專利名稱：防治心腦血管疾病的中藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑，更具體地說是一種防治心腦血管疾病的中藥。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)生活水平的提高以及人口的老齡化，心血管疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升的趨勢(shì)。
腦梗塞是腦血管疾病中的常見病、多發(fā)病，約占腦血管病的75％，有一定的病死率，80％的存活者留有程度不同的功能障礙，約40％重度致殘。估計(jì)每年因本病造成的損失與醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)100億元以上，已造成了嚴(yán)重的社會(huì)問題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
缺血性腦中風(fēng)(腦血栓、腦梗塞、腦缺血)在出現(xiàn)中風(fēng)先兆時(shí)的預(yù)防和急性期治療以及中風(fēng)后遺癥的調(diào)理治療中，貫穿了中風(fēng)發(fā)病的整個(gè)過程。中風(fēng)先兆癥乃中風(fēng)發(fā)病前所表現(xiàn)出的一系列先兆征候，可見頭疼、眩暈、腦鳴、面紅目赤、口角顫動(dòng)、手指抖動(dòng)、麻木、血壓升高；中風(fēng)急性發(fā)作時(shí)若梗塞面積較大則出現(xiàn)神志昏迷；中風(fēng)后遺癥見半身不遂，口舌歪斜，舌強(qiáng)語(yǔ)謇，頭暈?zāi)垦＃酀砂档?，舌苔薄白或白膩，脈弦滑。應(yīng)特別重視超早期及后遺癥的治療，盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，改善微循環(huán)，阻斷腦梗死的病理過程，就目前來說，著眼于這方面的有效藥物急待開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是避免上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種防治心腦血管疾病的中藥配方，特別是利用此類中藥的有效部位制成的劑型及其制備方法。
本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是本發(fā)明的中藥配方是，按重量份的原料藥構(gòu)成為川芎揮發(fā)油25.0～35.0和丹皮總酚33.0～43.0。
本發(fā)明軟膠囊劑的特點(diǎn)是所述藥劑中含有的成型劑按重量份包括甘油10.1～20.1、聚乙二醇400 281.9～291.9，以及膠皮溶液85～95。
本發(fā)明軟膠囊劑制備方法的特點(diǎn)是取川芎揮發(fā)油與丹皮總酚混合物的油狀半成品，加入甘油、聚乙二醇400，攪拌研磨混勻；與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，陰干、去油、70％-90％乙醇清洗，晾干、分裝即得。
川芎揮發(fā)油取自于川芎，藥理實(shí)驗(yàn)證明川芎揮發(fā)油對(duì)心血管系統(tǒng)具有明顯療效。本方所用有效成分部位群為川芎揮發(fā)油，采用傳統(tǒng)的水蒸氣蒸餾，可提取出大部分揮發(fā)油。為盡量提取完全，對(duì)加水量，提取時(shí)間，提取方式，萃取溶劑用量進(jìn)行選擇，同時(shí)對(duì)萃取溶劑的種類作出比較，確定最佳工藝。
丹皮總酚取自于牡丹皮，丹皮總酚為易揮發(fā)性成分。在水溶液中極易結(jié)晶，直接采用水蒸氣蒸餾法，蒸餾液放置過夜，即可析出結(jié)晶，純度可達(dá)98％以上。結(jié)晶40℃以下干燥篩中晾干，即可得備用品。為了盡量提取完全，可對(duì)加水量，提取時(shí)間和提取方式進(jìn)行選擇，同時(shí)對(duì)丹皮總酚析出時(shí)間也作出比較，確定最佳工藝。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在1、本發(fā)明方劑具有行氣通絡(luò)、清熱涼血、活血化瘀的功能，對(duì)心血管疾病的治療有獨(dú)特的療效。
2、本發(fā)明利用此類中藥的有效部位制成軟膠囊劑型，有效成分高度富集，藥物較為精制，有效成分易進(jìn)入人體內(nèi)，療效高、安全性好。
3、本發(fā)明膠囊采用規(guī)范化的科學(xué)工藝制備而成，可最大限度地提取其中的有效成分和減少雜質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性，并通過制訂科學(xué)的質(zhì)量控制手段，使其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效。
功能行氣通絡(luò)、清熱涼血、活血化瘀。主治用于腦血栓、腦栓塞，缺血性中風(fēng)證屬絡(luò)熱血瘀者的預(yù)防與治療。頭暈?zāi)垦?、意識(shí)障礙、口角顫動(dòng)、手指麻木、半身不遂、口舌歪斜、舌強(qiáng)語(yǔ)謇。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施中，按川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份與丹皮總酚33.0～43.0重量份任意組方。包括下表所列示

具本實(shí)施中，取川芎揮發(fā)油30.0g與丹皮總酚38.0g混合物的油狀半成品，加入302g含5％甘油的聚乙二醇400，攪拌混勻，膠體磨研磨10分鐘，與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，干燥室陰干、去油、70％-90％乙醇清洗，晾干、分裝即得。其中川芎揮發(fā)油的提取川芎10kg，加6倍量水，油水分離器內(nèi)預(yù)加1.5％藥材量的醋酸乙酯促進(jìn)分層，水蒸汽蒸餾提取12小時(shí)，分離油層，回收醋酸乙酯，得川芎揮發(fā)油30g。
丹皮總酚的提取牡丹皮3.33kg，加8倍量水，水蒸汽蒸餾提取10小時(shí)，收集蒸餾液，靜置24小時(shí)使丹皮總酚析出，過濾，得丹皮總酚結(jié)晶，于40℃以下干燥篩中晾干，得丹皮總酚38g。
油狀半成品的制備將川芎油加熱至70-80℃，具體可以為80℃，丹皮總酚融入其中，得油狀半成品。
膠皮溶液按常規(guī)方法進(jìn)行制備將明膠、甘油及水放入容器中加熱至70～80℃，攪拌，使之充分溶化，保溫1～2小時(shí)，靜置，使泡沫上浮，去除泡沫，濾過，60℃保溫，即得膠皮溶液。
關(guān)于有效部位的確定及處方合理性試驗(yàn)受試藥物川芎各部位(川芎揮發(fā)油+水煎物、川芎揮發(fā)油、去揮發(fā)油的水煎物)，丹皮各部位(丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚、去總丹皮總酚的水煎物)，復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)；藥品與試劑尼莫地平，天津市中央藥業(yè)有限公司，批號(hào)990516；阿斯匹林，10克/瓶，南京制藥廠，批號(hào)990718實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠(體重18～22g)、Wistar大鼠(體重180～220g)南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1、川芎各部位對(duì)大鼠急性不完全腦缺血腦含水量的影響①方法大鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組、聚乙二醇400溶媒對(duì)照組、川芎揮發(fā)油+水煎物組、川芎揮發(fā)油組、去揮發(fā)油的水煎物組及尼莫地平陽(yáng)性對(duì)照組，共5組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應(yīng)的藥物(1ml·100g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后乙醚麻醉，頸部正中切口，分離并結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈形成急性不完全性腦缺血。3h后斷頭處死，取全腦稱重后置110℃烤箱烤至恒重以計(jì)算腦含水量。
②結(jié)果如表1所示，ig川芎揮發(fā)油+水煎物、川芎揮發(fā)油均可抑制大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致腦水腫的發(fā)生，與對(duì)照組相比，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而川芎去揮發(fā)油的水煎物抑制大鼠雙側(cè)總動(dòng)脈結(jié)扎致腦水腫不明顯，與對(duì)照組相比，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1川芎各部位對(duì)大急性不完全性腦缺血腦含水量的影響(x-±s，n＝10)組別 動(dòng)物數(shù)(只)劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)假手術(shù)組 10- 79.28±0.38對(duì)照 10- 82.06±0.56ΔΔ尼莫地平 1020 80.66±0.50**川芎揮發(fā)油+水煎物 1040 81.35±0.46**川芎揮發(fā)油 1040 81.07±0.72**去揮發(fā)油的水煎物 1040 82.01±0.50
與對(duì)照組相比，*P＜0.05。**P＜0.01。
與假手術(shù)組相比，ΔΔP＜0.01。
③結(jié)論川芎揮發(fā)油與川芎揮發(fā)油+水煎物均可明顯降低大鼠急性腦缺血時(shí)的腦含水量，但組間并無顯著性差異，而水煎物對(duì)大鼠急性腦缺血時(shí)的腦含水量的影響并不明顯；因而可以認(rèn)為，川芎中對(duì)急性腦缺血起保護(hù)作用的有效成分主要為川芎揮發(fā)油。
2、丹皮各部位對(duì)正常小鼠凝血時(shí)間(CT)的影響①方法小鼠隨機(jī)分成聚乙二醇400溶媒對(duì)照組、丹皮總酚+水煎物組、丹皮總酚組、去丹皮總酚的水煎物組及陽(yáng)性藥(阿斯匹林)對(duì)照組，共5組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應(yīng)的藥物(0.1ml·10g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后，用毛細(xì)管于小鼠眼眶內(nèi)眥處取血，并開始記時(shí)，待血液充滿一段毛細(xì)管后，每隔15秒折斷毛細(xì)管，見有纖維蛋白絲出現(xiàn)時(shí)，準(zhǔn)確記錄凝固時(shí)間。
②結(jié)果如表2所示，ig丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚均可明顯延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間，與對(duì)照組相比，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ig去丹皮總酚的水煎物，延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間不明顯，與對(duì)照組相比，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表2丹皮各部位對(duì)正常小鼠凝血時(shí)間(CT)的影響(x-±s，n＝10)組別 動(dòng)物數(shù)(只)劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)對(duì)照 10 - 1.73±0.24阿斯匹林 10 30 2.30±0.37**丹皮總酚+水煎物 10 50 2.16±0.30**丹皮總酚 10 50 2.18±0.28**去丹皮總酚的水煎物10 50 1.84±0.26與對(duì)照組相比，**P＜0.01。
③結(jié)論丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚均可明顯延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間，但組間并無顯著性差異，而水煎物延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間并不明顯。因而可以認(rèn)為，丹皮中抗凝血的有效部位主要在于丹皮總酚。
3、拆方各組對(duì)大鼠急性不完全腦缺血腦含水量的影響①方法大鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組、聚乙二醇400溶媒對(duì)照組、復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹破總酚)50，25mg.kg-1二個(gè)劑量組、川芎揮發(fā)油組、丹皮總酚組及尼莫地平陽(yáng)性藥對(duì)照組，共6組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應(yīng)的藥物(1ml·100g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后乙醚麻醉，頸部正中切口，分離并結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈形成急性不完全性腦缺血。3h后斷頭處死，取全腦稱重后置110℃烤箱烤至恒重以計(jì)算腦含水量。
②結(jié)果如表3所示，ig25、50mg.kg-1復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、川芎揮發(fā)油均可抑制大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致腦水腫的發(fā)生，與對(duì)照組相比，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并呈一定的量效關(guān)系。
表3拆方各組對(duì)大鼠急性不完全性腦缺血腦含水量的影響(x-±s，n＝10)組別 動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(mg.kg-1) 腦組織含水量(％)假手術(shù)組10 79.38±0.46對(duì)照 10- 82.26±0.62ΔΔ尼莫地平1020 80.39±0.44**復(fù)方(川芎揮發(fā)油+ 1040 81.22±0.58**丹皮總酚) 1020 81.51±0.51**川芎揮發(fā)油 1040 81.01±0.32**丹皮總酚 1040 81.86±0.60與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。與假手術(shù)組相比，ΔΔP＜0.01。
4、拆方各組對(duì)正常小鼠凝血時(shí)間(CT)的影響①小鼠隨機(jī)分成聚乙二醇400溶媒對(duì)照組、復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)50，25mg.kg-1二個(gè)劑量組、川芎揮發(fā)油組、丹皮總酚組及陽(yáng)性藥物(阿斯匹林)對(duì)照組，共6組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應(yīng)的藥物(0.1ml·10g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后，用毛細(xì)管于小鼠眼眶內(nèi)眥處取血，并開始記時(shí)，待血液充滿一段毛細(xì)管后，每隔15秒折斷毛細(xì)管，見有纖維蛋白絲出現(xiàn)時(shí)，準(zhǔn)確記錄凝固時(shí)間。
②結(jié)果如表4所示，ig50mg.kg-1復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、丹皮總酚均可明顯延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間，與對(duì)照組相比，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ig25mg.kg-1復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、川芎揮發(fā)油，延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間不明顯，與對(duì)照組相比，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表4拆方各組對(duì)正常小鼠凝血時(shí)間(CT)的影響(x-±s，n＝10)組別動(dòng)物數(shù)(只) 劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)對(duì)照 10 -1.68±0.26阿斯匹林 10 30 2.38±0.34**川芎揮發(fā)油10 50 2.15±0.27**+丹皮總酚 10 25 1.98±0.36*丹皮總酚 10 50 2.13±0.32**川芎揮發(fā)油10 50 1.93±0.24*
與對(duì)照組相比，*P＜0.05。**P＜0.01。
結(jié)論兩個(gè)拆方實(shí)驗(yàn)表明，丹皮總酚對(duì)抑制大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致腦水腫的發(fā)生作用不明顯，川芎揮發(fā)油有延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間的作用；而復(fù)方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)在抑制大鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎致腦水腫的發(fā)生與延長(zhǎng)正常小鼠的凝血時(shí)間均有顯著的作用，與對(duì)照組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此川芎揮發(fā)油與丹皮總酚配伍后具有一互補(bǔ)性，并增加了藥效。
根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)我們可以認(rèn)為，此復(fù)方對(duì)急性腦中風(fēng)有一定的治療作用。
關(guān)于川芎不同萃取溶劑的選擇川芎用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油時(shí)，蒸餾液為油水混合物，不易分層，在提取器中加入適當(dāng)溶劑，可及時(shí)將蒸餾出的揮發(fā)油萃出，使油水混合物得到較好的分離。取川芎藥材三份，各2000g，揮發(fā)油提取器中分別加入氯仿、醋酸乙酯∶石油醚(2∶1)、醋酸乙酯各30ml，水蒸汽蒸餾提取10小時(shí)，油層回收萃取溶劑，揮發(fā)油分別加10ml甲醇溶解，各取1ml甲醇液定容至100ml，高效液相測(cè)定。結(jié)果表明采用在提取器中用醋酸乙酯直接萃取，簡(jiǎn)單易行，且揮發(fā)油成分的含量高。而且從安全性方面考慮，萃取溶劑選擇醋酸乙酯較為合適。結(jié)果見表5。
表5溶劑對(duì)揮發(fā)油成分提取的影響溶劑 氯仿 醋酸乙酯∶石油醚(2∶1) 醋酸乙酯藁本內(nèi)酯峰面積1.480×1061.554×1061.651×106溶劑量的選擇比較油水分離器中所加入醋酸乙酯量，結(jié)果表明1.5％的醋酸乙酯量已能使油分離完全。結(jié)果見表6。
表6溶劑量對(duì)揮發(fā)油成分提取的影響(2000g藥材，醋酸乙酯)溶劑量(ml) 102030 40揮發(fā)油量(g) 5.944 6.120 6.421 6.425川芎提取正交工藝1、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)為了選擇最佳水蒸氣蒸餾的條件，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)。選用L9(34)正交表，以揮發(fā)油中主要成分(藁本內(nèi)酯)為考察指標(biāo)，進(jìn)行了9次試驗(yàn)，各因素水平見表7。
表7川芎水蒸氣蒸餾因素水平表
表7中A、B、C各因素的正交設(shè)計(jì)及試驗(yàn)次數(shù)見表8。
表8川芎水蒸氣蒸餾提取正交表 根據(jù)表8，若試驗(yàn)因素水平為A1B1C1，即表示該試驗(yàn)號(hào)川芎藥材300g，加0％倍藥材量的鹽，加6倍量水(1800ml)，油水分離器中加醋酸乙酯4.5ml，水蒸氣蒸餾8小時(shí)，收集揮發(fā)油，回收溶劑，計(jì)算藁本內(nèi)酯提取率。其余依此類推。
2、考核指標(biāo)的選擇本正交試驗(yàn)選用揮發(fā)油中含量較高的成分藁本內(nèi)酯為參照，以藥材對(duì)照，各正交試驗(yàn)樣品與之比較，計(jì)算藁本內(nèi)酯相對(duì)提取率，將其作為提取是否完全的考核指標(biāo)。
3、數(shù)據(jù)處理及分析根據(jù)正交設(shè)計(jì)表8，共進(jìn)行了9次試驗(yàn)，有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其計(jì)算見表9、表10。
表9川芎水蒸氣蒸餾正交試驗(yàn)結(jié)果 注提取率為正交試驗(yàn)樣品中藁本內(nèi)酯含量與藥材中藁本內(nèi)酯含量的百分比。
表10 川芎水蒸氣蒸餾正交試驗(yàn)方差分析表方差來源 平方和自由度 均方 F 顯著性加 鹽 量 8.88 2.00 4.44 6.01不顯著加 水 量 3.10 2.00 1.55 2.10不顯著提取時(shí)間 104.91 2.00 52.4571.01 顯著誤差 1.48 2.00 0.744、結(jié)論由表10的方差分析可以看出，加鹽量與加水量對(duì)檢測(cè)結(jié)果無顯著性影響，提取時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著性影響。
由表9的簡(jiǎn)單計(jì)算可以看出，K1a＞K2a＞K3a，K1b＞K2b＞K3b，K3c＞K2c＞K1c，故藥材提取條件為不加鹽，6倍量水，蒸餾提取12小時(shí)。
丹皮總酚提取工藝的優(yōu)選牡丹皮中的丹皮總酚經(jīng)水蒸氣蒸餾，放置過夜后可直接析出，因此直接以析出的丹皮總酚與藥材重量的比值作為指標(biāo)即可。
丹皮總酚提取正交工藝1、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)為了選擇最佳水蒸氣蒸餾的條件，設(shè)計(jì)了正交試驗(yàn)。選用L9(34)正交表，以揮發(fā)油中主要成分丹皮總酚為考察指標(biāo)，進(jìn)行了9次試驗(yàn)，各因素水平見表11。
表11牡丹皮水蒸氣蒸餾因素水平表 表11中A、B、C各因素的正交設(shè)計(jì)及試驗(yàn)次數(shù)見表8。
根據(jù)表12，若試驗(yàn)因素水平為A1B1C1即表示該試驗(yàn)號(hào)牡丹皮藥材300g，加0％倍藥材量的鹽，加8倍量水(2400ml)，水蒸氣蒸餾6小時(shí)。蒸餾液放置過夜，析出丹皮總酚，過濾，低溫干燥，計(jì)算提取率。其余依此類推。
表12 牡丹皮水蒸氣蒸餾提取正交表 2、考核指標(biāo)的選擇本正交試驗(yàn)選用從蒸餾液中析出純度極高的成分丹皮總酚結(jié)晶重量作為指標(biāo)，以藥材重量作為基數(shù)，各正交試驗(yàn)樣品與之比較，計(jì)算丹皮總酚結(jié)晶的重量與藥材的重量比值(提取率)，將其作為提取是否完全的考核指標(biāo)。
3、數(shù)據(jù)處理及分析根據(jù)正交設(shè)計(jì)表12，共進(jìn)行了9次試驗(yàn)，有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其計(jì)算見表13、表14。
表13牡丹皮水蒸氣蒸餾正交試驗(yàn)結(jié)果
表14 牡丹皮水蒸氣蒸餾正交試驗(yàn)方差分析表方差來源 平方和 自由度 均方 F 顯著性加 鹽 量 0.010920.0055 7.05不顯著加 水 量 0.005120.0025 3.28不顯著提取時(shí)間 0.035520.0178 22.93 顯著誤差 0.001520.00084、結(jié)論由表14的方差分析可以看出，加鹽量與加水量對(duì)檢測(cè)結(jié)果無顯著性影響，提取時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著性影響。
由表13的簡(jiǎn)單計(jì)算可以看出，K1a＞K2a＞K3a，K1b＞K2b＞K3b，K3c＞K2c＞K1c，即藥材不加鹽，加8倍量水，蒸餾提取10小時(shí)，丹皮總酚提取率最高。
丹皮總酚析出時(shí)間的優(yōu)選牡丹皮用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油后，蒸餾液為油水混合物，放置一定時(shí)間后，丹皮總酚自水中析出。為使丹皮總酚析出完全，對(duì)析出時(shí)間作了比較。取牡丹皮900g，加8倍量水，蒸餾提取10小時(shí)，藥液分成三份，每份1000ml，放置12，24，36小時(shí)，計(jì)算從水中析出的丹皮總酚含量。
表15丹皮總酚析出時(shí)間考察時(shí)間(小時(shí)) 丹皮總酚(g)123.02243.54363.56由上表可以看出，蒸餾液放置36小時(shí)后丹皮總酚析出量最多，但是蒸餾液放置24小時(shí)與放置36小時(shí)后丹皮總酚析出量相差很小，考慮到實(shí)際生產(chǎn)，故選擇靜置24小時(shí)。因此藥材選擇加水8倍量，蒸餾提取10小時(shí)，收集蒸餾液，放置24小時(shí)，此時(shí)丹皮總酚析出較完全。
膠體磨研磨時(shí)間的考察把油狀半成品與聚乙二醇400混合，為保證混合均勻，須研磨一定時(shí)間，下表考察膠體磨研磨時(shí)間對(duì)藥液性質(zhì)的影響，結(jié)果見表16表16 膠體磨研磨時(shí)間對(duì)藥液的影響結(jié)果表研磨時(shí)間 藥液溫度組別 (min) (℃) 藥液性狀1 5 22分層2 10 34均勻3 15 39均勻4 20 44均勻5 25 50均勻從表16可以看出，研磨時(shí)間太短，藥液混合不均勻，易發(fā)生分層現(xiàn)象，不利于壓丸，但磨時(shí)間太長(zhǎng)，對(duì)揮發(fā)油的保留不利，故綜合評(píng)價(jià)，膠體磨研磨10分鐘較好。
不同比例聚乙二醇-甘油基質(zhì)對(duì)軟膠囊的影響我們把不同比例的聚乙二醇-甘油基質(zhì)的軟膠囊內(nèi)容物以同一批膠皮壓制成軟膠囊，同時(shí)進(jìn)行定型、洗丸、干燥，并在同樣條件下放置三個(gè)月，進(jìn)行觀察，結(jié)果表明，以5％甘油的聚乙二醇溶液為基質(zhì)，囊殼物理性質(zhì)穩(wěn)定，所受影響較小。因此選用以5％甘油的聚乙二醇溶液作為軟膠囊的基質(zhì)。
膠皮溶液的制備按一定比例量將明膠、甘油、水及棕氧化鐵放入容器中加熱至70～80℃，攪拌，使充分溶化，保溫1～2小時(shí)，靜置，使泡沫上浮，去除泡沫，濾過，60℃保溫，即得膠皮溶液。
軟膠囊的制備1、制丸將制好的膠皮溶液置于明膠液貯槽中，開啟軟膠囊制粒機(jī)，先用液體石蠟對(duì)軟膠囊內(nèi)容物裝量進(jìn)行調(diào)試，合格后，將提取物和聚乙二醇-400(含5％甘油)的混合體放入機(jī)器頂部藥物貯槽器內(nèi)，先關(guān)閉液體石蠟進(jìn)料閥，再開動(dòng)藥物進(jìn)料閥，含藥物的軟膠囊即壓制完成。壓出的軟膠囊，按《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄IL膠囊劑項(xiàng)下裝量差異規(guī)定進(jìn)行每粒內(nèi)容物裝量差異的檢查，合格后方可連續(xù)開機(jī)生產(chǎn)。壓制好的軟膠囊落入以細(xì)銅絲作底料的滾桶式干燥機(jī)中，不停滾動(dòng)6～8小時(shí)使成型。
2、整丸與干燥將成型的軟膠囊置于擦丸機(jī)中，擦去表面的液體石蠟，于10℃以下低溫吹風(fēng)20小時(shí)后取出。用乙醇清洗軟膠囊表層后吹干洗液，于40～50℃下干燥約24小時(shí)。
3、選丸與成品清洗后的軟膠囊挑出廢丸，合格的軟膠囊再用乙醇洗滌1～3次至外表潔凈為度。將其置干燥篩中，在40～50℃下吹干，即得軟膠囊成品。
本發(fā)明軟膠囊劑按下列方法質(zhì)量鑒別定性鑒別
1、川芎的鑒別取軟膠囊內(nèi)容物0.05g，加甲醇10ml溶解，搖勻，作為供試品溶液。另取藁本內(nèi)酯對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含1mg的對(duì)照品溶液，照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚-醋酸乙酯(20∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視。在供試品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
2、牡丹皮的鑒別取軟膠囊內(nèi)容物0.05g，加甲醇10ml溶解，搖勻，作為供試品溶液。另取丹皮總酚對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(《中國(guó)藥典》2000版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正乙烷-醋酸乙酯(4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％三氯化鐵鹽酸溶液(2gFeCl3溶以35ml95％乙醇+5ml鹽酸)。在供試品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.1％三氟乙酸水(70∶30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為273nm。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱取于低溫冷藏的藁本內(nèi)酯對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml約含0.05mg的溶液，即得；精密稱取干燥至恒重的丹皮總酚對(duì)照品適量，用流動(dòng)相制成每1ml約含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本膠囊10粒，剪破囊殼，將內(nèi)容物混勻，取0.1g，精密稱定，置100ml量瓶中，加入甲醇適量，溶解，以甲醇定容至100ml，即得供試品溶液。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)一點(diǎn)法計(jì)算，即得。
本品每粒含藁本內(nèi)酯(C12H14O2)計(jì)，不得少于8.47mg/粒。含牡丹皮以丹皮總酚(C9H10O3)計(jì)，不得少于26.65mg/粒。
本發(fā)明軟膠囊劑的主要藥效學(xué)研究在大鼠大腦中動(dòng)脈結(jié)扎模型上，本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油(川丹代號(hào)為CD)與EGB(銀杏葉提取物)一樣，能顯著改善MCAO致大鼠的異常神經(jīng)癥狀，減輕腦組織梗塞重量，抑制缺血腦組織中LDH活性的下降，在12～48mg.kg-1范圍內(nèi)呈一定的量效關(guān)系。
在雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致大鼠不完全性腦缺血模型上，12，48mg.kg-1本發(fā)明中的半成品(川丹代號(hào)為CD)揮發(fā)油與50mg.kg-1 EGB(銀杏葉提取物)一樣，可抑制大鼠腦水腫的發(fā)生；12mg.kg-1還可顯著抑制腦血管通透性的升高。
在小鼠斷頭后張口喘氣模型上，48mg.kg-1本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油(川丹代號(hào)為CD)可明顯延長(zhǎng)小鼠斷頭后張口喘氣的時(shí)間。與EGB(銀杏葉提取物)一樣，本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油在9～36mg.kg-1范圍內(nèi)能顯著增加雜種犬頸內(nèi)動(dòng)脈血流量，36mg.kg-1本發(fā)明半成品揮發(fā)油的作用可維持在90min以上，其作用長(zhǎng)于50mg.kg-1 EGB。
此外，本發(fā)明半成品揮發(fā)油能顯著抑制膠原誘發(fā)的血小板聚集反應(yīng)；12～48mg.kg-1半成品揮發(fā)油可明顯降低大鼠頸總動(dòng)脈-靜脈旁路模型中血栓的濕重，48，12mg.kg-1半成品揮發(fā)油還可明顯降低血栓的干重。以上研究結(jié)果表明本發(fā)明半成品揮發(fā)油對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用，其作用可能與增加腦血流量、抗血小板聚集和抑制血栓形成有關(guān)。
權(quán)利要求
1.防治心腦血管疾病的中藥，其特征是由川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份和丹皮總酚33.0～43.0重量份為原料藥構(gòu)成。
2.一種權(quán)利要求1所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑，其特征是藥劑中含有的成型劑按重量份包括甘油10.1～20.1、聚乙二醇400 281.9～291.9，以及膠皮溶液85～95。
3.一種權(quán)利要求2所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備方法，其特征是取川芎揮發(fā)油與丹皮總酚混合物的油狀半成品，加入甘油、聚乙二醇400，攪拌研磨混勻；與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，陰干、去油、70％-90％乙醇清洗、晾干、分裝即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述川芎揮發(fā)油的提取川芎加水，油水分離器內(nèi)預(yù)加1.5％藥材量的醋酸乙酯促進(jìn)分層，水蒸汽蒸餾提取，分離油層，回收醋酸乙酯，得川芎揮發(fā)油。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述丹皮總酚的提取牡丹皮加水，水蒸汽蒸餾提取，收集蒸餾液，靜置使丹皮總酚析出，過濾，得丹皮總酚結(jié)晶，晾干，得丹皮總酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述油狀半成品的制備將川芎油加熱至70-80℃，丹皮總酚融入其中，得油狀半成品。
全文摘要
防治心腦血管疾病的中藥及其制備方法，其特征是由川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份和丹皮總酚33.0～43.0重量份為原料藥構(gòu)成。本發(fā)明方劑具有行氣通絡(luò)、清熱涼血、活血化瘀的功能，對(duì)心血管疾病的治療有獨(dú)特的療效。本發(fā)明的軟膠囊劑型，有效成分高度富集，藥物精制，有效成分易進(jìn)入人體內(nèi)，療效高、安全性好。采用規(guī)范化的科學(xué)工藝制備而成，可最大限度地提取其中的有效成分和減少雜質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性，并通過制訂科學(xué)的質(zhì)量控制手段，使其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1546086SQ20031010659
公開日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月8日
發(fā)明者李宗義, 李來潤(rùn), 婁貫平, 張日武, 范弋, 陶良寶, 任軍, 蔣小云 申請(qǐng)人:上海海虹實(shí)業(yè)(集團(tuán))巢湖中辰藥業(yè)有限公司, 上海海虹實(shí)業(yè)(集團(tuán))巢湖中辰藥業(yè)有限公