專利名稱：阿德福韋酯分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領城，涉及一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的新劑型及其制備方法，具體來說是阿德福韋酯分散片及其制備方法。
背景技術：
分散片是近年來發(fā)展起來的一種藥物新劑型，英國藥典1993版和中國藥典2000版也將分散片這一新藥物劑型收錄記載，相比普通片而言，分散片要求在崩解介質的溫度在20±2℃中，分解時限小于3分鐘，崩解后的顆粒應全部通過710μm篩網(wǎng)。服用分散片具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)點，臨床用藥既可以像普通片那樣吞服，又可放入水中迅速分散后送服，有的還可以咀嚼或含吮服用，攜帶使用方便，兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，這種速溶速效的片劑很方便老人、兒童和吞咽困難者使用。
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)是人工合成的新的核苷類抗病毒藥，化學名稱為9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式C20H32N5O8P，分子量501.48，通常又稱為阿地福韋酯、埃地福韋酯、阿德福韋雙新戊酰氧甲酯等。阿德福韋酯經(jīng)細胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的阿德福韋二磷酸鹽，該活性代謝產(chǎn)物可競爭性滲入到病毒DNA鏈中，抑制HBV-DNA多聚酶，從而阻斷病毒DNA的合成，抑制病毒復制，它不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。該藥物的劑型有普通片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑等劑型，國內(nèi)外尚未見有關其分散片劑型的報道和文獻資料等。
中國發(fā)明專利公開號CN1429555A公開了一種阿德福韋酯的軟膠囊及其制備方法，這種含有阿德福韋酯的液體制劑雖然在一定程度上提高了其穩(wěn)定性，但該油溶性的藥劑其吸收速度和生物利用度較低，從而影響了其藥效。

發(fā)明內(nèi)容
阿德福韋酯的水溶性差，口服的生物利用度較低，本發(fā)明的目的是提供一種崩解速度快、快速吸收、提高藥物的生物利用度和血藥濃度從而提高抗乙肝病毒療效、服用方便、副反應少的阿德福韋酯口服劑型---阿德福韋酯分散片以及其制備方法。
本發(fā)明阿德福韋酯分散片除了主藥阿德福韋酯外，還包括藥用輔料，其中以重量百分比含量計阿德福韋酯為0.1～95％，藥用輔料為5～99.9％，優(yōu)選阿德福韋酯含量2～10％，藥用輔料90～98％，藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
分散片的關鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明選取的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素中的一種或多種，以及崩解促進劑十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
填充劑是用以增加分散片的重量和體積，利于成型和分劑量，本發(fā)明分散片的填充劑包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、預膠化淀粉、淀粉中的一種或多種。
潤濕粘合劑是便于濕法制粒和壓片粘合的藥用輔料，本發(fā)明分散片的潤濕粘合劑包括水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁中的一種或多種。
潤滑劑是為了能順利加料和出片、使片劑光滑美觀的藥用輔料，本發(fā)明分散片的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂中的一種或多種。
另外，為了改善藥片的口味，還可以添加適量矯味劑，如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精鈉、檸檬酸、香蘭素、藥用香精等，為了保證主藥的穩(wěn)定，還可以添加適量抗氧化劑和防腐劑等。以上這些藥用輔料和用法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
本發(fā)明分散片的制備方法與普通片劑的制備方法相近，具體如下先將藥物和藥用輔料分別加工粉碎，使其細度在80目以上，優(yōu)選100目或120目的粒度等級。
將阿德福韋酯與填充劑混合，不加或先加部份或全部崩解劑，加入潤濕粘合劑制成軟材，制成濕顆粒，干燥，整粒，加入另外部份或全部崩解劑，再加入潤滑劑混勻，壓片，即得阿德福韋酯分散片。此制備方法在片劑制備上稱之為濕法制粒壓片。
在制備過程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆粒混合后壓片稱之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會影響分散片崩解的速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時，崩解劑可以相同，也可以不同。
矯味劑、抗氧劑和防腐劑可以在制粒前加入，也可以在制粒后、壓片前加入，這些制備和加工方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
采用本發(fā)明技術將阿德福韋酯制為分散片，不僅拓展了阿德福韋酯的劑型范圍，而且崩解速度快、吸收快速、能夠提高藥物的生物利用度和血藥濃度從而提高抗乙肝病毒療效、使用方便、不良反應小。
具體實施例方式
通過下面的實施例來對本發(fā)明的阿德福韋酯分散片做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.處方成份重量百分比含量阿德福韋酯 5％乳糖適量預膠化淀粉 20％微晶纖維素 37％低取代羥丙基纖維素 7％聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量(以聚乙烯吡咯烷酮計)硬脂酸鎂1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將阿德福韋酯、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得阿德福韋酯分散片。
實施例2.處方成份重量百分比含量阿德福韋酯4％乳糖 適量羧甲基淀粉鈉 10％微晶纖維素35％水(或乙醇水溶液) 適量十二烷基硫酸鎂3％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將阿德福韋酯、乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素充分混合均勻，加入適量水(或乙醇水溶液)制成軟材，40目篩制粒后烘干，40目篩整粒，加入十二烷基硫酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得阿德福韋酯分散片。
實施例3.處方成份 重量百分比含量阿德福韋酯 3.5％微晶纖維素 33％甘露醇 適量低取代羥丙基纖維素 6％聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3％硬脂酸鎂1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將阿德福韋酯、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得阿德福韋酯分散片。此例為崩解劑內(nèi)加和外加聯(lián)合應用，內(nèi)加崩解劑為微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素，外加崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
實施例4.處方成份 重量百分比含量阿德福韋酯 3.5％乳糖 40％微晶纖維素 46％羧甲基淀粉鈉 5％阿司巴甜 適量香蘭素 適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液 適量硬脂酸鎂 1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將阿德福韋酯、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿司巴甜、香蘭素充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得具有香甜口味的阿德福韋酯分散片。
權利要求
1.一種分散片藥物劑型，其特征在于含有阿德福韋酯。
2.根據(jù)權利要求1所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于含有重量百分比為0.1～95％的阿德福韋酯，5～99.9％的藥用輔料，優(yōu)選重量百分比含量為2～10％的阿德福韋酯，90～98％的藥用輔料。
3.根據(jù)權利要求2所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求4所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求4所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于填充劑包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、預膠化淀粉、淀粉中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求4所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于潤濕粘合劑包括水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求4所述的阿德福韋酯分散片，其特征在于潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1至8中任何一項所述，其特征在于藥物中還可以包含矯味劑、抗氧劑、防腐劑中的一種或多種。
9.一種制備阿德福韋酯分散片的方法，其特征在于采用濕法制粒壓片，崩解劑的加入方式可以是內(nèi)加、外加或內(nèi)外都加。
全文摘要
一種阿德福韋酯分散片，由含(按重量計)0.1～95％的阿德福韋酯和5～99.9％的藥用輔料，優(yōu)選含量為2～10％的阿德福韋酯，90～98％的藥用輔料，藥用輔料包括崩解劑、填充劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種，采用濕法制粒壓片制備。本發(fā)明阿德福韋酯分散片劑型具有崩解釋藥速度快、服用方便，能有效提高口服阿德福韋酯的生物利用度和血藥濃度，從而提高阿德福韋酯的抗乙肝病毒療效。
文檔編號A61P31/12GK1546046SQ20031012191
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月8日 優(yōu)先權日2003年12月8日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻