一種卡前列酯的純化制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化合物純化制備領(lǐng)域中的一種高純度卡前列酯的純化制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺素（prostaglandins，簡稱PG)是一大類具有廣泛生理作用的生物活性物 質(zhì)，對人體的生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道平滑肌等具有多種重 要的生理調(diào)節(jié)功能，因此PG化合物作為一類重要藥物，用于調(diào)經(jīng)、抗早孕、引產(chǎn)、催產(chǎn)、降血 壓、抗血凝、抗腫瘤、治療氣喘和胃潰瘍病等。
[0003] 卡前列酯（15-甲基前列腺素 F2a酯）是前列腺素 F2a的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 式I所示的卡前列酯的純化制備方法，
丄 式中R為Cl至C5的烷基， 其特征在于：所述方法包括如下步驟：（1)將卡前列酯粗品進行反相高效液相制備色 譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅 燒鍵合硅膠。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述方法還包括步 驟（2):將步驟（1)中所得的卡前列酯洗脫液濃縮，然后用第一有機溶媒進行萃取，濃縮得 油狀物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述方法還包括步 驟（3):以第二有機溶媒溶解步驟（2)所得的油狀物，再加入非極性有機溶媒析晶得卡前列 酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述的卡前列酯粗 品是指純度在97%以下的卡前列酯固體、溶液或油狀物，該粗品中的主要雜質(zhì)為如式II所 示的15-差向異構(gòu)體，如式III所示的5, 6位反式異構(gòu)體，如式IV所示的卡前列素酸，
式中R為Cl至C5的烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述十八烷基硅 烷鍵合硅膠粒徑為8-20 μ m，卡前列酯粗品的重量與十八烷基健合硅膠填料的體積之比為 1-10 :1，所述重量的單位為克，所述體積的單位為升。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述反相高效液相 制備色譜所用的洗脫劑為甲醇與水的混合溶劑，所述甲醇與水的體積比為60:40-85:15,優(yōu) 選比為 65:35-75:25。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述的反相高效液 相制備色譜分離純化，可對卡前列酯粗品進行批循環(huán)純化，可至少循環(huán)三批。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：在步驟（2)中，所述 的第一有機溶媒為與水不互溶的有機溶媒，所述的與水不互溶的有機溶媒選自醚類，所述 的醚類選自乙醚；在所述萃取步驟后，濃縮步驟前還包括洗滌、干燥的步驟；所述的濃縮為 減壓濃縮。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：所述的第二有機溶 媒選自醚類，所述醚類選自乙醚、丙醚、異丙醚中的一種或幾種，醚類溶劑的體積與油狀物 的重量比為2-5 :1，所述體積的單位為毫升，所述重量的單位為克。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的卡前列酯的純化制備方法，其特征在于：在步驟（3)中，所述 的非極性有機溶媒選自正庚烷、正己烷中的一種或幾種；所述的非極性有機溶媒與第二有 機溶媒的體積比為3:1-1:3 ;所述的析晶溫度為-10-20°C，優(yōu)選析晶溫度為O-KTC;所述析 晶的時間為1_10小時，優(yōu)選析晶的時間為2_8小時；所述卡前列醋的純度在98%以上，優(yōu)選 卡前列酯的純度在99%以上；在所述析晶步驟后，還包括過濾、洗滌、干燥的步驟。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物純化制備領(lǐng)域中的一種高純度卡前列酯的純化制備方法。所述方法包括如下步驟：(1)將含有卡前列酯的粗品進行反相高效液相制備色譜分離純化，得到卡前列酯洗脫液，所述的反相高效液相制備色譜的柱填料是十八烷基硅烷鍵合硅膠；所述方法還包括步驟(2):將步驟(1)中所得的卡前列酯洗脫液濃縮，然后用第一有機溶媒進行萃取，濃縮得油狀物；所述方法還包括步驟(3)：以第二有機溶媒溶解步驟(2)所得的油狀物，再加入非極性有機溶媒析晶得卡前列酯。該方法所得到的卡前列酯的HPLC純度至少為98.0%，該純化方法的處理效率高，樣品載量大，可進行批循環(huán)純化，溶媒易回收，工藝穩(wěn)定；結(jié)晶條件溫和，產(chǎn)品收率高。
【IPC分類】C07C405-00
【公開號】CN104860860
【申請?zhí)枴緾N201510211073
【發(fā)明人】馮利艷, 王玉軍, 林海, 梁志敏, 徐瑞, 王雅倩, 周聯(lián)波, 呂正敏
【申請人】東北制藥集團股份有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月29日