專(zhuān)利名稱(chēng)：具有手性的藥物中間體及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到具有手性的藥物中間體及其合成方法和用途。
背景領(lǐng)域腎上腺素能β受體阻滯劑是一類(lèi)重要的心血管藥物，在高血壓、冠心病、心絞痛等的治療中發(fā)揮重要作用。β受體阻滯劑的主要不足之處是①由于阻滯了腎上腺素能β受體，使兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)和腎上腺素能α受體結(jié)合產(chǎn)生的縮血管作用失去了桔抗，可使外周血管和冠狀動(dòng)脈收縮，總外周血管阻力和冠脈血管阻力增加，冠脈流量減少；②由于其負(fù)性肌力作用，可誘發(fā)或加重心力衰竭。β受體阻滯劑分為非選擇性(兼有β1和β2受體作用)和選擇性(主要為β1受體或β2受體)，非選擇性屬于第一代β受體阻滯劑；選擇性屬于第二代β受體阻滯劑，兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑是一類(lèi)特殊的β受體阻滯劑，屬于第三代β受體阻滯劑，它們綜合了β受體阻滯劑和血管擴(kuò)張劑的有利治療作用，在發(fā)揮β受體阻滯作用時(shí)不會(huì)引起血管收縮，而在發(fā)揮擴(kuò)血管作用時(shí)不會(huì)引起反射性心率加快。具有手性的藥物中間體是合成第三代β受體阻滯劑的中間體。該藥在降壓治療中具有作用強(qiáng)、服藥方便、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是利用廉價(jià)的天然手型源D-丙酮縮甘油醛為原料，提供易于工業(yè)化生產(chǎn)的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮。
本發(fā)明的再一目的是提供具有手性的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，以及(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成方法，且該合成方法操作簡(jiǎn)便，分離簡(jiǎn)單。
本發(fā)明的另一目的是提供具有手性的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的用途。
本發(fā)明的具有手性的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的結(jié)構(gòu)為 其中R表示手性中心的構(gòu)型本發(fā)明的具有手性的藥物中間體(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的結(jié)構(gòu)為 其中S、R表示手性中心的構(gòu)型本發(fā)明的具有手性的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成方法為一步反應(yīng)，即
在反應(yīng)器中，將2-乙?；?4-氟苯酚溶于溶劑中，攪拌，使2-乙酰基-4-氟苯酚完全溶解；加入D-丙酮縮甘油醛，其中，2-乙酰基-4-氟苯酚與D-丙酮縮甘油醛的摩爾比是1∶1～1∶1.2；接著加入催化劑仲胺，攪拌，反應(yīng)溫度控制在20～60℃反應(yīng)一段時(shí)間后，用分水器分水，冷卻，加稀鹽酸中和仲胺，使溶液為中性，分液，得到有機(jī)相和水相，用萃取溶劑萃取水相，萃取液與有機(jī)相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮固體。
本發(fā)明的合成方法所用試劑D-丙酮縮甘油醛來(lái)自天然產(chǎn)物，光學(xué)純度高，生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單。旋光性的D-丙酮縮甘油醛與2-乙?；?4-氟苯酚反應(yīng)縮合、合環(huán)一步完成，生成產(chǎn)物是非對(duì)應(yīng)體，不需要拆分試劑，通過(guò)簡(jiǎn)單的重結(jié)晶就可以分開(kāi)。
所述的仲胺用量是2-乙?；?4-氟苯酚摩爾數(shù)的20％到100％。
所述的仲胺包括吡咯烷、二甲胺或哌啶等，優(yōu)選吡咯烷。
所述的溶劑包括甲苯或絕對(duì)乙醇，優(yōu)選甲苯。
所述的萃取溶劑包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的反應(yīng)時(shí)間為20～90小時(shí)。
本發(fā)明所用催化劑利于反應(yīng)進(jìn)行，副產(chǎn)物少。反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物用有機(jī)溶劑從水相中萃取出來(lái)，所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優(yōu)選二氯甲烷，由于二氯甲烷沸點(diǎn)低，易于蒸除。
本發(fā)明的具有手性的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。
本發(fā)明提供的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成方法簡(jiǎn)便易行。整個(gè)合成過(guò)程，不需要高溫、低溫高壓等苛刻條件，條件溫和，成本低廉，得到的是手性單體，消除了昂貴的拆分試劑以及復(fù)雜的拆分步驟，本發(fā)明利用天然產(chǎn)物手性源來(lái)進(jìn)行復(fù)雜化合物的手性合成，為進(jìn)一步合成手性藥物開(kāi)辟了一條簡(jiǎn)捷經(jīng)濟(jì)的合成路線。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1在反應(yīng)器中，將6.5g 2-乙?；?4-氟苯酚溶于甲苯中，攪拌、使2-乙?；?4-氟苯酚完全溶解；加入7.0g D-丙酮縮甘油醛，接著加入催化量吡咯烷，攪拌，反應(yīng)溫度控制在20～60℃反應(yīng)一段時(shí)間后，用分水器分水，冷卻，加稀鹽酸中和仲胺，使溶液為中性，分液，得到有機(jī)相和水相，用二氯甲烷萃取水相，萃取液與有機(jī)相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮兩種固體，在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。
實(shí)施例2(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成在反應(yīng)器中，將3.08g 2-乙?；?4-氟苯酚溶于甲苯溶劑中，攪拌使2-乙?；?4-氟苯酚完全溶解；加入3.3g D-丙酮縮甘油醛，接著加入少量吡咯烷，攪拌，分水，反應(yīng)結(jié)束后，加稀鹽酸中和吡咯烷，使溶液為中性，分液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，水洗(20ml×3)，干燥，旋蒸、得到固體，重結(jié)晶得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮兩種兩種固體，在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。
實(shí)施例3(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成在反應(yīng)器中，將3.08g 2-乙酰基-4-氟苯酚溶于乙醇溶劑中，攪拌、使2-乙?；?4-氟苯酚完全溶解；加入3.3g D-丙酮縮甘油醛，加入少量哌啶，反應(yīng)結(jié)束后，加2N稀鹽酸中和哌啶，使溶液為中性，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，水洗(20ml×3)，干燥，旋蒸，得到固體，產(chǎn)物重結(jié)晶得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮、(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮兩種固體，在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種具有手性的藥物中間體，其特征是所述的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的結(jié)構(gòu)為 其中R表示手性中心的構(gòu)型；所述的藥物中間體(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮的結(jié)構(gòu)為 其中S、R表示手性中心的構(gòu)型。
2.一種如權(quán)利要求1所述的具有手性的藥物中間體的合成方法，其特征是所述的合成方法為在反應(yīng)器中，將2-乙?；?4-氟苯酚溶于溶劑中，攪拌，使2-乙?；?4-氟苯酚完全溶解；加入D-丙酮縮甘油醛，其中，2-乙酰基-4-氟苯酚與D-丙酮縮甘油醛的摩爾比是1∶1～1∶1.2；接著加入催化劑仲胺，攪拌，反應(yīng)溫度控制在20～60℃，用分水器分水，冷卻，酸化中和仲胺，使溶液為中性，分液，得到有機(jī)相和水相，用萃取溶劑萃取水相，萃取液與有機(jī)相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶，得到(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮固體。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的仲胺用量是2-乙酰基-4-氟苯酚摩爾數(shù)的20％到100％。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是所述的仲胺包括吡咯烷、二甲胺或哌啶。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的溶劑包括甲苯或絕對(duì)乙醇。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的萃取溶劑包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述的酸化中和仲胺用的酸是鹽酸。
8.一種如權(quán)利要求1所述的具有手性的藥物中間體的用途，其特征是所述的藥物中間體(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮，和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環(huán)戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及具有手性的藥物中間體及其合成方法和用途。將2－乙?；?－氟苯酚溶于溶劑中，加入D－丙酮縮甘油醛，加入催化劑仲胺，攪拌，反應(yīng)溫度控制在20～60℃，用分水器分水，酸化中和仲胺，用萃取溶劑萃取水相，萃取液與有機(jī)相合并，水洗干燥，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶，得到(2R)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二雜氧環(huán)戊基]－6－氟苯并二氫吡喃－4－酮，和(2S)－2－[(1R)－4，4－二甲基－3，5－二雜氧環(huán)戊基]－6－氟苯并二氫吡喃－4－酮固體，其在制備治療高血壓藥物中應(yīng)用。本發(fā)明的方法簡(jiǎn)便易行，合成過(guò)程中反應(yīng)條件溫和，縮合、合環(huán)、一步反應(yīng)完成，總收率30％。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1629164SQ200310121808
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者王乃興, 于安光 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所