專(zhuān)利名稱(chēng)：磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切的說(shuō)是涉及一種抗癲癇、抗驚厥藥物磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
癲癇屬神經(jīng)學(xué)疾病，是陣發(fā)性、暫時(shí)性腦功能失調(diào)，生理學(xué)的表現(xiàn)是腦神經(jīng)元反復(fù)性過(guò)度放電，臨床表現(xiàn)為各種類(lèi)型的發(fā)作。僅在美國(guó)這類(lèi)病人約有200萬(wàn)之多，在我國(guó)患者超過(guò)400萬(wàn)人。多年來(lái)，抗癲癇藥物(AEDs)幾乎沒(méi)有任何進(jìn)展，傳統(tǒng)AEDs對(duì)約25～30％的病人無(wú)效，并在治療疾病的同時(shí)出現(xiàn)全身性的毒性作用、致癇作用、致畸風(fēng)險(xiǎn)、與劑量呈正相關(guān)的不良反應(yīng)等。
磷苯妥英鈉是苯妥英的磷酸酯前藥，為新一代抗癲癇藥物，由華納—蘭伯特公司開(kāi)發(fā)，1996年在美國(guó)上市，1999年在英國(guó)上市。可通過(guò)靜脈內(nèi)(IV)或肌肉(IM)給藥，用于癲癇病人的痙攣癥狀，預(yù)防并治療神經(jīng)外科手術(shù)中驚厥的發(fā)作，具有較好的有效性、安全性和耐受性，完全可以替代苯妥英應(yīng)用，并改善了急性發(fā)作的醫(yī)療護(hù)理方法。磷苯妥英鈉保留了苯妥英的優(yōu)點(diǎn)，克服了其不足，拓寬了其臨床適應(yīng)癥，是苯妥英的換代產(chǎn)品。但磷苯妥英鈉對(duì)濕度極為敏感，給生產(chǎn)儲(chǔ)存帶來(lái)了很大的困難。
2001年，天津藥物研究院成功地研制出磷苯妥英鈉七水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
它為一新的化合物，經(jīng)過(guò)對(duì)光、溫度、濕度等影響因素的考察試驗(yàn)表明新研制的磷苯妥英鈉七水合物與現(xiàn)有的磷苯妥英鈉相比，具有較好的穩(wěn)定性，便于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。同年，該項(xiàng)發(fā)明申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?2103888.0)。
目前，磷苯妥英鈉的國(guó)外上市劑型和國(guó)內(nèi)由磷苯妥英鈉七水合物開(kāi)發(fā)的劑型均為水針劑。經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)常溫及強(qiáng)光照射對(duì)磷苯妥英鈉注射液的穩(wěn)定性均有明顯影響，所以制備過(guò)程中要求溫度應(yīng)低于25℃，需要在2℃～8℃貯藏，常溫放置不能超過(guò)48小時(shí)，以防止發(fā)生水解或光解反應(yīng)。這些特殊的要求既不利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，也造成了貯藏和運(yùn)輸上的不便，限制了藥品的推廣和應(yīng)用。因此，非常有必要將磷苯妥英鈉七水合物制成具有良好穩(wěn)定性的粉針劑。經(jīng)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，至目前為止尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于磷苯妥英鈉七水合物粉針劑的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是克服目前現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種新型的抗癲癇、抗驚厥藥物磷苯妥英鈉粉針劑，該制劑質(zhì)量穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、貯存和運(yùn)輸。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備磷苯妥英鈉粉針劑藥物的方法，該方法易行，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便。
本發(fā)明的設(shè)計(jì)方案如下一種磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于它含有治療有效量的85％-99％(重量百分比)磷苯妥英鈉七水合物；含有或不含有緩沖劑氨基丁三醇。若含有氨基丁三醇，用量應(yīng)為1％-15％(重量百分比)。同時(shí)還含有一定量的pH調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、磷酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸或乳酸、枸櫞酸、酒石酸等有機(jī)酸中任何一種與氫氧化鈉合用，pH調(diào)節(jié)劑的用量，相當(dāng)于磷苯妥英鈉粉針劑溶解時(shí)，藥液調(diào)節(jié)到pH8.5～9.5時(shí)pH調(diào)節(jié)劑需用的用量。
一種磷苯妥英鈉粉針劑的制備方法(凍干法)，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用適量注射用水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉和酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，預(yù)濾至澄清后，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌的西林瓶中，置0℃下預(yù)凍，結(jié)冰后，于冷凍干燥儀中干燥。而后，壓蓋密封即得。
另一種制備方法，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用適量注射水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉和酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，粗濾除炭，在無(wú)菌條件下精濾濾過(guò)，噴霧干燥2-6小時(shí)制成干粉；或在藥用乙醇中重結(jié)晶、粉碎過(guò)篩，制成干粉；無(wú)菌粉末，經(jīng)無(wú)菌分裝、密封即得。
本發(fā)明的粉針劑在使用時(shí)可選用多種注射用溶劑，醫(yī)生可以根據(jù)不同的患者個(gè)體情況選用不同的注射用溶劑，如注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％或10％葡萄糖注射液、20％甘露醇注射液、復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液或低分子右旋糖酐注射液，以滿(mǎn)足不同患者的需求。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所表現(xiàn)出的有益效果是1.開(kāi)拓了磷苯妥英鈉粉針劑新劑型，解決了該品種水針劑穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)、使用、運(yùn)輸及儲(chǔ)存中諸多不便的缺陷。
2.選用多種注射用溶劑，可以適用于多種患者和不同的場(chǎng)合。
3.本發(fā)明制備的粉針劑所用輔料少，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)局部給藥，無(wú)溶血現(xiàn)象產(chǎn)生，對(duì)血管和注射部位無(wú)明顯刺激作用。
下面通過(guò)對(duì)磷苯妥英鈉粉針劑的毒理研究和穩(wěn)定性究的闡述，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的積極效果一.毒理研究及結(jié)果急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)采用昆明種小白鼠，試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明實(shí)施例1-4制備的磷苯妥英鈉粉針劑一次靜脈注射的LD50為310.7mg/kg。同法，磷苯妥英鈉注射液的LD50為296.7mg/kg。即本發(fā)明制備樣品的毒性與注射液比較無(wú)增加。
大鼠肌肉注射長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明磷苯妥英鈉粉針劑給予大鼠肌肉注射給藥15天的安全劑量為43mg/kg，為注射液臨床維持劑量6mg PE/kg的7.17倍。
局部給藥表明以注射用水為溶劑，將實(shí)施例1制備的磷苯妥英鈉粉針劑樣品制成2ml含磷苯妥英鈉150mg的溶液，局部給藥，無(wú)溶血現(xiàn)象產(chǎn)生，過(guò)敏反應(yīng)級(jí)數(shù)在1以下，對(duì)血管和注射部位無(wú)明顯刺激作用。
二.穩(wěn)定性試驗(yàn)初步穩(wěn)定性試驗(yàn)表明光照對(duì)本粉針劑穩(wěn)定性沒(méi)有影響，本品在高溫(40℃，60℃)下穩(wěn)定，40℃加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。室溫(25℃)條件下長(zhǎng)期留樣6個(gè)月，各質(zhì)量指定指標(biāo)均無(wú)變化，質(zhì)量穩(wěn)定。水針劑在40℃加速試驗(yàn)條件下3個(gè)月，或室溫(25℃)條件下放置10天，均表現(xiàn)出質(zhì)量不穩(wěn)定，其降解產(chǎn)物明顯高于粉針劑。以上試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本粉針劑可在常溫條件下密閉保存，質(zhì)量穩(wěn)定。(見(jiàn)對(duì)照表)。
磷苯妥英鈉粉針劑、水針劑加速試驗(yàn)(40℃)及室溫(25±2℃)試驗(yàn)對(duì)照表

具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的磷苯妥英鈉粉針劑制備方法做進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1處方磷苯妥英鈉七水合物98.26g
氨基丁三醇 12.10g0.5mol/L氫氧化鈉/鹽酸適量注射用水 加至1000ml制法1在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物、氨基丁三醇用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—鹽酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，預(yù)濾至澄清后，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌的2ml西林瓶，置0℃下預(yù)凍，結(jié)冰后，于冷凍干燥儀中干燥，其外觀質(zhì)量較好。而后，壓蓋密封即得。
制法2在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物、氨基丁三醇用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—鹽酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，粗濾除炭，在無(wú)菌條件下精濾濾過(guò)，噴霧干燥；或以10倍量的藥用乙醇重結(jié)晶、粉碎過(guò)篩；制成無(wú)菌粉末，經(jīng)無(wú)菌分裝、密封即得。
實(shí)施例2處方磷苯妥英鈉七水合物 98.26g0.5mol/L氫氧化鈉/乳酸 適量注射用水 加至1000ml制備方法同實(shí)施例1中的制法1、制法2，所不同之處在于，處方中不加入緩沖劑氨基丁三醇；pH調(diào)節(jié)劑為0.5mol/L氫氧化鈉-乳酸。
實(shí)施例3處方磷苯妥英鈉七水合物 88.43g
0.5mol/L氫氧化鈉/磷酸 適量注射用水 加至1000ml制法1在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射液水溶解，用0.5mol/L氫氧化鈉—磷酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射液水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，預(yù)濾至澄清后，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌的2ml西林瓶，置0℃下預(yù)凍，結(jié)冰后，于冷凍干燥儀中干燥，其外觀質(zhì)量較好。而后，壓蓋密封即得。
制法2在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射液水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—磷酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射液水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續(xù)攪拌20-30min，粗濾除炭，在無(wú)菌條件下精濾濾過(guò)，噴霧干燥；或以8倍量的藥用乙醇重結(jié)晶、粉碎過(guò)篩；制成無(wú)菌粉末，經(jīng)無(wú)菌分裝、密封即得。
實(shí)施例4處方磷苯妥英鈉七水合物93.35g氨基丁三醇11.5g0.5mol/L氫氧化鈉/鹽酸 適量注射用水 加至1000ml制備方法同實(shí)施例3中的制法1、制法2，所不同之處在于，處方中磷苯妥英鈉七水合物含量不同；且加入了緩沖劑氨基丁三醇；pH調(diào)節(jié)劑為0.5mol/L氫氧化鈉-鹽酸。
權(quán)利要求
1.磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于它含有治療有效量的85％-99％(重量百分比)的磷苯妥英鈉七水合物；含有或不含有緩沖劑氨基丁三醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于若含有氨基丁三醇，用量應(yīng)為1％-15％(重量百分比)。
3.根據(jù)權(quán)利1、2所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于還含有一定量的pH調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、磷酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸或乳酸、枸櫞酸、酒石酸等有機(jī)酸中任何一種與氫氧化鈉合用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑的用量，相當(dāng)于磷苯妥英鈉粉針劑溶解時(shí)藥液調(diào)節(jié)到pH8.5～9.5時(shí)pH調(diào)節(jié)劑需用的用量。
5.一種磷苯妥英鈉粉針劑的制備方法(凍干法)，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％氨基丁三醇用適量注射用水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液和酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入針用活性炭繼續(xù)攪拌，預(yù)濾至澄清后，無(wú)菌過(guò)濾，分裝于無(wú)菌的西林瓶中，預(yù)凍結(jié)冰后，于冷凍干燥儀中干燥。
6.一種磷苯妥英鈉粉針劑的另一種制備方法，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％氨基丁三醇用適量注射水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液和酸調(diào)節(jié)藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入針用活性炭繼續(xù)攪拌，粗濾除炭，在無(wú)菌條件下精濾濾過(guò)，噴霧干燥2-6小時(shí)制成干粉；或在無(wú)毒有機(jī)溶媒中重結(jié)晶、粉碎過(guò)篩，制成無(wú)菌粉末。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的磷苯妥英鈉粉針劑制備方法，其特征在于所述的無(wú)毒有機(jī)溶劑為藥用乙醇。
全文摘要
一種磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其特征是由85％－99％治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、含有或不含有緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑按一定比例組合而成。其制備方法是將所述的磷苯妥英鈉七水合物溶于注射用水，加入或不加入緩沖劑，用氫氧化鈉和酸調(diào)節(jié)pH值在8.5～9.5，通過(guò)無(wú)菌冷凍干燥法、噴霧干燥或無(wú)毒有機(jī)溶劑重結(jié)晶法制成粉針劑。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便易行，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，解決了該品種水針劑穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)、使用、運(yùn)輸及貯存中的諸多不便。本發(fā)明可用于癲癇病人的痙攣癥狀，預(yù)防并治療神經(jīng)外科手術(shù)中驚厥的發(fā)作，具有較好的有效性、安全性和耐受性。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1608626SQ20031010666
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2003年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月17日
發(fā)明者劉登科, 王平保, 劉默, 任戎, 黃長(zhǎng)江, 閆芳芳, 趙寶娟 申請(qǐng)人:天津藥物研究院