專利名稱：阿德福韋酯的新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤雙特戊酰氧甲酯(“阿德福韋酯”) 的核苷酸類似物的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是一種抗病毒的核苷酸類似物，作為艾滋病毒(HIV)感染和乙型肝炎病毒(HBV)感染的治療藥物具有優(yōu)良的效果。所述化合物的抗病毒活性示于參考文獻(xiàn)中 (例如，美國(guó)專利Nos. 4724233和4808716 ；歐洲專利No. 0481214 ；Benzaria等，“核苷和核苷酸” 14 (3-5) :563-565,1995 ；Starrett 等，J. Med. Chem. 37 1857-1864，1994)。阿德福韋酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)示于下式1
權(quán)利要求
1.阿德福韋酯的晶型A，其中，粉末XRD譜在2θ = 12.9、25.9和觀.1表現(xiàn)出特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿德福韋酯的晶型Α，其中，粉末XRD譜在2θ =4.4、8.7、12.9、 17. 2,19. 8,21. 6,25. 9,28. 1 和 30. 38士0. 3° 表現(xiàn)出特征峰。
3.制備權(quán)利要求1所述阿德福韋酯的晶型A的方法，其特征在于，(a)將阿德福韋酯溶于2 7倍阿德福韋酯重量的良溶劑丙酮中，將20 40倍阿德福韋酯重量的水作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體，或(b)將阿德福韋酯溶于2 5倍阿德福韋酯重量的良溶劑1-甲基吡咯烷酮或5 15 倍阿德福韋酯重量的良溶劑乙醇中，將10 30倍阿德福韋酯重量的水作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中加入結(jié)晶溶劑步驟時(shí)的溫度，(a)中維持在0 30°C, (b)中維持在0 10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，(a)中收集的晶體在35°C或以下進(jìn)行干燥，(b) 中收集的晶體在30°C或以下進(jìn)行干燥。
6.阿德福韋酯的晶型B，其中，粉末XRD譜在2θ = 7. 3、16. 3、17. 2和22. 2表現(xiàn)出特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述阿德福韋酯的晶型B，其中，粉末XRD譜在2θ =6.4、7.3、8.6、9.7,12. 6,13. 5,16. 3,17. 2,19. 5,20. 8,22. 2 和 26. 0士0. 3° 表現(xiàn)出特征峰。
8.制備權(quán)利要求6所述阿德福韋酯的晶型B的方法，其特征在于，將根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法收集的阿德福韋酯的晶型A在35 45°C下進(jìn)行干燥。
9.阿德福韋酯的晶型C，其中，粉末XRD譜在2θ = 8. 1、8. 8、9. 5、24. 5、25. 3和32. 9 表現(xiàn)出特征峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述阿德福韋酯的晶型C，其中，粉末XRD譜在2θ =8. 1、8.8、9.5、 15. 4,17. 2,17. 6,19. 7,21. 8,24. 5,25. 3,26. 8,28. 9 和 32. 9士0. 3° 表現(xiàn)出特征峰。
11.制備權(quán)利要求9所述阿德福韋酯的晶型C的方法，其特征在于，將阿德福韋酯溶于 2 7倍阿德福韋酯重量的良溶劑丙酮中，將7 13倍阿德福韋酯重量的水作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，加水后的混合物不進(jìn)行攪拌，通過(guò)維持0 10°C的恒定冷卻溫度5 30h，誘導(dǎo)晶體生長(zhǎng)。
13.阿德福韋酯的晶型D，其中，粉末XRD譜在2θ = 3. 8和13.0表現(xiàn)出特征峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述阿德福韋酯的晶型D，其中，粉末XRD譜在2Θ= 3.8,7.2,10.4,12. 4,13. 0,15. 9,17. 5,21. 0 和 23. 3士0. 3° 表現(xiàn)出特征峰。
15.制備權(quán)利要求13所述阿德福韋酯的晶型D的方法，其特征在于，(a)將阿德福韋酯溶于1 5倍阿德福韋酯重量的良溶劑氯仿中，將1 5倍阿德福韋酯重量的正庚烷作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體，或(b)將阿德福韋酯溶于0.5 2倍阿德福韋酯重量的良溶劑乙酸乙酯中，將該溶液加入到10 100倍阿德福韋酯重量的結(jié)晶溶劑正庚烷中，收集所得晶體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，(a)還包括在加入結(jié)晶溶劑后，將混合物在-10 30°C下攪拌4 20h。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，(b)還包括在加入結(jié)晶溶劑后，將混合物在-20 20°C下攪拌4 20h。
18.阿德福韋酯的晶型E，其中，粉末XRD譜在2θ =3. 4表現(xiàn)出特征峰。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述阿德福韋酯的晶型Ε，其中，粉末XRD譜在2θ = 3.4,6.9, 11. 8,12. 7,15. 7,17. 2,20. 7,21. 5,22. 5 和 23. 3士0. 3° 表現(xiàn)出特征峰。
20.制備權(quán)利要求18所述阿德福韋酯的晶型E的方法，其特征在于，在10 40°C下，將阿德福韋酯溶于3 40倍阿德福韋酯重量的良溶劑乙酸甲酯或乙腈中，并在相同溫度下， 減壓蒸發(fā)掉良溶劑。
21.阿德福韋酯的晶型F，其中，粉末XRD譜在2θ =5. 6表現(xiàn)出特征峰。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述阿德福韋酯的晶型F，其中，粉末XRD譜在2θ = 5.6,6.9, 11. 8,12. 7,15. 7,17. 2,20. 7,21. 5,22. 5 和 23. 3士0. 2° 表現(xiàn)出特征峰。
23.制備權(quán)利要求21所述阿德福韋酯的晶型F的方法，其特征在于，將阿德福韋酯溶于 5 20倍阿德福韋酯重量的良溶劑異丙醇中，將10 40倍阿德福韋酯重量的環(huán)己烷作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其還包括在加入結(jié)晶溶劑后，將混合物在-20 20°C 攪拌 10 40h。
25.阿德福韋酯的晶型G，其中，粉末XRD譜在2θ = 6. 9、12. 7、15. 7、17. 2,20. 7,21. 5、 22. 5和23. 3士0. 2°表現(xiàn)出特征峰。
26.制備權(quán)利要求25所述阿德福韋酯的晶型G的方法，其特征在于，將阿德福韋酯溶于 1 5倍阿德福韋酯重量的良溶劑氯仿中，將5 30倍阿德福韋酯重量的正己烷作為結(jié)晶溶劑加入到該溶液中，收集所得晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤雙特戊酰氧甲酯，即阿德福韋酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明，可通過(guò)簡(jiǎn)單的方法以高產(chǎn)率獲得高純度的所述新晶型。
文檔編號(hào)C07F9/28GK102365283SQ201080013954
公開(kāi)日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者吳成秀, 崔秀珍, 李炳具, 金光珠, 金惠陳, 金龍?zhí)?申請(qǐng)人:大熊Bio株式會(huì)社, 株式會(huì)社大熊制藥