專利名稱：注射用甘草酸二銨凍干粉針劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體是甘草酸二銨凍干粉針劑及制備方法。
背景技術：
甘草酸二銨為甘草有效成分的第三代提取物，是一種藥理活性較強的治療慢性肝炎藥。系從甘草中分離、篩選出的α體甘草酸二銨鹽。與β體相比，由于位阻效應，α體的親脂性大于后者，在體內容易與受體蛋白結合，且二銨鹽的水溶液溶解度更大，在體內易擴散分布，故本品的抗毒、抗炎作用大于其β體以及單銨鹽。該藥對多種肝毒劑致肝臟損傷有防治作用，并都有劑量依賴性，肝組織切片顯示，該藥可以對抗半乳糖胺所致肝細胞線粒體及核仁的損害，并使肝糖原及核酸含量增加，減輕肝細胞壞死，加速肝細胞恢復。對復合致病因子引起的慢性肝損害，能明顯提高存活率及改善肝功能。
目前甘草酸二銨的注射制劑只有注射液一個劑型，而注射液的穩(wěn)定性差，不耐熱，易凍，貯存和運輸都不方便。因此我們開發(fā)出甘草酸二銨的凍干粉針劑，解決了甘草酸二銨注射液存在的缺陷，是甘草酸二銨制劑的一個重要的補充。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種甘草酸二銨凍干粉針劑。它具有以下優(yōu)點1、可避免甘草酸二銨因高熱而分解變質，2、所得的產品質地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性，3、含水量低，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，穩(wěn)定性好，有利于產品的長期貯存，4、生產過程中污染機會相對減少，因此產品中的微粒物質比其他方法少。
本發(fā)明由甘草酸二銨和稀釋劑加水制成溶液后經冷凍干燥制得。其中制備溶液的水的用量為固體重量的2-100倍，優(yōu)選4-25倍。制備工藝為在配制容器中加入注射用水適量，加入甘草酸二銨和稀釋劑，攪拌使完全溶解，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為12小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時。
所述的甘草酸二銨為治療有效量甘草酸二銨，本發(fā)明每個單位制劑中甘草酸二銨的用量為20-200mg，優(yōu)選50-150mg。
所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等，優(yōu)選甘露醇。稀釋劑在本發(fā)明中占處方總重量的10％-90％，優(yōu)選40％-75％。在本發(fā)明的研制過程中有令人驚奇的發(fā)現，甘草酸二銨在水中雖可溶解，但溶液靜置后變?yōu)檎吵砟z體狀，不適宜于生產分裝和臨床使用。許多水溶性藥物在制備凍干制劑時可不必添加任何稀釋劑，直接凍干，而上述發(fā)現說明在制備甘草酸二銨凍干制劑時必須添加稀釋劑。在對稀釋劑篩選的過程中令人驚奇的發(fā)現，甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等能明顯防止甘草酸二銨溶液在靜置后變?yōu)檎吵淼哪z體溶液，其中甘露醇的作用最為明顯，而氯化鈉、枸櫞酸等對這一轉變沒有作用或作用很小。
以下實施例用來進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1處方甘草酸二銨50g甘露醇50g注射用水 加至1000ml共制成1000支制法稱取處方量甘露醇，加入900ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為5.0～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至1000ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝1ml。按如下步驟冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
真空冷凍干燥條件1)預凍把分裝好的藥品放入凍干箱內隔板上進行預凍，制品溫度下降至-45℃，保持2小時后，即可以進行升華干燥。
2)升華干燥干燥箱內的真空度達到13.33Pa(0.1mmHg)以下時，關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，溫度控制在-20℃以下，升華干燥時間為12小時。
3)再干燥再干燥階段溫度控制在20℃，再干燥時間為12小時，干燥失重應符合中國藥典規(guī)定。
實施例2
處方甘草酸二銨 50g甘露醇 100g注射用水 加至1000ml共制成 1000支制法稱取處方量甘露醇，加入900ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為5.5～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至1000ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝1ml。按實施例1中的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
實施例3處方甘草酸二銨 75g甘露醇 75g注射用水 加至1500ml共制成 1000支制法稱取處方量甘露醇，加入1400ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為5.5～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至1500ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝1.5ml。按實施例1中的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
實施例4處方甘草酸二銨 75g甘露醇 150g注射用水 加至1500ml共制成 1000支制法稱取處方量甘露醇，加入1400ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶。控制藥液pH值為5.5～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至1500ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝1.5ml。按實施例1中的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
實施例5處方甘草酸二銨150g甘露醇150g注射用水 加至3000ml共制成1000支制法稱取處方量甘露醇，加入2900ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為5.5～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至近3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾；所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝3ml。按實施例1中的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
實施例6處方甘草酸二銨 150g甘露醇 300g注射用水加至3000ml共制成 1000支制法稱取處方量甘露醇，加入2900ml注射用水，攪拌使全溶。然后加入精密稱取的處方量甘草酸二銨，分次逐步加入，邊加邊攪拌。加入后繼續(xù)攪拌20分鐘，使全溶?？刂扑幰簆H值為5.5～7.0，使甘草酸二銨含量為90.0％～110.0％。補加注射用水至近3000ml。用0.1％(w/v)活性炭，80℃下吸附30分鐘，脫炭過濾所得粗濾濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行半成品檢驗。將檢驗合格的半成品藥液進行灌裝。每支灌裝3ml。按實施例1中的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。然后密封、軋蓋。成品檢驗合格后進行保存。
實施例7依中國藥典2000年版附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，對本發(fā)明實施例1(批號為20021107)、實施例3(批號為20021108)和實施例5(批號為20021109)進行了加速試驗和長期試驗，考察項目為性狀、澄明度、酸堿度、有關物質和含量測定，并與未經試驗的樣品比較，結果見表1和表2，結果可見，本發(fā)明在加速試驗6個月和長期實驗9個月后，各項指標幾乎沒有變化，穩(wěn)定性好，完全符合國家食品藥品監(jiān)督管理局關于藥品注冊的穩(wěn)定性方面的相關要求。
1、實驗方法[加速試驗]樣品模擬市售包裝，置于40℃、RH75％的條件下6個月，于第1，2，3和6個月取樣，依法測定，結果與0月樣品比較。
樣品模擬市售包裝，在25℃、RH60％條件下放置，于3，6，9月取樣，依法測定，結果與0月樣品比較。
2、檢查方法[性狀]采用目測的方法。
照《澄明度檢查細則和判定標準》的規(guī)定檢查。
取本品適量，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值應為5.5～7.0。
照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.2mol/l醋酸銨溶液(含3％冰醋酸)(68∶32)為流動相；檢測波長為250nm；柱溫40℃。理論塔板數按甘草酸二銨峰計算，應不低于2000。
測定法精密稱取本品適量，加水制成0.1mg/ml的溶液。取樣品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍，以面積歸一化法計算，有關物質峰面積總和不得大于總峰面積的25.0％。
精密稱取本品適量，加水制成每1ml中約含0.04mg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在252±2nm的波長處測定吸收度AT；另取煙酰胺對照品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml約含0.02mg的溶液，在261nm的波長處測定吸收度AS，含量按下式計算 表1加速試驗結果批號時間(月) 外觀含量(％) 有關物質(％) 酸堿度澄明度 結論0 類白色疏松狀物 99.7 16.6 6.1 符合規(guī)定 合格1 類白色疏松狀物 99.7 16.6 6.2 符合規(guī)定 合格200211072 類白色疏松狀物 99.6 17.3 6.2 符合規(guī)定 合格3 類白色疏松狀物 99.7 17.3 6.2 符合規(guī)定 合格6 類白色疏松狀物 99.7 18.3 6.1 符合規(guī)定 合格0 類白色疏松狀物 98.6 16.6 6.1 符合規(guī)定 合格1 類白色疏松狀物 98.6 17.0 6.2 符合規(guī)定 合格200211082 類白色疏松狀物 98.6 17.1 6.2 符合規(guī)定 合格3 類白色疏松狀物 98.6 17.3 6.2 符合規(guī)定 合格6 類白色疏松狀物 98.6 18.3 6.2 符合規(guī)定 合格0 類白色疏松狀物 99.9 16.6 6.1 符合規(guī)定 合格1 類白色疏松狀物 99.9 17.0 6.2 符合規(guī)定 合格200211092 類白色疏松狀物 100.0 17.2 6.2 符合規(guī)定 合格3 類白色疏松狀物 99.9 17.3 6.2 符合規(guī)定 合格6 類白色疏松狀物 99.9 17.3 6.2 符合規(guī)定 合格表2長期試驗結果批號時間(月) 外觀含量(％) 有關物質(％) 酸堿度澄明度 結論0類白色疏松狀物 99.7 16.6 6.1 符合規(guī)定合格3類白色疏松狀物 99.8 16.6 6.2 符合規(guī)定合格200211076類白色疏松狀物 99.8 17.0 6.2 符合規(guī)定合格9類白色疏松狀物 99.7 17.5 6.2 符合規(guī)定合格0類白色疏松狀物 98.6 16.6 6.1 符合規(guī)定合格3類白色疏松狀物 98.5 16.6 6.2 符合規(guī)定合格200211086類白色疏松狀物 98.6 17.0 6.2 符合規(guī)定合格9類白色疏松狀物 98.7 17.5 6.2 符合規(guī)定合格0類白色疏松狀物 99.9 16.6 6.1 符合規(guī)定合格3類白色疏松狀物 99.9 16.5 6.2 符合規(guī)定合格200211096類白色疏松狀物 100.0 17.0 6.2 符合規(guī)定合格9類白色疏松狀物 99.9 17.5 6.2 符合規(guī)定合格實施例8取實施例1(批號為20021107)、實施例3(批號為20021108)和實施例5(批號為20021109)的樣品各一支，分別加入注射用水1、1.5、3ml溶解放置72小時，結果均未發(fā)生粘稠的膠體溶液樣的轉化，均為澄明溶液。取實施例1(批號為20021107)、實施例3(批號為20021108)和實施例5(批號為20021109)的樣品各一支分別用10％葡萄糖注射液250ml溶解后放置72小時，結果均未粘稠的膠體溶液樣的轉化，均為澄明溶液。
權利要求
1.一種甘草酸二銨的凍干組合物，其中包括治療有效量的甘草酸二銨和可冷凍干燥的稀釋劑。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中甘草酸二銨的用量為每個單位制劑中20-200mg。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中甘草酸二銨的用量為每個單位制劑中50-150mg。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑是甘露醇。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑占處方總重量的10％-90％。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中稀釋劑占處方總重量的40％-75％。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其制備工藝為在配制容器中加入注射用水適量，加入甘草酸二銨和稀釋劑，攪拌使完全溶解，冷卻后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中制備溶液的水的用量為固體重量的2-100倍。
10.如權利要求8所述的藥物組合物，其中制備溶液的水的用量為固體重量的4-25倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及甘草酸二銨凍干粉針劑及制備方法。其特征在于由治療有效量的甘草酸二銨和可冷凍干燥的稀釋劑構成。其中甘草酸二銨的用量為每個單位制劑中20－200mg，可冷凍干燥的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮等。其制備工藝為在配制容器中加入注射用水適量，加入甘草酸二銨和稀釋劑，攪拌使完全溶解，冷卻后，再加注射用水至足量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾；所得濾液繼續(xù)用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥。
文檔編號A61P1/00GK1628671SQ20031012172
公開日2005年6月22日 申請日期2003年12月19日 優(yōu)先權日2003年12月19日
發(fā)明者張成飛, 李星 申請人:北京博爾達生物技術開發(fā)有限公司