專利名稱：維生素B₁磷酸單酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素Bi衍生物的合成方法，具體地說是一種維生素 磷酸單酯的合成方法。
背景技術(shù)：
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維生素Bi磷酸單酯及其同系物作為藥物，對治療糖尿病、肝病、心機(jī)機(jī)能 不全、驚厥、腦脊髓多發(fā)性硬化、酸中毒等有較好的作用。目前對這一類化合 物的研究，受到相關(guān)人員極大重視。其中較為知名的是S-苯甲酰硫胺O-磷酸單 酯(苯磷硫胺)，主要用于維持正常糖代謝及神經(jīng)、消化系統(tǒng)功能，能對糖尿病 的副作用和并發(fā)癥起到預(yù)防的作用，并且能有效地治療和預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病 變，而到目前還沒有藥物可以預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥。
維生素磷酸單酯是一種維生素B〗功能衍生物，為苯磷硫胺合成的關(guān)鍵中 間體。工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)使得最經(jīng)濟(jì)且最具有環(huán)境適應(yīng)性的制備方法成為必需。
合成維生素磷酸單酯的方法，國內(nèi)還未見報道。GB896089中描述了維 生素B!磷酸單酯的合成方法，通過首先使正磷酸在27(TC聚合成磷酸化劑，降 溫加入維生素Bi進(jìn)行酯化，反應(yīng)完畢后加丙酮析出混合磷酸酯，加鹽酸放置水 解7d，期間混合磷酸酯水解為維生素磷酸單酯，再次加入丙酮析出維生素 Bi磷酸單酯。
該方法的缺點是，以正磷酸制備磷酸化劑時需要27(TC的高溫，且一次析出 時產(chǎn)物為高粘度的凝膠產(chǎn)物，需長時間水解才能得到磷酸單酯，工藝操作難以 實現(xiàn)，生產(chǎn)周期較長，并且大量使用的溶劑對于工業(yè)方法來說是不經(jīng)濟(jì)的。
CA2012928中提到了磷酸酯的分離方法，維生素Bi磷酸酯一磷酸溶液經(jīng)正三辛胺的甲基異丁酸甲酯溶液萃取過量的磷酸后，經(jīng)離子交換柱分離分別得到
維生素B,磷酸單酯和維生素B!焦磷酸酯。該方法由于使用較為昂貴的萃取劑， 且經(jīng)離子交換柱分離產(chǎn)物也限制了維生素Bi磷酸單酯的產(chǎn)量，不利于規(guī)模化生 產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述技術(shù)的不足，提供一種維生素B,磷酸單酯的合 成方法，該方法不會產(chǎn)生任何高粘度凝膠產(chǎn)物，操作簡便，產(chǎn)率高，成本低， 適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是以維生素Bi為原料，與磷酸、
五氧化二磷的磷酸化劑發(fā)生酯化反應(yīng)，然后水解，加堿金屬鹽中和得維生素B, 磷酸單酯水溶液，再經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素B,磷酸單酯。本發(fā)明的合成方法 及工藝路線如下
本發(fā)明的合成方法包括以下步驟
1) 、 1份的磷酸中加入0.41 0.65份的五氧化二磷在80 150。C的條件下反 應(yīng)30分鐘 2小時得到磷酸化劑；
2) 、 1份的維生素Bi中加入2.53 8份的磷酸化劑，在100 140。C的條件 下反應(yīng)30分鐘 8小時，得到磷酸酯一磷酸溶液；
3) 、維生素BJ粦酸酯一磷酸溶液加入1 5倍量的水，加入堿金屬鹽中和過 量磷酸，過濾沉淀得到維生素B,磷酸單酯水溶液。所使用的堿金屬鹽中和劑為碳酸鈣或氫氧化鈣或碳酸鈣、氫氧化鈣的乳液或磷酸鹽不溶于水的其他堿金屬 鹽或乳液中的一種或者它們的混合物；
4)、維生素Bi磷酸單酯水溶液經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素B，磷酸單酯；重結(jié)
晶所使用的有機(jī)試劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一 種或者它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明所述維生素B,磷酸單酯的合成方法，步驟3)中生產(chǎn)的不溶于 水的堿金屬磷酸鹽可回收利用或出售；步驟4)中重結(jié)晶所使用的有機(jī)試劑可以 回收循環(huán)使用，以此可降低生產(chǎn)成本，且保護(hù)環(huán)境。
本發(fā)明的有益效果是，該維生素B,磷酸單酯的合成方法，是以維生素Bi 為原料，與磷酸、五氧化二磷的磷酸化劑發(fā)生酯化反應(yīng)，然后水解，加堿金屬 鹽中和得維生素Bi磷酸單酯水溶液，再經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素Bi磷酸單酯。 該合成方法產(chǎn)率高，成本低，操作簡便，不污染環(huán)境，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面的實施例用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)?用上述描述至最寬的范圍。
具體實施方式
實例一
500ml燒瓶中加入磷酸180g ，升溫至70-8(TC，緩慢加入99g五氧化二磷， 加完保溫.l小時。加入40g維生素B^反應(yīng)放出鹽酸氣體，100-140。C反應(yīng)2小 時至無鹽酸氣體放出為止。加入500ml冰水，降溫至30-4(TC，加入碳酸鈣乳液 調(diào)節(jié)pH至中性，過濾沉淀，得維生素Bi磷酸單酯水溶液；濃縮至干，加入乙 酸乙酯100ml，攪拌，抽濾得維生素B,磷酸單酯粗品。粗品用w^ .5的乙醇或 丙酮溶液洗漆，得精品，為白色晶體，減壓烘干得產(chǎn)品28.7g，收率70.1%。實例二
500ml燒瓶中加入磷酸178.6g ，升溫至100-120°C，減壓蒸餾1小時，降溫 至70-8(TC，緩慢加入五氧化二磷71.4g，加完保溫l小時。加入40g維生素Bp 反應(yīng)放出鹽酸氣體，100-14(TC反應(yīng)2小時至無鹽酸氣體放出為止。加入500ml 冰水，降溫至30-4(TC，加入氫氧化鈣調(diào)節(jié)pH至中性，過濾沉淀，得維生素Bj 磷酸單酯水溶液；濃縮至干，加入乙酸乙酯100ml，攪拌，抽濾得維生素Bi磷 酸單酯粗品；粗品用w=0.5的乙醇或丙酮溶液洗滌，得精品，為白色晶體，減 壓烘干得產(chǎn)品26.5g，收率64.7%。
權(quán)利要求
1、維生素B1磷酸單酯的合成方法，其特征在于以維生素B1為原料，與磷酸、五氧化二磷的磷酸化劑發(fā)生酯化反應(yīng)，然后水解，加堿金屬鹽中和得維生素B1磷酸單酯水溶液，再經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素B1磷酸單酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的維生素Bi磷酸單酯的合成方法，其特征在于合 成方法包括以下步驟1) 、 1份的磷酸中加入0.41 0.65份的五氧化二磷在80 15(TC的條件下 反應(yīng)30分鐘 2小時得到磷酸化劑；2) 、 1份的維生素Bi中加入2. 53 8份的磷酸化劑在100 140。C的條件下 反應(yīng)30分鐘 8小時得到磷酸酯一磷酸溶液；3) 、維生素Bi磷酸酯一磷酸溶液加入l 5倍量的水，加入堿金屬鹽中和過 量磷酸，過濾沉淀得到維生素Bi磷酸單酯水溶液；所使用的堿金屬鹽中和劑為 碳酸鈣或氫氧化鈣或碳酸鈣、氫氧化鈣的乳液或磷酸鹽不溶于水的其他堿金屬 鹽或乳液中的一種或者它們的混合物；4) 、維生素Bi磷酸單酯水溶液經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素B1磷酸單酯；重結(jié) 晶所使用的有機(jī)試劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一 種或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種維生素B₁磷酸單酯的合成方法，其特征在于以維生素B₁為原料，與一定比例的磷酸、五氧化二磷的磷酸化劑發(fā)生酯化反應(yīng)，然后水解，加堿金屬鹽中和得維生素B₁磷酸單酯水溶液，再經(jīng)濃縮、重結(jié)晶得維生素B₁磷酸單酯。該合成方法產(chǎn)率高，成本低，操作簡便，不污染環(huán)境，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/00GK101654464SQ200910063388
公開日2010年2月24日 申請日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者仇玲玲, 勇 徐, 勇 王, 趙成安, 魏旭力 申請人:湖北華中藥業(yè)有限公司;湖北制藥有限公司