專利名稱：用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法。
背景技術(shù)：
雙相性精神障礙為進(jìn)行性精神病(F.Goodwin和K.R.Jamison，Manic-Depressive Illness，Oxford University Press，New York，1990)。雙相性精神障礙以情緒發(fā)生反復(fù)變化為特征。該病發(fā)作時(shí)可能表現(xiàn)出以下癥狀躁狂、輕度躁狂(比躁狂癥狀略輕)、抑郁或者躁狂和抑郁的組合(Bipolar Disorder，Cognos Study#53，Decision Resources，2000年3月)。雙相性精神障礙I型的特征具有更多的躁狂或混合型情緒癥狀，而雙相性精神障礙II型的區(qū)別是主要表現(xiàn)為抑郁癥狀但是也可表現(xiàn)為自發(fā)輕度躁狂癥狀(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，WashingtonDC，1994；Bipolar Disorder，Cognos Study#53，Decision Resources，2000年3月；Akiskal H.S.，Bourgeois M.L，Angst J.，Post R.，MollerH.，Hirschfeld R.，Re-evaluating the prevalence of and diagnosticcomposition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders，J.Affect.Disord，2000，59(Suppl 1)，S5-S30)。急性躁狂以情緒高漲或易激怒為特征，至少有三到四種典型躁狂征兆和癥狀(例如反常的情緒高漲或易激怒、夸大或異常自負(fù)、睡眠減少、思維奔逸、注意力分散)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington DC，1994)。輕度躁狂以周期性的情緒輕微高漲、想法非常自信以及精力和活動(dòng)增加為特征，但是沒(méi)有躁狂發(fā)作的相關(guān)損害(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington DC，1994)?？焖傺h(huán)定義為抑郁和躁狂/興奮的交替發(fā)作(Akiskal H.S.，Bourgeois M.L，Angst J.，Post R.，Moller H.，HirschfeldR.，Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within thebroad clinical spectrum of bipolar disorders，J.Affect.Disord.，2000，59(Suppl 1)，S5-S30)。躁郁循環(huán)性精神病是一種較輕的雙相性精神障礙，以亞抑郁癥和輕狂躁癥短周期頻繁發(fā)作為特征(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation，Washington DC，1994)。
雙相性精神障礙的反復(fù)發(fā)作被假定是由于電生理性/神經(jīng)生理性點(diǎn)燃而導(dǎo)致(F.Goodwin和K.R.Jamison，Manic-Depressive Illness，Oxford University Press，New York，pp 405-407，1990；Ghaemi S.N.，Boiman E.E.，Goodwin F.K.，Kindling and second messengersanapproach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder，Biol.Psychiatry，1999，45(2)，137-44；Stoll A.L.，Severus W.E.，Moodstabilizersshared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes，Harv.Rev.Psychiatry，1996，4(2)，77-89；Goldberg J.F.，Harrow M.，Kindling in bipolar disordersalongitudinal follow-up study，Biol.Psychiatry，1994，1；35(1)，70-2)。
情緒穩(wěn)定劑用于治療雙相性精神障礙(Sadock B.J.，Sadock BA.，Post RM.Treatment of bipolar disorders，Comprehensive Textbook ofPsychiatry，2000，vol.1，1385-1430)。已有的情緒穩(wěn)定劑具有抗點(diǎn)燃作用(Stoll A.L.，Severus W.E.，Mood stabilizersshared mechanisms ofaction at postsynaptic signal-transduction and kindling processes，Harv.Rev.Psychiatry，try，1996，4(2)，77-89)。具有抗點(diǎn)燃作用的抗驚厥藥和抗癲癇藥是用于治療雙相性精神障礙的重要的替代及輔助藥物(PostR.M.，Denicoff K.D.，F(xiàn)rye M.A.，Dunn R.T.，Leverich G.S.，Osuch E.，Speer A.，A history of the use of anticonvulsants as mood stabilizers in thelast two decades of the 20th century，Neuropsychobiology，1998，38(3)，152-66；Janowsky D.S.，New Treatments of bipolar disorder，Curr.Psychiatry Rep.，1999，1(2)，111-113)，包括用于快速循環(huán)雙相性精神障礙(Shelton M.D.，Calabrese J.R.，Current Concepts in Rapid CyclingBipolar Disorder，Curr.Psychiatry Rep.，2000，2(4)，310-315)以及治療和預(yù)防急性躁狂癥(Lennkh C.，Simhandl C.，Current aspects ofvalproate in bipolar disorder，Int.Clin.Psychopharmacol.，2000，15(1)，1-11；Tohen M.，Grundy S.，Mahagement of acute mania，J.Clin.Psychiatry，1999，60(Suppl5)31-4；Muller-Oerlinghausen B.，RetzowA.，Henn F.A.，Giedke H.，Walden J.，Valproate as an adjunct toneuroleptic medication for the treatment of acute episodes of maniaaprospective，randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenterstudy，European Valproate Mania Study Group，J.Clin.Psychopharmacol.，2000，20(2)，195-203；Sachs G.S.，Printz D.J.，Kahn D.A.，Carpenter D.，Docherty J.P.，The Expert Consensus GuidelineSeriesMedication Treatment of Bipolar Disorder 2000，Postgrad.Med.，2000，Spec No1-104)。
Bossinger等在美國(guó)專利3,265,728(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下式結(jié)構(gòu)的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性
其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個(gè)碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個(gè)碳的羥烷基；R2為氫或1-2個(gè)碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國(guó)專利3,313,692(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和肌肉放松的方法，該方法通過(guò)給予下式化合物 其中W為少于4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；R1為芳族基團(tuán)；R2為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個(gè)碳原子的烷氧基或者為以下基團(tuán) 其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機(jī)胺基以及-N(R3)2，其中R3為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基。
Choi等在美國(guó)專利6,103,759(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結(jié)構(gòu)式如下
其中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個(gè)鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對(duì)映異構(gòu)體形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中在混合物中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；優(yōu)選主要的一種對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上；最優(yōu)選約98％或98％以上。
先前還沒(méi)有關(guān)于將式(I)的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯化合物用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認(rèn)知的藥理學(xué)特性，這種特性顯示式(I)化合物可用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙。因此，本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種使用式(I)化合物預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的下式(I)化合物 式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發(fā)明實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
所述方法的實(shí)施方案包括使用式(I)化合物制備用于預(yù)防或治療其需要患者雙相性精神障礙的藥物。
所述方法的實(shí)施方案包括使用式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)于主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的下式(I)化合物 式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案包括減緩或延遲雙相性精神障礙的發(fā)展的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(I)化合物。
本方法包括使用式(I)化合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用式(I)化合物，其中R1和R2優(yōu)選氫。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1和R2優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案還包括減緩或延遲雙相性精神障礙發(fā)展的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用式(Ia)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有式(Ia)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ia)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用式(Ia)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有式(Ia)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用式(Ia)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有式(Ia)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1和R2優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有式(Ia)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的一種式(Ia)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的一種式(Ia)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(Ib)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有式(Ib)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ib)對(duì)于主要含有式(Ib)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要的一種式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要的一種式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案還包括減緩或延遲雙相性精神障礙的發(fā)展的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(Ib)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有式(Ib)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明使用的化合物可能存在其它結(jié)晶形式，而這樣的形式已經(jīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在是顯而易見(jiàn)的。選自式(I)、式(Ia)和式(Ib)的氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體在芐基位置含有一個(gè)不對(duì)稱手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號(hào)表示)。
本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)、Bossinger的’692號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)和Choi的’759號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹的方法制備。
對(duì)某個(gè)分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于它們?cè)谠摲肿又衅渌恢玫亩x。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學(xué)穩(wěn)定并且很容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文闡述的方法合成的化合物。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療其需要患者雙相性精神障礙的方法。雙相性精神障礙包括但不限于I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)性雙相性精神障礙、快速循環(huán)性雙相性精神障礙、超日循環(huán)性雙相性精神障礙、雙相性抑郁癥、急性躁狂、躁狂、混合型躁狂、輕度躁狂或雙相性精神障礙性發(fā)作。
本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的式(I)化合物，所述組合物中包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明方法還包括使用式(I)化合物制備預(yù)防或治療雙相性精神障礙的藥物。
本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)例包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的藥物。
式(I)化合物或其藥用組合物可以通過(guò)任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經(jīng)鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過(guò)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)探針或?qū)Ч芙?jīng)腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或近脊髓給藥。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是任何能產(chǎn)生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。
式(I)化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對(duì)于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑濃度、疾病狀態(tài)的發(fā)展和給藥方式與時(shí)間)以及使用的具體式(I)化合物或其藥用組合物而變化。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調(diào)整劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)闹委熕??？梢悦刻旖o藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的式(I)化合物或其藥用組合物。
依照本發(fā)明方法，上述式(I)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，也可以以分開(kāi)的組合物或單一的組合物形式同時(shí)給藥。式(I)化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總?cè)談┝窟B續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明已包括所有這樣的同時(shí)或交替治療的方法和方案，因此術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)據(jù)此進(jìn)行解釋。
本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指成為治療、觀察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋找的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量，所述反應(yīng)包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，將活性成分式(I)化合物與藥用載體按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要?jiǎng)┬投捎酶鞣N不同的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域眾所周知。部分藥學(xué)上可接受的載體的說(shuō)明可以參見(jiàn)American Pharmaceutical Association和PharmaceuticalSociety of Great Britain出版的The Handbook of PharmaceuticalExcipients。
已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經(jīng)修訂增補(bǔ)的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器或栓劑，通過(guò)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥?；蛘撸M合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內(nèi)注射的制劑。
在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時(shí)釋放和緩釋的制劑)的藥用組合物時(shí)，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對(duì)于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型中可以加入甜味劑和調(diào)味劑來(lái)改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識(shí)別或美觀，固體劑型中可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質(zhì)一起配制以提供具有治療學(xué)釋放特征的藥用活性物質(zhì)的準(zhǔn)確且適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時(shí)，可使用任何常見(jiàn)的藥學(xué)介質(zhì)或賦形劑。由此，對(duì)于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長(zhǎng)等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分?？梢约尤氡景l(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調(diào)味乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。
生物學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例用于預(yù)防或治療雙相性精神障礙的式(I)化合物的活性用以下試驗(yàn)實(shí)施例評(píng)價(jià)，這些實(shí)施例是用于示例性說(shuō)明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明的限制。
點(diǎn)燃海馬的大鼠模型點(diǎn)燃海馬的大鼠模型中(Lothman E W等，Epilepsy Res.，1988，2(6)367-79)，在成年雄性Sprague-Dawley大鼠外科植入雙極性電極。按照以下階段對(duì)癲癇發(fā)作進(jìn)行評(píng)價(jià)記分(1)口和面部的動(dòng)作；(2)以上癥狀加上點(diǎn)頭；(3)以上癥狀加上前肢陣攣；(4)以上癥狀加上后腿站立；(5)以上癥狀加上跌落。
點(diǎn)燃海馬的大鼠模型的癲癇發(fā)作記分腹膜內(nèi)給予式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1測(cè)試時(shí)間15min劑量 #保護(hù)的/癲癇發(fā)作記分 放電后持續(xù)時(shí)間(mg/kg)#測(cè)試的 ±S.E.M (sec)±S.E.M.
12.52/73.43±0.5352.00±10.8825 4/72.29±0.7838.29±13.4837.55/72.29±0.7538.00±11.87癲癇發(fā)作計(jì)分從5減小至3或更小的ED50計(jì)算值約為22.5mg/kg，95％置信區(qū)間為12.5至37.5mg/kg。
電點(diǎn)燃的大鼠模型式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體在電點(diǎn)燃的大鼠模型(另外一種點(diǎn)燃模型)上也有類似作用(Racine R.，J.Clin.Neurophysiol.，1972，32，281-294)。通過(guò)角膜電極的電刺激作用誘發(fā)與點(diǎn)燃海馬的進(jìn)程類似的癲癇發(fā)作行為進(jìn)程。
通過(guò)角膜電極對(duì)成年雄性Wistar大鼠進(jìn)行電點(diǎn)燃4秒(8 mA；60Hz)獲得最小化的階段5的癲癇發(fā)作。對(duì)連續(xù)10次表現(xiàn)出階段5的癲癇發(fā)作的大鼠給予式(Ib)的對(duì)映異構(gòu)體以檢測(cè)該化合物能否減少或消除癲癇發(fā)作。
口服給藥后1小時(shí)，以各個(gè)大鼠的癲癇發(fā)作得分的總和除以每組的大鼠數(shù)量得到癲癇發(fā)作活動(dòng)的百分?jǐn)?shù)；以100％減去癲癇發(fā)作活動(dòng)百分?jǐn)?shù)得到保護(hù)作用百分?jǐn)?shù)。
表2列出的數(shù)據(jù)證明了在電點(diǎn)燃的大鼠模型中口服給予式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)階段5癲癇發(fā)作表達(dá)的效果。
表2在電點(diǎn)燃大鼠中式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體的抗點(diǎn)燃效果劑量(mg/kg)n癲癇發(fā)作活動(dòng)％保護(hù)作用％ED50(mg/g)1393.36.73346.753.34.210 333.366.7100 30 100概括來(lái)說(shuō)，上述結(jié)果表明式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體在海馬點(diǎn)燃以及電點(diǎn)燃的大鼠模型中都具有有效的抗點(diǎn)燃作用。
雖然前述說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了本發(fā)明的原理并提供了說(shuō)明性實(shí)施例，但是應(yīng)當(dāng)理解的是實(shí)施本發(fā)明包括所有常規(guī)變化、改動(dòng)和/或改進(jìn)方法，它們都屬于以下權(quán)利要求書(shū)以及其等同內(nèi)容范疇。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的下式(I)化合物 式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為氯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2為氫。
5.一種預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(I)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中X為氯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
8.權(quán)利要求5的方法，其中R1和R2為氫。
9.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
10.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
11.權(quán)利要求5的方法，其中式(I)對(duì)映異構(gòu)體為式(Ia)對(duì)映異構(gòu)體 式(Ia)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1和R2獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為氯。
13.權(quán)利要求11的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
14.權(quán)利要求11的方法，其中R1和R2為氫。
15.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種式(Ia)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
16.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種式(Ia)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
17.權(quán)利要求5的方法，其中式(I)對(duì)映異構(gòu)體為式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體 式(Ib)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
19.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種式(Ib)對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
20.權(quán)利要求1或5的方法，其中雙相性精神障礙選自I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)性雙相性精神障礙、快速循環(huán)性雙相性精神障礙、超日循環(huán)性雙相性精神障礙、雙相性抑郁癥、急性躁狂、躁狂、混合型躁狂、輕度躁狂或雙相性精神障礙性發(fā)作。
21.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
22.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述方法為減緩或延遲雙相性精神障礙發(fā)展的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(I)對(duì)映異構(gòu)體或主要含有一種式(I)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的式(I)化合物；其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R
文檔編號(hào)A61PGK1505506SQ02808917
公開(kāi)日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼, 崔溶文, R·戈頓, C R 普拉塔-薩拉曼, 特伊曼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司