的標(biāo)題化合物。
方法b在室溫和氬氣氣氛下，往100g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在1升2-乙氧基乙醇的溶液中，緩慢加入64g濃硫酸，加入速度使得混合物的溫度不超過(guò)35℃。在室溫下再攪拌15h后，將呈綠色的溶液倒入1kg碎冰和800ml二氯甲烷的混合物中。加入10M的氫氧化鈉水溶液，將攪拌的混合物的pH調(diào)至7.5，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取三次(每次200ml)。二氯甲烷層用水洗滌，共用去500ml(6次)；然后用硫酸鈉干燥，減壓下蒸去全部溶劑，所得油狀殘留物用450ml丙酮處理，獲得75g淺白色結(jié)晶狀的、標(biāo)題化合物與它的(7S，8R，9R)-差向異構(gòu)體的1∶1混合物。用甲醇作為洗脫劑，將該混合物通過(guò)制備HPLC進(jìn)行分離，用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到28g熔點(diǎn)為128℃-129℃的標(biāo)題化合物。
5B.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶用(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，按照實(shí)施例5A、方法a所述的相似方法，獲得熔點(diǎn)為130-131℃的標(biāo)題化合物。
6A.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在硅膠上純化后(洗脫液乙醚)，從實(shí)施例5A的母液獲得7.8g熔點(diǎn)為131-132℃固體狀的標(biāo)題化合物。
6B.(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在硅膠上純化后(洗脫液乙醚)，從實(shí)施例5B的母液獲得熔點(diǎn)為131-132℃固體狀的標(biāo)題化合物。
7.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據(jù)實(shí)施例1A、方法a，將3克(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與2-丙醇反應(yīng)，獲得1g熔點(diǎn)為168-9℃的標(biāo)題化合物。
8.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據(jù)實(shí)施例1A、方法b，將10g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與1.9g氫化鈉(80％)和9.1g碘甲烷反應(yīng)，獲得8g熔點(diǎn)為155-156℃的標(biāo)題化合物。
起始化合物Al.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶在除濕條件和氬氣氣氛下，將60g(0.245mol)2，3-二甲基-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于1.51無(wú)水乙醚，并冷至-75℃。使用彎針(flex needle)，將408ml(0.612mol)叔丁基鋰溶液(1.5M的n-戊烷溶液)滴加其中，使得溫度不超過(guò)-65℃(30min)，形成紅色懸浮液，加完后，懸浮液于-75℃再攪拌30min。然后在低于-65℃溫度下，30min時(shí)間內(nèi)緩慢滴加入145g(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee99.05％，Daicel Chiralcel HPLC)溶于150ml無(wú)水THF所得溶液的1/3，然后快速加入剩余的量(5min)，溫度升至-60℃。加完后，移去冷浴，當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到-30℃時(shí)，加入20ml甲醇，在內(nèi)部溫度為0℃時(shí)，加入200ml蒸餾水，用分液漏斗分出水相，有機(jī)相用水洗滌5次，每次用蒸餾水100ml。然后將有機(jī)相用10％濃度的硫酸萃取三次(200ml，50ml，50ml)，合并硫酸相，用200ml二氯甲烷處理，并且在冰冷卻和劇烈攪拌下，用10N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH2.3，分出有機(jī)層，水相以30ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷相用少量蒸餾水洗滌兩次。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空抽去全部溶劑。獲得的棕色油狀物用50ml乙醚處理，加入晶種后形成結(jié)晶，放置過(guò)夜后過(guò)濾并用乙醚洗滌。真空干燥后，獲得57.7g(52.5％，ee＞99％，Daicel Chiralcel HPLC)淺黃色粉末狀的、熔點(diǎn)為76-80℃的標(biāo)題化合物。
A2. 2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶用(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee98％，DaicelChiralcel HPLC)作為?；噭?，按照實(shí)施例A1所述的相似方法，獲得標(biāo)題化合物(ee98.3％，Daicel Chiralcel HPLC)。
B1.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮在冰冷卻下，4min時(shí)間內(nèi)，將10.8g(24mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶(ee＞95％，Daicel Chiralcel HPLC)加入到50ml 70％濃度的硫酸中，期間形成懸浮液，該懸浮液在30min后轉(zhuǎn)變?yōu)槌壬芤骸＜油旰?，撤去冰浴，混合物繼續(xù)在室溫下攪拌。50h后將反應(yīng)溶液加入到冰水中，并加入二氯甲烷，混合物用6N氫氧化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH8。分出有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相并用少量蒸餾水洗滌。然后將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。濃縮殘余物在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇100/1)。將主餾分濃縮，并用乙酸乙酯處理，該處理過(guò)程中標(biāo)題化合物結(jié)晶為黃色固體。抽濾出此沉淀物，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，獲得4.22g(57％，ee＞95％，DaicelChiralcel HPLC)熔點(diǎn)為231-4℃的標(biāo)題化合物。
B2.(8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮按照實(shí)施例B1所述的方法，由2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶制得標(biāo)題化合物(ee94.0％，Daicel Chiralcel HPLC)。
C1.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將6g(19.52mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮(ee＞90％.DaicelChiralcel HPLC)懸浮于60ml甲醇中，并用甲醇-冰浴冷至-5-0℃。在該溫度下，為時(shí)0.5h的過(guò)程中(氣體放出)，用平勺加入硼氫化鈉(0.81g，21.47mmol)。加完后混合物再攪拌10min。然后在40℃的浴溫下，將混合物在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。所得油狀殘留物移至蒸餾水中，用氯仿萃取三次，合并有機(jī)相并用少量水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，以及和丙酮共蒸發(fā)。標(biāo)題化合物在該過(guò)程中結(jié)晶，濾出沉淀，用丙酮洗滌，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，獲得5.15g(85.3％，ee＞90％，DaicelChiralcel HP LC)無(wú)色結(jié)晶狀、熔點(diǎn)為206-9℃的標(biāo)題化合物。
C2.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶按照實(shí)施例C1所述的方法，用(8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮作為起始物，制得熔點(diǎn)為207-208℃的標(biāo)題化合物(ee98.7％，Daicel ChiralcelHPLC)。
D.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將2g實(shí)施例C1的母液在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇19/1)，獲得0.35g油狀標(biāo)題化合物，加入乙酸乙酯時(shí)結(jié)晶，熔點(diǎn)199-200℃(乙酸乙酯)。
工業(yè)應(yīng)用式I化合物及其鹽具有有用的藥理學(xué)性能，使其具有工業(yè)實(shí)用性，具體講，它們對(duì)溫血?jiǎng)游锾貏e對(duì)人具有顯著的抑制胃酸分泌作用和優(yōu)良的腸胃保護(hù)功能。在本文中，本發(fā)明化合物具有高選擇性作用、有益的持續(xù)作用、特別良好的腸內(nèi)活性、沒(méi)有明顯的副作用和有治療范圍寬的優(yōu)越性。
此處所述的″腸胃保護(hù)功能(Gastric and intestinalprotection)″，其意義應(yīng)理解為對(duì)腸胃疾病的預(yù)防和治療，尤其是腸胃炎癥和損害(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過(guò)多或藥物所致的功能性胃病)，這些疾病的致因可以是，例如微生物(例如，幽門(mén)螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如，一些抗炎藥物和抗風(fēng)濕藥物)、化學(xué)品(如乙醇)、胃酸或精神緊張。
由于其優(yōu)良的性能，本發(fā)明化合物在測(cè)試抗?jié)兒鸵种品置谛阅艿母鞣N模型中，被證實(shí)明顯優(yōu)于先有技術(shù)中的已知化合物。由于這些性能，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽特別適用于人藥和獸藥，具體講，它們是用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸的疾病。
因此本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于上述疾病的治療和/或預(yù)防。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用以治療和/或預(yù)防上述疾病藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病方面的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還涉及含有一種或多種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物。
所述藥物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的已知方法制備。作為藥物，本發(fā)明的藥理活性化合物(＝活性化合物)既可以以自身形式使用，也可以與適當(dāng)?shù)乃幬镙o劑或賦型劑結(jié)合使用，其形式為片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑(patches)(如TTS)、乳劑、懸浮劑或溶液，其中活性化合物的含量最好在0.1-95％之間，并通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)妮o劑和賦型劑，可以獲得正好適于活性化合物和/或適于理想地發(fā)揮作用的給藥形式(例如，緩釋形式或腸用形式)。
根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)，那些與所需藥物制劑相適合的輔劑或賦型劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，除了溶劑、成膠劑(gel-formingagents)、栓劑基質(zhì)、片劑輔劑和其它的活性化合物載體之外，還可以使用，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、防腐劑、加溶劑、著色劑或者，特別是滲透促進(jìn)劑和絡(luò)合劑(如環(huán)糊精)。
活性化合物可以口服、非腸道給藥或經(jīng)皮給藥。
一般情況下，對(duì)于人藥，給服活性化合物最好按約0.01-約20，優(yōu)選0.05-5，特別優(yōu)選0.1-1.5mg/kg體重的日劑量口服給藥，適當(dāng)?shù)脑?huà)，以幾個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))單次劑量形式給藥，以獲得所期望的效果。對(duì)于非腸道給藥、類(lèi)似情況(特別是活性化合物的靜脈給藥)，原則上可以采用更低的劑量。各種情況下，必要的活性化合物的最佳劑量和給藥方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)可以很容易地確定出來(lái)。
當(dāng)本發(fā)明化合物和/或它們的鹽被用于治療上述疾病時(shí)，藥物制劑還可以含有一種或多種其它藥物的藥理活性組分，可提及的例子是鎮(zhèn)定藥(例如甲唑安定類(lèi)(benzodiazapines group)，如安定)、解痙劑(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或苯胺硫酯)、局部麻醉劑(如丁卡因或普魯卡因)，而且，如果適當(dāng)?shù)脑?huà)，還可以是酶、維他命或氨基酸。
在此特別強(qiáng)調(diào)的是，本發(fā)明化合物與那些抑制酸分泌藥物的結(jié)合使用，例如，與H2阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)，H+/K+-三磷酸腺苷酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)；或者再與其它所謂的外圍抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)，和胃分泌素拮抗藥結(jié)合，在加和意義或超加和意義上(in an additive or superadditive sense)實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)主作用，和/或消除或減小副作用的目的；或者再與抗菌活性物質(zhì)(如頭孢菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、青霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、硝基咪唑類(lèi)或還可選擇鉍鹽類(lèi))結(jié)合，以控制幽門(mén)螺桿菌。上述具有抗菌活性的結(jié)合組分是，例如美洛西林、氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素以及它們的組合(例如克拉霉素+甲硝唑)。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物優(yōu)異的胃保護(hù)功能和胃酸分泌抑制作用，可以在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C明。在下述模型中進(jìn)行測(cè)試的本發(fā)明化合物所給出的編號(hào)對(duì)應(yīng)于實(shí)施例中這些化合物的編號(hào)。
對(duì)灌注鼠胃的分泌抑制作用的測(cè)試下面的表A所示的是在靜脈注射給藥后，本發(fā)明化合物對(duì)灌注鼠胃的五肽胃泌素刺激酸的分泌的作用。
表A
方法在對(duì)麻醉后的鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌肉注射尿烷)通過(guò)腹中上位置切開(kāi)后，打開(kāi)腹部，將一根PVC導(dǎo)管經(jīng)口(transorally)固定在食道內(nèi)，另一根通過(guò)幽門(mén)，使得管子的端部正好突出到胃腔中。從幽門(mén)導(dǎo)出的管子是通過(guò)一個(gè)側(cè)開(kāi)口向外導(dǎo)出進(jìn)入右腹部?jī)?nèi)壁。
經(jīng)徹底清洗后(約50-100ml)，將37℃的溫?zé)嵘睇}水連續(xù)通過(guò)胃腔(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。測(cè)定pH(pH計(jì)632，玻璃電極EA 147；φ＝5mm，Metrohm)，并且用新配制的0.01N NaOH溶液滴定至pH 7(Dosimat 665 Metrohm)，來(lái)測(cè)定每15min間隔收集流出物中所分泌的HCl。
每次操作結(jié)束后約30min(即，在2個(gè)初始組分測(cè)定之后)連續(xù)靜脈輸注五肽胃泌素(在左股靜脈)1μg/kg(＝1.65ml/h)，刺激胃的分泌。連續(xù)靜脈輸注五肽胃泌素開(kāi)始之后60min，被測(cè)物質(zhì)按1ml/kg液量靜脈注射給藥。
通過(guò)紅外照射和加熱墊(使用直腸溫度傳感器進(jìn)行自動(dòng)連續(xù)調(diào)控)，保持動(dòng)物的體溫恒定在37.8～8℃。
權(quán)利要求
1.通式I*的化合物和這些化合物的鹽， 其中，取代基R1，R2a，R3a和R3b具有下表中所給出的含義
2.下列化合物或其鹽，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶。
3.一種藥物，含有如權(quán)利要求1或2的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及常規(guī)的藥物輔劑和/或賦型劑。
4.如權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和治療胃腸疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中的取代基具有說(shuō)明書(shū)所述的意義，它適于預(yù)防和治療腸胃疾病。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1560055SQ20041003843
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期1999年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者S·波斯蒂烏斯, W·A·西蒙, G·格倫德勒, G·哈瑙爾, R·胡貝爾, W·克羅默, E·斯圖爾姆, J·森-比爾芬格, S 波斯蒂烏斯, Ф, 弈, 椎呂, 比爾芬格, 炊, 級(jí), 西蒙 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司